家族性地中海热

家族性地中海热（FMF）是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征是腹膜，滑膜或胸膜反复发烧和发炎，并伴有疼痛。患有肾功能衰竭的淀粉样变性病是一种并发症，可能会发展而不会出现明显的危机（法国FMF联盟，1997）。

另请参阅常染色体显性FMF（134610），其由MEFV基因中的杂合突变引起。

经典家族性地中海热（FMF）是由16p13号染色体上的纯基因（MEFV; 608107）中的纯合或复合杂合突变引起的。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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Siegal（1945）报告“良性阵发性腹膜炎”。Reimann等人以 “周期性腹膜炎”一词进行了研究（1954）描述了来自黎巴嫩的72例，其中大多数是亚美尼亚人。在一个由穆萨达格（Musa Dagh）围困的幸存者中，有1个非凡的家庭，有5代人发生了20名受影响的人，家谱中有3例被跳过。高基因频率和小型繁殖组可以解释这些发现，代表伪优势遗传。Sokmen（1959）指出，在土耳其，许多FMF病例是在没有亚美尼亚血统的人中观察到的。Siegal（1964）将这种情况称为“家族性阵发性多发性浆膜炎”。，他是第一个在美国清楚地描述这种疾病的人，并且在阿什肯纳兹（Ashkenazim）观察到很多病例。巴拉卡特等（1986）将FMF称为“复发性遗传性多发性浆膜炎”。

Armenian（1983）比较了在FMF开业的前16个月内在一家特殊诊所首次发现的79例患者的特征与在其手术的最后6年中出现的79例患者的特征。在第一阶段研究的患者患有更严重的疾病，并具有多种临床表现，例如蛋白尿和淀粉样变性。在较早的组中，男性多，家族史阳性的患者更多。Armenian（1983）强调了人口基础和“入组偏倚”的重要性（转诊方式，病例选择和数据来源方面的差异），要考虑已发表系列中各种临床表现发生频率的显着差异FMF案件。

Barakat等人在科威特对FMF的研究中（1986年）报道了175名阿拉伯患者的11年经验。最常见的表现是腹膜炎（94％），其次是关节炎（34％）和胸膜炎（32％）。淀粉样变性，皮疹，肝脾肿大和淋巴结病很少见。

Mollaret（1944）描述了一种良性复发性脑膜炎综合症，并伴有脊髓液的特征性图像：发作期间混合细胞类型的胞吞作用，包括内皮细胞（Mollaret细胞），没有任何阳性药物。这些攻击被无症状的时期（从几天到几年）分隔开。恢复完成，没有神经系统缺陷。巴拉卡特等（1988）得出结论，Mollaret脑膜炎是FMF的特征。Schwabe and Monroe（1988）描述了一个32岁的非阿什肯纳兹犹太人，他于1岁时在摩洛哥首次患上脑膜炎。在26至31岁之间，他有6次发烧，额头头痛，恶心和脖子僵硬的发作，克尼格（Kernig）和布鲁津斯基（Brudzinski）体征呈阳性。在沙特阿拉伯，Majeed and Barakat（1989）发现88名受影响的儿童中有48名在5岁之前发病。

阿格蒙（Agmon）等人在一名60岁的阿拉伯男子中，患有FMF（1984）观察到肾上腺皮质的肾小球的选择性淀粉样蛋白参与导致孤立的醛固酮缺乏症。通常，肾小球可避免FMF的肾上腺淀粉样变性。Knecht等（1985年）发现无攻击间隔的血清淀粉样蛋白A（SAA; 104750）异常高水平，发作时异常高。尽管不同种族的FMF患淀粉样蛋白肾病的频率有显着差异，但发作期间和发作之间SAA的升高是相同的，不同种族间的婚姻产生了后代（Pras等，1982）。

Rawashdeh和Majeed（1996）回顾了约旦北部FMF儿科患者的调查结果（所有儿童均为约旦，巴勒斯坦或叙利亚血统）。192名患者首次出现在4个月至16岁之间。诊断的平均延迟时间为3.7年，对于2岁之前出现的儿童，诊断延迟有所增加。腹部疼痛是最常见的症状，发生在51％，而关节炎和胸膜炎分别发生在26％和23％。研究人员指出，有62％的儿童有家族史，这在常染色体隐性遗传疾病中不足为奇，因为约旦北部的血缘比率为64％。最低患病率是2,600人中的1人，估计的童年人口中基因频率为50人中的1人（根据诊断出的患者人数计算）。

