血球蛋白血症；单一性生长素缺乏症，3型；布鲁顿无丙种球蛋白血症酪氨酸激酶

BTK是B细胞发育的关键调节剂（Rawlings和Witte，1994年）。

细胞遗传学位置：Xq22.1
基因座标（GRCh38）：X：101,349,449-101,390,795

▼ 克隆和表达
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使用位置克隆策略鉴定X染色体XLA位点内的基因，然后筛选衍生自Burkitt淋巴瘤细胞系的cDNA文库，Vetrie等（1993）隔离了BTK，他们称为ATK。ATK的ORF编码659个氨基酸的多肽。如果使用同一ORF中的两个替代起始密码子，则会分别产生571和497个氨基酸的肽链。ATK与编码蛋白酪氨酸激酶的原癌基因SRC（190090）家族成员具有高度相似性。对来自淋巴样谱系的RNA的RNA印迹分析表明，2.6 kb ATK mRNA在2例慢性淋巴细胞性白血病患者的B细胞系和B细胞中表达，但在T细胞或T细胞系​​中不表达。

Desiderio（1993）将ATK和LTK（151520）的结构与SRC进行了比较。

Tsukada等（1993年）孤立地将BTK描述为一种胞质酪氨酸激酶，他们将其称为BPK。BPK在B谱系的所有细胞和骨髓细胞中均表达。Tsukada等（1993）基于以下差异得出BPK并非SRC家族的成员：（1）激酶催化结构域包含序列DLAARN，类似于ABL（189980），FPS（190030）和CSK（124095）），但与SRC家族（DLRAAN）不同；（2）BPK缺乏共有的肉豆蔻酰化信号（第2位的甘氨酸和第7位的赖氨酸或精氨酸）；（3）BPK在激酶序列后的C末端区域缺乏SRC中的酪氨酸527，这在调节激酶活性中很重要；（4）BPK的N端区域异常长。

▼ 基因结构
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Rohrer等（1994）确定了BTK基因的基因组组织。BTK包含19个外显子，跨度37 kb。第一个未翻译外显子的5-prime区域没有TATAA或CAAT框，但它包含3个视黄酸结合位点。

▼ 测绘
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通过原位杂交，Vetrie等（1993）将BTK基因定位在Xq21.3-q22染色体上。Oeltjen等（1995年）得出结论，GLA基因的3-prime末端（300644）距离BTK基因的5-prime末端9 kb，他们发现在BTK紧邻5 -prime的区域有2个其他基因。

▼ 基因功能
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Tsukada等（1993）发现XLA前B和B细胞系中BPK mRNA，蛋白表达和激酶活性均降低或缺失。

尽管来自XLA的研究表明BTK在B淋巴细胞的分化和激活中起着至关重要的作用，但其确切的作用机理仍是未知的，主要是因为直到Cheng等人的工作才鉴定出与之相互作用的蛋白质（1994）。他们表明，BTK与FYN（137025），LYN（165120）和HCK（142370）的SRC同源性3个域相互作用。所有这些都是蛋白质酪氨酸激酶，在刺激B细胞和T细胞受体后会被激活。这些相互作用是由BTK中的两个10个氨基酸基序介导的。在ITK（186973）中也发现了具有相同特异性的类似位点，它是BTK的T细胞特异性同源物。的发现程等（1994）扩展了由SRC同源性3结构域介导的相互作用的范围，并提供了BTK与先前在B淋巴细胞中建立的信号传导途径之间的联系的指示。

Uckun等（1996）指出，包括免疫缺陷在内的许多人类疾病显然源于调节淋巴样细胞凋亡率的检查点的遗传性或获得性缺陷。Uckun等（1996）报道了DT-40淋巴瘤B细胞通过定向破坏BTK基因而使BTK缺乏，没有发生辐射诱导的凋亡。他们进一步证明，BTK的酪氨酸激酶结构域对于触发辐射诱导的细胞凋亡是必需的。

Ng等（2004）测试了从XLA患者分离的单个外周B细胞中重组抗体的特异性，发现XLA B细胞使用独特的VH和D基因选择表达独特的抗体谱，这些基因有利于通常在健康供体B细胞中反选择的疏水阅读框。患者B细胞似乎在IgK（参见147200）和IgL（参见147220）基因座上都经历了广泛的二级重组，表达抗核抗体的细胞比例略有增加。Ng等（2004）得出结论，XLA B细胞表达的抗体几乎有一半是多反应性的，而BTK对于去除自身反应性B细胞是必不可少的。

