黏多糖贮积症VII型

VII型粘多糖贮积病是一种常染色体隐性溶酶体贮积病，其特征在于不能降解含葡萄糖醛酸的糖胺聚糖。该表型高度可变，从严重的致死性胎儿水肿到轻度的胎儿存活到成年。大多数具有中间表型的患者表现出肝肿大，骨骼异常，粗大的相貌和不同程度的精神障碍（Shipley等，1993）。MPS VII是第一个实现染色体分配的常染色体粘多糖贮积病。

VII型粘多糖贮积病（MPS7）是由7q11号染色体上编码β-葡萄糖醛酸苷酶（GUSB; 611499）的基因中的纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 临床特征
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Sly等（1973）报道了一个男孩的骨骼变化与粘多糖贮积症，肝脾肿大和粒细胞中的颗粒包裹体一致。他患有疝气，异常相，胸骨突出，胸腰段长臂猿，椎骨畸形和精神障碍。成纤维细胞显示出β-葡萄糖醛酸苷酶活性的不足，少于对照值的2％。父母和母亲的几位同胞都显示出中等水平的酶。Shipley等（1993年）提供了Sly等人报道的患者随访（1973）。其他功能还包括心脏瓣膜异常以及胸部，脊柱，臀部和膝关节的进行性骨骼畸形。他在19岁时突然去世，可能是由于心律失常。

Gitzelmann等（1978年）描述了MPS VII异常温和的2个兄弟。无症状的胸椎后凸畸形和轻度脊柱侧弯是主要的临床特征。没有疝气，肝脾肿大，角膜混浊和矮化。放射学症状轻微，仅限于脊柱，由上，下椎板不规则，椎体扁平和某些骨赘变化组成。两名患者均从尿液中排泄了过量的酸性粘多糖。两者在多形核细胞中都有肉芽，而在单核细胞中有较少的肉芽。培养的皮肤成纤维细胞也具有变色颗粒。他们显示出约10％的正常β-葡萄糖醛酸苷酶活性。年龄最大的哥哥是19岁的老人。

Sewell等（1982年）报道了一名MPS VII的6岁土耳其女孩，在婴儿期出现面部不对称，脚变形和运动发育延迟的现象。5岁时，她患有侏儒症，胸骨前突，驼背，脊柱侧弯和肥大症。她的脐疝小，肝轻度肿大。运动功能正常，但言语延迟。影像学检查显示the翼和宽肋骨加宽。血清中的β-葡萄糖醛酸苷酶活性基本上不存在，但在培养的成纤维细胞中为对照值的5.6％。在回顾报道的病例时，Sewell等人（1982年）提出MPS VII包括3个主要的临床组：早期严重致死形式（Beaudet等人，1975年）; 具有轻微的器质性增生和中度骨骼异常的“中间”形式（该患者由Sewell等人于1982年报道）；并且是一种非常温和的形式，患者出现较晚且存活时间更长（Gitzelmann等，1978）。