Eshel等（1988）认为急性，单侧短期睾丸炎是FMF的特征。他们在13位患者中观察到20次发作。Ozyilkan等（1994年）表明FMF患者的支气管哮喘异常罕见。不仅是秋水仙碱患者，因为在发现FMF之前也没有哮喘病史。

在土耳其的安卡拉，Saatci等人（1997）分析了425名无FMF患者和180名淀粉样变性患者。在后一组中，有103名患有I型淀粉样变性病，有57名患有II型淀粉样变性病。I型淀粉样变性被定义为FMF临床特征后发展的淀粉样变性，而II型淀粉样变性被定义为最初表现的淀粉样变性。淀粉样变性病人群中的男女比例（111到69）要高于没有淀粉样变性病的FMF人群中的男女比例（225到200）（P = 0.048）。两组的血友病率相同。在淀粉样变性病组中，淀粉样变性病的家族史显着更高（P = 0.0001）。淀粉样变性病阳性家族史和血缘关系的结合使淀粉样变性病的风险增加了6倍以上。5年慢性无肾衰竭生存率为43.1％和18。Saatci等（1997年）在他们的患者中发现了10例过敏性紫癜和9例结节性多发炎。FMF和血管炎之间的关联的意义尚不清楚。在接受秋水仙碱治疗的435名FMF患者中，只有10名（2.3％）发生淀粉样变性，从而证实该药物可保护患者免于并发症的困扰。

Kees等人在对4,000名FMF患者进行的回顾性研究中，使用了计算机图表审查（1997）发现在20年的时间里，有27位患者记录了一次或多次心包炎发作。每名患者经历1至3次心包炎发作，平均持续4.2天，并伴有温度升高和另一部位FMF发作的症状。心包炎自发消退，无后遗症。

评论Yazigi和Abou-Charaf（1998）的论文，Tutar等（1999）指出，复发性心包炎可能是FMF的最初唯一表现，并建议对于特发性复发性心包炎的患者应考虑对FMF进行突变分析，特别是如果这些患者来自地中海。

Pras等（1998年）比较了北非犹太人和伊拉克犹太人中FMF的临床特征，这两个人口是以色列患该疾病的最大人群。发现北非犹太人的疾病更为严重，表现为发病年龄更早，关节受累的频率和严重程度增加，丹毒样红斑的发生率较高以及控制症状所需的秋水仙碱剂量更高。

Cattan等（2000）研究了非阿什肯纳兹犹太人患有FMF的炎症性肠病（IBD; 266600）的发生率。Cattan等（2000年）估计非阿什肯纳兹犹太人的FMF患病率至少为每300人3个（如果通过先证者计算，则为173个3）。他们推测FMF和IBD的炎症过程是相加的，从而导致新患者的疾病严重程度增加。

大师等（2016）报道了一名黎巴嫩女性（B族）常染色体隐性FMF。该患者患有定期发烧，浆膜炎，反复发作的口疮性溃疡，使人联想起Behcet病（BD; 109650），短暂性皮疹/结节以及由秋水仙碱部分控制的关节痛。

Kiyota等（2020年）报道了一名45岁的日本男子，患有全身性自身炎性疾病，伴有间歇性发烧和淀粉样变性。自婴儿期起，他的全身都长了粉刺样皮疹。皮肤活检显示角膜下中性粒细胞聚集，与脓疱性皮肤病一致。成年后，他患有与十二指肠炎有关的腹痛。十二指肠，直肠和心脏的活检显示淀粉样变性。肾功能正常且未进行活检，但他患有蛋白尿。作者指出，他有腹部症状，而不是经典的浆膜炎，并且皮肤问题一直是儿童时期以来的主要症状，这表明该表型与急性高热性嗜中性皮肤病重叠（608068）。皮质类固醇和秋水仙碱治疗无效，但他的腹部症状对IL-6R（147880）抗体tocilizumab的反应良好。皮疹没有随治疗而改变。遗传分析确定了MEFV基因中的复合杂合错义变体（S242R，608107.0021和E148Q，608107.0005）。他未受影响的母亲是S242R突变的杂合子，表明AFND的外显不完全。尚未对该变体进行功能研究，但作者建议E148Q多态性可作为疾病改良剂。