Hantschel等（2007）确定BTK酪氨酸激酶和TEC激酶（600583）是酪氨酸激酶抑制剂dasatinib的主要结合物，其用于治疗BCR / ABL（见151410）呈阳性的CML（608232）。达沙替尼不结合ITK。在CML细胞系中，他们确定BTK基因中的thr474-ile（T474I）取代赋予了对dasatinib的抗性。他们建议，就像ABL基因中的结构同源thr315残基一样（见189980.0001），BTK thr474残基是达沙替尼结合的关键关守残基。对源自Btk缺陷小鼠的肥大细胞的分析表明，达沙替尼对Btk的抑制作用可能是达沙替尼治疗后观察到的组胺释放减少的原因。达沙替尼抑制主要的人类嗜碱性粒细胞中的组胺释放和免疫细胞中促炎性细胞因子的分泌。研究结果表明达沙替尼可能具有免疫抑制作用。

使用ELISA，微阵列分析，RT-PCR和流式细胞仪，Hasan等（2007）证明了的Btk - / -小鼠的B细胞通过产生更高水平的促炎性细胞因子和IL27（的反应更有效地的CpG-DNA刺激608273），但该细胞抑制因子IL10（较低水平124092）。在Btk-/-细胞中Tlr9（605474）蛋白和mRNA表达增强，特别是在Tlr9刺激后。Btk-/-和野生型过渡期1（T1）B细胞在CpG刺激后未能增殖并死亡，而表达更高水平的Tlr9的T2细胞则增殖并成熟。哈桑等（2007年） 结论认为，BTK既调节B淋巴细胞中TLR9的激活和表达，又是抑制细胞因子表达所必需的。

▼ 生化特征
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Vihinen等（1994年）基于cAMP依赖性蛋白激酶的核心结构，为BTK激酶结构域使用了3维模型，以解释XLA患者中8个孤立点突变的疾病结构基础。由于人们认为BTK的arg525在功能上可以替代蛋白质丝氨酸激酶中的关键赖氨酸残基，因此他们研究了arg525到gln的突变，发现该突变消除了BTK的酪氨酸激酶活性。所有8个突变，包括lys430-glu（300300.0002），都位于BTK激酶结构域的一面上，表明功能上重要的残基在结构上聚集。

毛等（2001年）确定了其未磷酸化状态的BTK激酶结构域的X射线晶体结构，分辨率为2.1埃。该结构表明，tyr551的反磷酸化可通过触发氢键对从glu445 / arg544到glu445 / lys430的交换以及随后N端叶螺旋α-C的重新定位而导致BTK活化。该模型还表明，激酶结构域C末端波瓣中的突变，例如R562W（300300.0042），直接或间接地参与了肽底物的结合。该域中的其他与疾病相关的突变（例如E589G；300300.0044）会改变与邻近残基的相互作用。

▼ 分子遗传学
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X连锁的丙种球蛋白血症（XLA；300755）是一种免疫缺陷，其特征在于不能产生成熟的B淋巴细胞，并且与Ig重链重排失败有关。Vetrie等人使用的探针用于对来自33个无关家族和150条正常X染色体的DNA进行Southern分析（1993年）在XLA的8个家庭中检测到限制模式异常。其中有5个缺失被证明是BTK的完全内源性缺失，证实了BTK参与XLA。在XLA患者中鉴定出两个单碱基错义突变。XLA雄性骨髓中的pre-B细胞无法发育成成熟的循环B细胞，可能是突变的ATK基因产物未能在B细胞信号传导中发挥作用的结果。Vetrie等（1993）指出，小鼠Lck基因的失活（153390）是SRC酪氨酸激酶家族的另一个成员，导致胸腺细胞分化缺陷。

Parolini等（1993年）确定了一个家庭，在这个家庭中，健康的父亲将XLA缺陷遗传给了他的两个女儿，表明性腺或体细胞镶嵌症。为了评估这种现象的发生频率，Conley等人（1998年）评估了XLA携带者的7名女性的11个姐妹，这些女性的突变发生在父系单体型上。11个姐妹中没有一个是其侄子中所见突变的携带者。