Pfeiffer等（1977）报道了一个女孩，患有轻度的MPS VII。Storch等（2003年）提供了该女孩的详细临床随访信息。该疾病首先根据身材矮小，轻度颅面畸形，角膜混浊，步态宽广和轻度智力低下的临床特征在7岁时被诊断出来。X射线评估显示肌营养不良的迹象。总糖胺聚糖的尿排泄增加，并且由皮肤素，软骨素和硫酸乙酰肝素组成。在血清，淋巴细胞和培养的皮肤成纤维细胞中发现β-葡萄糖醛酸苷酶活性降低。该患者完成了为弱智儿童的教育，并以总机接线员的身份从事父母的工作。到34岁时，痉挛特别是上肢的痉挛增加了。宫颈MRI和CT扫描显示，致密假性关节炎伴齿状增生异常，寰枢椎发育不良，C2-C4段的椎间孔缩小。C1-C3节的前韧带结构特别是后韧带结构增厚，导致脊髓压迫并伴有中央信号低密度。进行了脊髓压迫的手术缓解。患者年龄37，身高146厘米，表现出大头畸形，轻度面部畸形，大舌症和妊娠。角膜混浊是轻微的，从5岁开始就没有进展；听力正常。她还患有胸骨前突，胸腰椎脊柱侧弯，腰椎前凸和大关节收缩。神经系统检查显示痉挛性四肢瘫痪，深肌腱反射亢进，Babinski体征阳性。该患者在37岁时意外死亡，可能是由于心脏骤停所致。在这个病人中 C1-C3节的前韧带结构特别是后韧带结构增厚，导致脊髓压迫并伴有中央信号低密度。进行脊髓压迫的手术缓解。患者年龄37，身高146厘米，表现为大头畸形，轻度面部畸形，大舌症和妊娠。角膜混浊是轻微的，从5岁开始就没有进展；听力正常。她还患有胸骨前突，胸腰椎脊柱侧弯，腰椎前凸和大关节收缩。神经系统检查显示痉挛性四肢瘫痪，深肌腱反射亢进，Babinski体征阳性。该患者在37岁时意外死亡，可能是由于心脏骤停所致。在这个病人中 C1-C3节的前韧带结构特别是后韧带结构增厚，导致脊髓压迫并伴有中央信号低密度。进行了脊髓压迫的手术缓解。患者年龄37，身高146厘米，表现为大头畸形，轻度面部畸形，大舌症和妊娠。角膜混浊是轻微的，从5岁开始就没有进展。听力正常。她还患有胸骨前突，胸腰椎脊柱侧弯，腰椎前凸和大关节收缩。神经系统检查显示痉挛性四肢瘫痪，深肌腱反射亢进，Babinski体征阳性。该患者在37岁时意外死亡，可能是由于心脏骤停所致。在这个病人中 C1-C3段的韧带结构增厚，引起脊髓压缩，中心信号低密度。进行了脊髓压迫的手术缓解。患者年龄37，身高146厘米，表现出大头畸形，轻度面部畸形，大舌症和妊娠。角膜混浊是轻微的，从5岁开始就没有进展；听力正常。她还患有胸骨前突，胸腰椎脊柱侧弯，腰椎前凸和大关节收缩。神经系统检查显示痉挛性四肢瘫痪，深肌腱反射亢进，Babinski体征阳性。该患者在37岁时意外死亡，可能是由于心脏骤停所致。在这个病人中 C1-C3段的韧带结构增厚，导致脊髓压迫并伴有中央信号低密度。进行脊髓压迫的手术缓解。患者年龄37，身高146厘米，表现为大头畸形，轻度面部畸形，大舌症和妊娠。角膜混浊是轻微的，从5岁开始就没有进展。听力正常。她还患有胸骨前突，胸腰椎脊柱侧弯，腰椎前凸和大关节收缩。神经系统检查显示痉挛性四肢瘫痪，深肌腱反射亢进，Babinski体征阳性。该患者在37岁时意外死亡，可能是由于心脏骤停所致。在这个病人中进行了脊髓压迫的手术缓解。患者年龄37，身高146厘米，表现为大头畸形，轻度面部畸形，大舌症和妊娠。角膜混浊是轻微的，从5岁开始就没有进展。听力正常。她还患有胸骨前突，胸腰椎脊柱侧弯，腰椎前凸和大关节收缩。神经系统检查显示痉挛性四肢瘫痪，深肌腱反射亢进，Babinski体征阳性。该患者在37岁时意外死亡，可能是由于心脏骤停所致。在这个病人中进行脊髓压迫的手术缓解。患者年龄37，身高146厘米，表现出大头畸形，轻度面部畸形，大舌症和妊娠。角膜混浊是轻微的，从5岁开始就没有进展。听力正常。她还患有胸骨前突，胸腰椎脊柱侧弯，腰椎前凸和大关节收缩。神经系统检查显示痉挛性四肢瘫痪，深肌腱反射亢进，Babinski体征阳性。该患者在37岁时意外死亡，可能是由于心脏骤停所致。在这个病人中角膜混浊是轻微的，从5岁开始就没有进展。听力正常。她还患有胸骨前突，胸腰椎脊柱侧弯，腰椎前凸和大关节收缩。神经系统检查显示痉挛性四肢瘫痪，深肌腱反射亢进，Babinski体征阳性。该患者在37岁时意外死亡，可能是由于心脏骤停所致。在这个病人中角膜混浊是轻微的，从5岁开始就没有进展。听力正常。她还患有胸骨前突，胸腰椎脊柱侧弯，腰椎前凸和大关节收缩。神经系统检查显示痉挛性四肢瘫痪，深肌腱反射亢进，Babinski体征阳性。该患者在37岁时意外死亡，可能是由于心脏骤停所致。在这个病人中Storch等（2003）确定了GUSB基因中2个突变的化合物杂合性（611499.0013；611499.0014）。