临床变异

塔米尔等（1999年）FMF具有较晚的发作形式，具有独特的临床，人口统计学和分子遗传学特征。这部分患者在40岁或更晚时经历了第一次FMF发作。对照组由40名连续的FMF患者组成，他们到达FMF诊所进行定期随访，并且在检查时年龄在40岁以上。4,000名患者中只有20名（0.5％）患有晚发型FMF。这些患者多为男性，非北非血统（与对照组相比，P小于0.05）。所有人都有腹部发作，并且大多数是他们疾病的唯一表现（P小于0.001）。没有人具有FMF的慢性或长期表现，例如淀粉样变性，慢性关节炎或经久的肌痛（P小于0.001）。尽管使用低秋水仙碱剂量（P小于0.05），对治疗的反应还是良好的。总体严重程度评分表明为轻度疾病（P小于0.001）。突变分析显示，与常规FMF群体相比，没有M694V纯合性（P小于0.01）。塔米尔等（1999年）得出的结论是，FMF的发病年龄较晚，其病情较轻，具有典型的临床，人口统计学和分子遗传学特征。

▼ 其他功能
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Schwabe and Lehman（1984）综述了对这种疾病基本缺陷的研究。正常腹膜液含有嗜中性粒细胞趋化性抑制剂，可拮抗补体来源的趋化性过敏毒素C5a（113995）。该抑制剂类似于在滑液中发现的物质，是分子量为40,000的蛋白质。Matzner和Brzezinski（1984）发现，这种抑制活性低于FMF患者腹膜液中正常水平的10％。对偶然释放的对C5a的炎症反应的抑制不充分可能是FMF发生不适当的炎症反应的原因。秋水仙碱可以通过抑制中性粒细胞运动并阻止其向C5a释放位点的动员来预防发作。Matzner等（1984）发现FMF患者滑液中C5a抑制活性降低。患有其他形式的炎症性关节炎和骨关节炎的患者血脂正常。Ayesh等（1990）进一步表征了40-kD抑制剂蛋白，并表明它是一种丝氨酸蛋白酶。在未受影响的强制性杂合子（如父母或后代）中，C5a抑制剂活性降低的载体状态的记录将有助于将抑制剂确立为主要缺陷的部位。Matzner和Brzezinski（1984）研究的患者是Sephardim。由于亚美尼亚人患有FMF的淀粉样变性病在这一族裔人群中的发生率要低得多，因此在亚美尼亚人中进行可比的研究很有意义（Schwabe and Peters，1974）。

▼ 遗传
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罗杰斯等（1989）提供了证据表明亚美尼亚人FMF常染色体隐性遗传。他们使用扩展的血统书数据，计算出FMF基因频率为0.073，载体频率为1比7，约为非阿什肯纳兹犹太人频率的4倍。在64个家庭中，有4个家庭的父母受到了1名父母的影响，而先证者也受到影响。基因频率高可以解释这种现象。在非阿什肯纳兹犹太人中发现的男性/女性比率为1.7，表明女性的外r减少，亚美尼亚人也可能获得。

Shohat等（1992）发现在所有10个单卵双胞胎对和11个双卵双胞胎对中只有3个对FMF的一致性。但是，在双胞胎对中发现了临床表现的变化和严重程度，这支持了以下观点：在隔离分析中观察到的FMF发生率低于预期是由于遗传影响但临床上未确诊的患者。

Yuval等（1995）发现了77个家庭，有240名FMF患者，其中该疾病影响了一代以上。在这些家庭中的75个家庭中，由于父母的高基因频率和血缘关系，在多代中出现FMF与隐性遗传方式一致。但是，在两个家族中，一个是阿什肯纳兹家族，另一个是格鲁吉亚伊拉克裔，家族中的FMF连续出现了四代，这种遗传只能由常染色体显性遗传来解释。Aksentijevich等（1999年）发现Yuval等人报道了Ashkenazi家族的遗传（1995）作为显性遗传FMF的不寻常实例，实际上是E148Q突变的隐性遗传（607108.0005），在阿什肯纳兹（Ashkenazi）犹太人中出现频率较高，并且外显率降低。