Vorechovsky等（1993）指出，如果在儿童早期开始并在B细胞数量减少的男性中偶发地发生，普通可变免疫缺陷症（CVID）有时在临床上和免疫学上与XLA不能区分。Vorechovsky等人使用代表全长ATK（BTK）cDNA的cDNA克隆（1993）对39名诊断为CVID或可能为CVID的瑞典男性患者进行了Southern blot分析。一名40岁左右的婴儿因婴儿期反复呼吸道感染，缺乏所有同种型的免疫球蛋白，并且外周血单核细胞中的B细胞少于1％，其ATK基因异常。他的母亲没有发现异常，但他的两个女儿都继承了这种异常。

Vorechovsky等（1993年）未能找到在小鼠xid中发现的arg28-cys突变（参见ANIMAL MODEL），13名无关的XLA患者和2名XLA和生长激素缺乏症患者（IGHD3；307200）。他们指出，与XLA病例相比，xid小鼠的表型更为温和，并建议，如果这种特殊的突变发生在人BTK基因中，则可能导致男孩的B型表型较温和，而B细胞正常或仅有中度减少，而免疫球蛋白缺乏症则更具选择性，这可能会或可能不会增加对感染的敏感性。

Ohta等（1994）报道了BTK的18个编码外显子及其侧翼区域的DNA序列。在突变的性质和BTK基因的组织之间建立了相关性。他们发现了在不相关患者中发生相同突变的几个例子，其中一个突变发生在xid小鼠中被替换的相同密码子上。但是，在xid中，该突变发生在保守精氨酸密码子214C-T的第一个位置，并导致arg28-cys取代，而在人类情况下，该突变发生在第二个核苷酸215G-A，并导致从arg28到他的氨基酸变化（300300.0005）。观察结果表明，BTK中有限数量的有害变化会产生临床上可识别的XLA。XLA患者已分为两大类：年龄较轻，感染特别严重的患者和疾病较轻的患者，直到出生后的头十年，免疫球蛋白的产生一直维持在低至正常水平。在后一种情况下，可能会发生癌基因变化，其中缺陷的酪氨酸激酶不再能够维持B细胞种群，并且免疫球蛋白的产生逐渐减少。Ohta等（1994）描述了arg525-gln突变（300300.0001），其疾病可能已被归类为常见的可变免疫缺陷疾病的患者。这些患者早期均具有低水平的循环B细胞，IgM轻度降低和IgG水平可变，尽管所有患者均为IgA缺陷。

Kornfeld等（1995）描述了一个16岁男孩的病例，该男孩在13个月大时复发上呼吸道感染，并因免疫球蛋白水平低，白喉和破伤风抗体反应正常，前壁和前壁正常而被诊断为婴儿暂时性低水平球蛋白血症。后颈淋巴结，正常扁桃体组织和血液中B细胞的正常数量。IgA水平在15个月大时恢复正常，并在接下来的12个月内保持在正常范围内，而IgG和IgM水平则保持相对不变。在10岁时，他开始接受静脉注射丙种球蛋白，导致感染停止。临床图像被认为是常见的可变免疫缺陷疾病。但是，基因研究表明，BTK基因第16外显子的缺失是由于剪接连接缺陷引起的。

哈格曼等（1995年）描述了BTK基因中的6个突变是XLA的原因。5是新颖的。该突变包括2个无义和2个错义突变，一个内含子受体剪接位点的单碱基缺失和一个16bp的插入。

小林等（1996年）报道了X连锁无球蛋白血症的12个日本无关家庭的BTK基因异常。通过Southern印迹在2名患者中发现了激酶结构域中的基因重排。通过SSCP分析和测序检测到7个点突变，2个小缺失和1个小插入。在具有相同突变的受影响家庭成员中观察到表型异质性。作者得出结论，用SSCP分析BTK基因改变对XLA患者的诊断和携带者检测具有重要价值。然而，基因异常与临床特征之间的相关性仍不清楚。

在26名XLA无关患者中，Vorechovsky等人（1997）发现BTK基因的24个不同突变。大多数导致翻译过早终止。在大多数BTK外显子中检测到突变，主要是该基因的5个主要末端的移码和无义突变，以及其3个主要部分的错义突变（对应于该酶的催化结构域）。