Stangenberg等（1992）和de Kremer等（1992）他描述了β-葡萄糖醛酸苷酶缺乏症的表型极端：分别是在妊娠18周时出现胎儿水肿的病例和一名严重骨骼发育不良的20岁男性的慢性低症状症状。在前一种情况下，父母是最早的堂兄，以前有2例类似的胎儿死亡。在后一种情况下，没有肝脾肿大，疝气，角膜混浊或神经系统异常。尽管患者的多形核白细胞中有Alder型颗粒，但尿液中没有明显过量的粘多糖。脊椎干phy发育异常最明显的变化是在胸椎，T7，T8和T10椎体以及股骨骨epi出现扁平和塌陷，表现出不规则性和破碎。

Walter-Nicolet等（2003年）描述了一个MPS VII的1岁阿尔及利亚女孩，由近亲父母生，并表现出胎儿非免疫性积水。她患有面部畸形，肝脾肿大和肥厚型心肌病。这位母亲27，在怀孕18周和12周时经历了两次无法解释的自然流产。胎儿水肿在妊娠20周时发现有腹水，双侧胸腔积液和羊水过少。脑部超声检查显示脑部MRI证实为中度双侧脑积水。出生时注意到的临床特征包括面部变态并伴有粗大的相，眼部过度痉挛，epi棘，抗人为蒙眼睑，鼻孔短而鼻前突；翼状col肉和肝脾肿大。出现轴向性肌张力低下和周围性高渗。超声心动图显示中度肥厚型心肌病。脑超声扫描显示9和11毫米的中度心室扩张，脑形态正常。骨骼X线摄片正常。

Montano等（2016年）收集了来自11个国家的MPS VII的56例患者的临床信息，以评估其表型。10例患有新生儿非免疫性胎儿积水（NIHF）的患者，13例具有胎儿积水史的婴儿或青少年形式的疾病，以及33例没有已知胎儿积水的婴儿或青少年形式的疾病。确认有二十人（36％）死亡。患者的临床表现从轻度到重度不等。轻度或中度表现的患者具有粗糙的面部特征，角膜混浊，频繁的上呼吸道感染和轻度的骨骼异常。具有更严重的表型的患者表现出身材矮小和骨骼发育异常，大头畸形，反复耳部感染，牙龈肥大，肝脾肿大，疝气和认知障碍。其他常见特征包括瓣膜性心脏病，心肌病和与反复感染和胸部结构异常相关的呼吸功能受损。如果患者在婴儿期存活，NIHF的存在不能预测疾病进程的严重性。5例患者接受了骨髓移植，1例患者接受了重组人GUS的酶替代疗法。

▼ 生化特征
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通过免疫测定，Bell等（1977）在培养的成纤维细胞中从4名没有相关性的患者中发现了交叉反应抗原，这些患者缺乏β-葡萄糖醛酸苷酶活性。滴定模式表明等位基因异质性。

▼ 诊断
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产前诊断

Lissens等（1991年）描述了一个β-葡萄糖醛酸苷酶缺乏症的病例，表现为在妊娠26周时诊断为胎儿的非免疫性积水。该缺陷已在培养的羊水细胞和胎儿血浆中发现，并在流产后得到证实。在第二次怀孕中，在妊娠10周时获得的绒毛膜绒毛提取物中发现正常的β-葡萄糖醛酸酶活性。