▼ 诊断
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通过安慰剂对照，双盲，交叉研究，Barakat等（1984年）证明，在3至4小时内，静脉内输注10 mg偏氨氨基酒石酸氢盐（'Aramine'）在500 ml生理盐水中，持续3到4个小时，随后是典型的FMF发作，所有21例患有该疾病的人中没有21个控制对象。诱导的发作比自发发作更温和，持续时间更短。秋水仙碱可以预防由亚氨基引起的攻击。与用于诊断FMF的间氨基刺激试验有关（Cattan等，1984），Barakat等（1984）建议腹部压痛应包括为阳性试验的特征。

Fischel-Ghodsian等（1993）在16p染色体上鉴定了2个侧翼标记和微卫星标记，可以在大多数谱系中对患病的人进行临床前诊断。杜邦等（1997年）建议使用一组7种微卫星标记物进行诊断和杂合子分析：D16S283和D16S3124，FMF疾病基因的端粒。D16S3070，D16S3082和D16S3275，与疾病无重组；FMF基因座着丝粒D16S2622和D16S3027。他们发现这组标记物对100％先前诊断为非阿什肯纳兹犹太人的患者有帮助。此外，该人群中73％的患者在D16S3070，D16S3082和D16S3275的3-3-9或3-3-18单倍型是纯合的。杜邦等（1997）提示这些标记物可用于诊断该人群中的散发病例，尽管缺乏纯合性不能排除诊断。

Brik等（2001年）在被诊断患有功能性腹痛的59名Sephardic犹太和以色列阿拉伯儿童中寻找5种最常见的FMF突变（M694V，V726A，M694I，M680I，E148Q）。在基因上，八名（34.7％）阿拉伯儿童和四名（11％）的Sephardic犹太儿童被诊断为患有FMF。十个孩子是1个突变的杂合子。作者认为，通过基因诊断的阿拉伯儿童比例较高，因为阿拉伯人的FMF是一种较轻的疾病，在临床上更有可能无法诊断。他们指出，测试可以使患者免于徒劳地接受检查，并允许实施秋水仙碱治疗以改善疾病进程并预防淀粉样变性。

▼ 临床管理
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Goldfinger（1972），Wolff等（1974）和Ravid等（1977）报道秋水仙碱在减少FMF的痛苦发作中受益。

Zemer等（1986）提出了秋水仙碱可预防和改善FMF中淀粉样变性的证据。在他们被建议服用秋水仙碱预防高热发作之后，他们对1,070名FMF患者进行了4至11年的随访。总体而言，在研究结束时，肾病的患病率是使用秋水仙碱治疗FMF之前进行的一项研究的三分之一。在最初没有淀粉样变性迹象的960例患者中，有4例遵循了预防性计划，而在54例中有16例接受了不依从。生命表分析表明，依从性患者11年后蛋白尿累积率为1.7％，而不依从性患者9年后蛋白尿累积率为48.9％。所有24例肾病或尿毒症患者的肾功能均逐渐恶化。在86位蛋白尿但无肾病综合征的患者中，蛋白尿在5名患者中得到解决，在68名患者中得到稳定（40名患者超过8年）。在经验Knecht等（1985年），秋水仙碱不能预防攻击和SAA尖峰的患者与秋水仙碱应答患者一样，可有效预防肾脏淀粉样变性。琼斯等（1977）和Benson等（1977）报道了FMF肾移植后肾脏中淀粉样蛋白的复发。

Schwabe和Nishizawa（1987）描述了一位纯日本血统的36岁男性，具有典型的20年复发性FMF病史，表现为自发性发烧加胸膜炎，腹膜炎或关节炎。每日预防性秋水仙碱完全抑制了发作，但短暂停药后再次发作。他每天服用1.2毫克秋水仙碱，没有发作10年。

Zemer等（1993年）报道了一个家庭，其中9个同胞中有6个具有FMF，最老的1950年出生，1970年最年轻。他的“痛苦的经验丰富且细心的母亲”在12岁时将其带入临床检查。尿液看起来可疑，并发现了蛋白尿。通过连续秋水仙碱治疗，蛋白尿持续了3年，然后在接下来的2年中逐渐消退。到22岁时，他的尿液中已经有5年没有蛋白质了。

Ben-Chetrit等（1996年）在诊断为FMF超过7年的4名哺乳期妇女中同时测定了血清和母乳中秋水仙碱的水平。作者发现血清和母乳中秋水仙碱的水平相互平行。所有妇女中秋水仙碱的峰值浓度在1至3小时之间。在随访10个月后，他们没有发现4名儿童有异常。尽管作者假设秋水仙碱对母乳喂养婴儿没有危害，但他们还指出，一些妇女可能在摄入秋水仙碱12小时后考虑母乳喂养，而其他12小时则考虑瓶装喂养。

Milledge等（2002）偶然发现同种异体骨髓移植（BMT）可以治愈FMF。他们描述了一个7岁的先天性促红细胞生成性贫血（CDA;见224120）女孩，她也患有FMF并携带MEFV M680I突变（608107.0004），这是从她父亲那里继承下来的。自6个月大以来，需要反复输血治疗CDA，导致铁超负荷和铁蛋白水平持续升高。复发性FMF使有效的铁螯合疗法非常困难。因此，在4岁时，她接受了未携带M680I突变的哥哥的异基因BMT。在为她的BMT进行调理的过程中，包括脾肿大，关节炎和反复发作的腹痛在内的FMF症状开始缓解，并且逐渐从秋水仙碱中断奶。移植两年后，她仍然没有FMF症状，并且没有使用任何免疫抑制剂。Milledge等（2002年）指出，该患者的发现表明，异基因BMT期间使用的疗法可缓解FMF的症状，并且该患者中FMF缺失的因素很可能是由粒细胞来源的

来自移植骨髓内的干细胞。患者和她的供养兄弟都有从母亲那里遗传来的MEFV基因的6个沉默多态性。托伊图（2003）建议“应该断言（通过BMT提供FMF中缺少的因素）”。头头等（2003年）坚持认为，鉴于BMT的发病率和死亡率，BMT在FMF的治疗中不起作用，并且由于适当调整秋水仙碱，FMF是一种自限性疾病，总体预后良好。他们建议，即使在设计合理的研究中，向儿童提供这种高风险，未经验证的程序的伦理问题也特别令人困扰。

头头等（2007年）报道了通过骨髓移植在Sephardic犹太血统的两个兄弟之间遗传FMF突变。一位兄弟患有特发性再生障碍性贫血，并在5岁时从同一个兄弟那里接受了异体骨髓移植。捐赠兄弟在6岁时就表现出FMF的临床特征，这已通过遗传分析得到证实。被移植的兄弟出生时没有FMF突变，但发现其循环FMF突变细胞从77波动至86.5％。但是，到8岁时，接受者尚未出现这种疾病的症状。

Kiyota等（2020）报道了抗IL6R抗体托珠单抗有效治疗腹部FMF症状。

▼ 发病机理
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Babior和Matzner（1997）提出FMF的发病机理如下：假定吡喃或marenostrin激活趋化因子灭活剂（一种通常在浆液中发生的酶）的生物合成。他们认为是趋化因子（可能是C5a；113995）可在正常活动期间因亚浆膜的亚临床损伤而释放，但释放的量很小，足以在引起炎症反应之前被失活酶清除。在FMF中，不存在失活酶，使趋化因子存活足够长的时间以召唤嗜中性粒细胞，嗜中性粒细胞随后释放出多种产物，包括产生更多C5a的酶。结果是螺旋上升，最终形成了成熟的炎症反应：FMF发作。

▼ 测绘
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在亚美尼亚人的联系研究中，Shohat等人（1990）从14个遗传标记中将FMF排除在基因组的那些部分中，至少15 cM，在其他连锁研究中，Shohat等（2000）（1990年）得出的结论是，亚美尼亚家庭与FMF的连锁可能排除了6号染色体的免疫遗传区域。通过连锁分析，Gruberg等（1991）排除了几个候选基因，包括脂皮质激素，多巴胺β-羟化酶，白介素1和6（1991年）提出了一个90标记的排除地图。利用在染色体17上的标记D17S74，他们获得的最大多点lod得分为3.54，约为标记的15 cM端粒。