Kagie等（1992年）通过研究妊娠25周时获得的羊水，证明了β-葡萄糖醛酸苷酶缺乏是引起胎儿水肿的原因。

Van Eyndhoven等（1998年）通过绒毛膜绒毛的酶法分析诊断为β-葡萄糖醛酸苷酶缺乏症是胎儿非免疫性积水的原因。在他们的患者中，胎儿水肿在之前的两次怀孕中发生过。在随后怀孕的第11周进行的绒毛膜绒毛取样表明，胎儿受到了影响。在第十二周终止后，观察到胎儿早期积水的迹象。

Van Dorpe等（1996年）描述了一个连续3个胎儿受到影响的家庭。在第一胎中发现明显的腹水和胎儿积液，并终止了妊娠。显微镜研究显示胎盘中的霍夫鲍尔细胞明显空泡化，肝，脾，骨髓和其他器官中的泡沫巨噬细胞。在培养的皮肤成纤维细胞中，β-葡萄糖醛酸酶的活性大大降低，证实了MPS VII的诊断。下次怀孕时颈部和背部的水肿导致MPS VII的推测性诊断，这在绒毛膜绒毛细胞中发现酶活性非常低时得到了证实。所有3例的形态学表现均相同。Van Dorpe等（1996）强调了胎儿和胎盘的形态学检查对诊断MPS VII的重要性。

▼ 人口遗传学
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Khan等（2017）分析了日本和瑞士的粘多糖贮积酶的流行病学并将其与其他国家的类似数据进行了比较。日本的数据收集于1982年至2009年之间，共发现467例MPS病例。合并出生率为每10万活产中有1.53。MPS II的最高出生率是0.84（309900），占所有MPS的55％。MPS I（请参阅607014），III（请参阅252900）和IV（请参阅253000）分别占15％，16％和10％。MPS VI（253200）和VII较为罕见，分别占1.7％和1.3％。1975年至2008年（34岁）在瑞士进行了回顾性流行病学数据收集，确定了41例MPS活患者。合并出生率是每100,000个活产婴儿1.56个。MPS II的最高出生率是0.46，占所有MPS的29％。MPS I，III和IV分别占12％，24％和24％。从日本人口中可以看出，MPS VI和VII更为罕见，分别占7.3％和2.4％。在日本，MPS II的高出生率与其他东亚国家的MPS II相当，后者的MPS约占所有MPS形式的50％。在一些欧洲国家（德国，北爱尔兰，

▼ 临床管理
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山田等（1998年）报道，对一名12岁的日本MPS VII女童进行异体骨髓移植可改善其运动功能和日常生活活动，减少上呼吸道和耳朵感染，但认知功能并未改善。

Harmatz等（2018）报告了在12名患有MPS VII的个体中α酮酶Alfa（重组人β-葡萄糖醛酸酶）的3期介入性临床试验。使用4组队列的盲目开始方法，他们发现所有患者的尿糖胺聚糖排泄量均显着减少，在12个患者中，有10个在用于评估一系列临床变化的多域响应者指数中至少有一项具有临床意义的改善终点，尽管研究表明疲劳改善没有统计学意义，但12位患者中有9位在研究中的某个时候疲劳水平超过基线。各组之间的安全终点相似。

▼ 分子遗传学
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Tomatsu等在2名与日本无关的MPS VII患者中进行了研究（1991）在GUSB基因中鉴定出2个不同的纯合突变（分别为611499.0001和611499.0002）。

Vervoort等人使用RT-PCR-SSCP和直接测序来筛选GUSB cDNA中的突变（1996）研究了17名MPS VII胎儿水肿或早期和严重临床表现的患者。除了12个先前报道的突变中的6个之外，他们还检测到14个新突变。水生胎儿的突变广泛散布在GUSB基因中。对突变等位基因中3个多态性位点的分析允许通过血统排除某些重复突变的同一性。

Vervoort等（1997）在5名MPS VII患者中发现了GUSB基因的5个新突变。4例胎儿水肿，1例为婴儿早期疾病。

Tomatsu等（2002年）指出，在MPS VII患者中已经鉴定出GUSB基因中超过45种不同的突变，其中大约90％是点突变。

▼ 动物模型
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有关MPS VII的动物模型的信息，请参见611499。