Pras等（1992）通过对27个以色列非阿什肯纳兹犹太家庭的连锁研究成功地将FMF基因定位到16p。一种DNA标记D16S84在0.04的重组频率下的最大lod得分为9.17。与血红蛋白α复合物（5-prime-HVR）相关的探针在θ= 0.06时的最大lod得分为14.47。多点分析表明，可能的顺序如下：cen--FMF--D16S84--HBA--tel。最高多点lod得分是19.86。在8个近亲对的受影响后代中，染色体16p位点具有显着的纯合度，因此通过纯合作图的方法支持了连锁。Pras等（1992）和Fischel-Ghodsian等（1992） 发现FMF基因在包括亚美尼亚人，阿什肯纳齐人和非阿什肯纳兹犹太人在内的所有族裔中均对应到16p。

Shohat等人用FMF研究了14个亚美尼亚和9个非阿什肯纳兹犹太家庭（1992年）发现两个组都与16p的α-珠蛋白复合物连锁，但在组间或组内均没有遗传异质性的证据。Aksentijevich等（1992年，1993年）在摩洛哥和伊拉克犹太家庭中，在强连锁不平衡中观察到与该疾病相关的不同单倍型。这与摩洛哥人拥有更为严重的FMF形式这一事实一起，表明这两个群体携带不同的等位基因突变。亚美尼亚人的突变可能也不同于摩洛哥人的突变，这说明其表型较为温和。

Aksentijevich等（1993）尝试通过纯合性方法对9个标记中的8个进行MEFV的更精确定位。26个受影响的近交个体的纯合率高于其20个未受影响的同胞。他们总结道，仅凭纯合子率就很难更精确地定位MEFV，这有两个原因：高FMF携带者频率增加了近交后代患上该疾病而没有在MEFV基因座上因后代而纯合的机会；MEFV区域中的几个标记相对非多态，具有高纯合率，而与它们的染色体位置无关。

Aksentijevich等（1993）重新检查了连锁数据，以查明导致FMF的基因位于17q的早期结论的可能原因（Kastner等，1991）。）。他们发现仅具有17号染色​​体标记的数据表明基因座具有异质性。但是，这些家族不能分为互补的亚组，这些亚组显示与16号染色体或17号染色​​体的连锁。他们研究了17号染色​​体的阳性lod分数可能反映了第二个修饰位点的可能性。但是，通过几种疾病严重程度的测量，lod得分阳性的17号染色​​体基因座的家庭比那些lod得分阴性的家庭的疾病没有恶化。他们得出结论，第17号染色​​体对某些家庭而言没有携带主要的FMF易感基因，并且不编码可改变疾病的基因。相反，看来与17号染色​​体的连锁是“假阳性”（I型）错误。这些结果再次强调了lod得分为3的事实。

阿拉伯人口中的FMF被认为具有关节炎，淀粉样变性和类红斑性红斑的低发生率的特征。疾病表达的这些差异增加了基因座异质性的可能性。然而，普拉斯等（1994）发现FMF基因在Druze和回教阿拉伯家庭对应到16p。Shohat等（1992）已经表明，该基因在亚美尼亚人和非阿什肯纳兹犹太人中都位于同一区域。

Levy等人在研究65个犹太，亚美尼亚和阿拉伯家庭中使用连锁不平衡图谱（1996年）获得了最高的lod得分为49.2在D16S246着丝粒1.6 cM的位置。在76％的摩洛哥人和32％的非摩洛哥犹太人携带者染色体中发现了使用3个标记的特定单倍型，但是这种单倍体在亚美尼亚或阿拉伯FMF携带者中并未出现过多。由于摩洛哥犹太人社区代表着一个相对较近建立的和遗传上孤立的创始人群体，因此，Levy等人（1996年）分析了摩洛哥连锁不平衡数据，并将FMF敏感性基因置于D16S246的0.305 cM以内。

在法国FMF联盟（1996）通过使用15颗微卫星标记来实现非德系犹太人创始人单倍型的研究收窄FMF基因的250-kb的间隔的位置。他们得出的结论是，FMF轨迹位于D16S3070和D16S3275之间。Sood等（1997年）使用16p13.3区域的高分辨率克隆图来缩小FMF间隔。他们确定了各个种族中的几种创始人单体型。

Akarsu等（1997年）研究了8个近亲土耳其家庭，其中至少2个后代受FMF影响。在这些家庭中的6个家庭中，观察到连锁，标记D16S3024在theta = 0.00时的最大lod得分为9.115。但是，有两个家庭与该地区没有联系。在5个科中，以D16S3070和D16S2617为边界的区域的单倍型构建显示纯合。D16S2617显示80％等位基因关联。

▼ 分子遗传学
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通过筛选来自65个家族性地中海热的家庭的165个个体，国际FMF联合会（1997）在MEFV基因的第10外显子中鉴定了3种不同的错义突变（M694V；608107.0001，V726A；608107.0003和M680I；608107.0004）染色体。

在法国FMF联盟（1997）鉴定4的序列变异（608107.0001 - 608107.0004）在marenostrin基因与FMF在各族相关。在样本中有72％的患者中，发现了4个突变中的1个或2个。

Cazeneuve等（2003年）分析了一组来自卡拉巴赫的50名FMF患者，这些患者主要是亚美尼亚血统，并回顾了一系列受经典影响的人群。他们发现，尽管MEFV基因座的基因型分布与Hardy-Weinberg平衡存在显着差异（分别为p = 0.0016和p小于0.00001），但最常见的MEFV突变却没有。基于这些结果和其他基于人口遗传学的数据，Cazeneuve等人（2003年）建议存在一种新型的类似于FMF的疾病，这取决于患者的血统，将影响MEFV基因中未发现突变的患者的85％至99％。

Masters等人在患有常染色体隐性FMF的黎巴嫩女性（B族）中发现了这种情况（2016）在FMF基因中鉴定出复合杂合错义突变：M694V和S242R（608107.0021）。每个突变均从亲本遗传：未受影响的母亲在杂合状态携带S242R变体，表明AFND的外显率不完全（608068）。

▼ 基因型/表型的相关性
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Grossman等（2019）报道了与56名FMF和其他MEFV基因型患者队列比较，对57名FMF患者的表型进行了全面表征，这些患者在MEFV基因中是M694V突变纯合子（608107.0001）。Grossman等（2019）发现，与没有其他MEFV基因型的患者队列相比，M694V纯合子组的疾病严重度和每年在治疗前后的平均发作频率均高于其他MEFV基因型患者的队列。在腹部，丹毒样红斑和仅发烧发作的患者中所占的比例较高。Grossman等（2019）还发现在M694V纯合子队列中秋水仙碱剂量较高，对秋水仙碱的反应较低。此外，纯合子队列与FMF相关的疾病总体发生率更高，包括克罗恩病，贝塞特病，强直性脊柱炎和过敏性紫癜性紫癜，而纤维肌痛则没有。

有关基因型/表型相关性的其他讨论，请参见608107。

▼ 人口遗传学
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有关不同人群中MEFV基因的特定等位基因和突变频率的详细讨论，请参见608107。

Sohar等（1967年）估计，在某些犹太人群体中，家族性地中海热的发生频率为2,720分之一，基因频率和杂合子频率的最小估计分别为52分之一和26分之一。Sohar等人在以色列观察到的Ashkenazi病例数（1967）解释说，在美国的大型阿什肯纳兹集团中观察到了很多病例。家族性地中海热主要发生在亚美尼亚人和塞巴第犹太人（在宗教裁判所期间离开西班牙并定居在地中海沿岸的各个国家中的那些人）。淀粉样变性病的发生率较低，表明亚美尼亚人的疾病与塞法第犹太人的疾病不同的可能性（Schwabe和Peters，1974年））和更长的平均生存期。Schwabe等（1977）报告了197位患者：131位亚美尼亚人，11位阿什肯纳兹，27位非阿什肯纳兹犹太人和28位其他人。梅耶霍夫（Meyerhoff，1980）在对文献中的1,327例案例进行分析后发现，塞德哈迪奇占50％，亚美尼亚占22％，阿拉伯占11％，土耳其占7％，阿什肯纳齐占5％。Rawashdeh和Majeed（1996）回顾了几个地中海种族中淀粉样变性病的发病率，使FMF复杂化。

使用90个FMF先证者的扩展谱系数据，Daniels等人（1995）通过分析总共2312个堂兄的频率，计算了以色列各个种族的FMF基因频率。杂合子频率如下：利比亚亚组为4.9分之一（0.2 +/- 0.06）；来自其他北非国家的亚组的6.4分之一（0.16 +/- 0.03）；伊拉克子群的比例为13.3分之一（0.07 +/- 0.04）；阿什肯纳兹（Ashkenazi）子组的11.4（1分之一）（0.09 +/- 0.06）；其余族裔则为29.4分之一（0.03 +/- 0.03）。观察到的先证者受影响的父母和后代的数量与估计的基因频率一致。Pras等（1998）评论说，北非犹太人和伊拉克犹太人是以色列遭受FMF侵害的最大的两个人口群体。发现北非犹太人的疾病更为严重，表现为发病年龄更早，关节受累的频率和严重程度增加，丹毒样红斑的发生率较高以及控制症状所需的秋水仙碱剂量更高。

El-Shanti等（2006年）对阿拉伯人口中的FMF进行了详细回顾。

在一项基于文献报道的荟萃分析中，Papadopoulos等人从FMF患者和16个受影响人群的正常个体中获得了16756条染色体（2008年）证明了MEFV突变沿地中海地区分布不均匀。最常见的突变是M694V（39.6％），V726A（13.9％），M680I（11.4％），E148Q（608107.0005）（3.4％）和M694I（608107.0002））（2.9％）。但是，28.8％的染色体没有发现突变，特别是在西欧人中。平均总携带者率为0.186，在阿拉伯，亚美尼亚，犹太和土耳其人口中达到峰值。V726A突变是唯一表现出Hardy-Weinberg平衡的突变，这表明该突变是最古老的。犹太人口中的个体表现出最强烈的遗传隔离和漂移，表明他们可能嵌套了从头突变并加速了进化。在小亚细亚，东欧和西欧，其他人口群体似乎遵循不同的进化路线。

Bonyadi等（2009年）研究了524名伊朗非裔阿塞拜疆土耳其血友病患者，他们患有FMF，并在57％的等位基因中发现了MEFV基因突变。R761H是稀有等位基因中频率最高的（4.7％），作者建议应将R761H纳入该族裔FMF患者的常规分子诊断中。Bonyadi等（2009年）得出结论，在伊朗，FMF不再是一种罕见疾病。

在15854名种族不同的个体中，他们对家族性地中海热病携带者的身份进行了筛查，Lazarin等人（2013年）确定了247个携带者（占1.6％），估计携带频率为64个中的1个。确定了三个个体为纯合子或复合杂合子。确定了五对“携带者夫妇”。在来自欧洲南部的745个人中，发现75中有1个载波频率。在392个源自中东的人中，发现25中有1个载波频率。

▼ 历史
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Sack（1988）在4个种族背景不同的FMF患者中发现了血清淀粉样蛋白A基因家族成员的新结构变化。他将这些观察结果解释为暗示“血清淀粉样蛋白A基因，其蛋白质产物和/或其调节的改变可能是FMF的原因”。Shohat等（1989，1990）和袋等（1991）排除了FMF和SAA位点之间的紧密联系（104750）。同样，Shohat等（1989，1990）证明了基因血清淀粉样P成分（104770）与FMF的所在地没有紧密联系。淀粉样变性病的并发症在不同种族之间的发生频率不同。尽管FMF可能不是主要由SAA或SAP基因的突变“引起”，但根据该族群携带的一个或另一个基因座上的特定多态性等位基因，淀粉样变性的倾向可能有所不同。Shohat等人的失败（1990）发现淀粉样变性与特定的多态性的关联可能排除了这种可能性。Shohat等（1989年）提出了以下假设：FMF患者是脂皮质激素基因之一的突变等位基因纯合子（151690），导致脂蛋白缺乏或脂蛋白异常产生。脂蛋白在压力期间可能特别重要。它的缺乏可能导致缺乏反馈抑制，并增加花生四烯酸的释放，花生四烯酸是炎症有效介质的前体。缺乏可能导致粒细胞增加前列腺素，白三烯和其他炎症介质的生成，然后通过反馈机制进一步激活磷脂酶A2。