康利等（1998）分析了101个被诊断出患有XLA的男性。在40个有1个以上受影响家庭成员的家庭中，以及在61个散发疾病的家庭中的56个家庭中，确定了BTK基因的突变。通过免疫荧光研究排除不能确定XLA特征性B细胞数量明显减少的患者，在46例散发性XLA患者中的43例中鉴定出BTK突变。其余3名患者中有2名存在正常B细胞​​发育所需的其他基因缺陷，即mu重链基因（IGHM1; 147020），如Yel等报道（1996）或lambda-5 / 14.1替代轻链基因（IGLL1; 146770），据报道Minegishi等（1998）。这些患者都是复合杂合子，没有临床特征可将其与典型XLA患者区分开。来自第三例患者的爱泼斯坦-巴尔病毒转化的细胞系通过SSCP具有正常的BTK cDNA，通过Northern印迹具有正常的BTK信息，通过Western印迹具有正常的BTK蛋白。因此，该患者不太可能患有XLA。在一个以上的家庭中发现了10个突变；其中1个发生在3个家庭中。在Conley等人的研究中包括的83个独特突变中（1998），他们的实验室以前描述了43，其他小组报告了5，以前没有描述35。

Jo等人在一项针对12名韩国X连锁性丙种球蛋白血症患者的研究中（2001年）确定了BTK基因中的7个突变，包括内含子1中的点突变（300300.0055）。荧光素酶分析显示，与野生型相比，intron-1突变体的转录活性降低。EMSA和功能分析表明，核蛋白具有结合intron-1突变寡核苷酸的能力。Jo等（2001年）提出，几个调控元件介导BTK的转录调控，并且第一个内含子在BTK启动子活性中很重要。

坂本等（2001年）建议母亲进行生发镶嵌术来解释XLA的2个同胞的发现，这些同胞在BTK基因的第6外显子上有一个单碱基缺失（563C），而其母亲没有该突变的证据。两名患者中均未检测到BTK蛋白在单核细胞中的胞浆表达。在母亲的单核细胞中发现了BTK蛋白的正常细胞质表达。

马丁等（2001年）在一名14岁时患有经典I型糖尿病（见222100）的X连锁非球蛋白血症患者中，发现BTK基因（300300.0054）的2 bp缺失。无法检测到与I型糖尿病相关的自身抗体，这一结果与X连锁的丙种球蛋白血症的诊断相符。患者的HLA类型与I型糖尿病的最高遗传风险相关。数据表明，I型糖尿病的发生或发展过程均不需要自身抗体。马丁等（2001年）结论认为，在没有自身抗体和B细胞的情况下，I型糖尿病可以发展。其发病机理的这一方面使I型糖尿病与NOD小鼠中的自发性自身免疫性糖尿病形成鲜明对比，NOD小鼠据称是B细胞依赖性的。这些发现表明，针对B细胞或自身抗体的免疫疗法可能无法有效防止β细胞的破坏。

Wattanasirichaigoon等（2006年）报道了7例XLA患者中BTK基因的7种不同突变。其中的4个突变是新颖的。泰国6例，缅甸1例。

大约60％的DCLRE1C（605988）和IGHM（147020）基因缺陷涉及总体缺失，而BTK基因缺陷约6％。Van Zelm等（2008年）比较了涉及DCLRE1C，IGHM和BTK的总删除断点，以找出导致这些总删除频率差异的机制。他们的分析表明，总体缺失涉及转座因子或较大的同源区域，而不是重组基序。Van Zelm等（2008）假设基因的转座因子含量与其总缺失频率有关。

分离性生长激素缺乏症伴丙种球蛋白血症

Duriez等（1994）发现了一个外显子跳跃突变（300300.0004在BTK基因）在X连锁丙种球蛋白血症和分离的生长激素缺乏症（IGHD3;的散发病例307200）。

先前由Conley等报道的2例生长激素缺乏和无球蛋白血症的患者（患者14和19）（1991），Conley等（1994）确定了BTK基因Y375X（300300.0030）和L542P（300300.0040）的突变。

BTK突变数据库

Vihinen等（1996年）描述了一个BTK突变数据库（BTKbase），该数据库列出了189个无关家族的条目，显示148个独特的分子事件。包括有关表型的信息。已经观察到BTK的所有5个结构域中的突变都引起XLA，最常见的变化类别是错义突变。突变几乎均匀地出现在整个分子中，并经常影响CpG位点，形成精氨酸残基。Vihinen等（1999年）报道，BTKbase列出了来自471个无关家族的544个突变条目，显示341个独特的分子事件。除突变外，还发现了许多变异或多态性。大多数突变导致酶被截断，大约三分之一的点突变影响CpG位点。

▼ 动物模型
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推测是小鼠的X连锁B淋巴细胞缺陷，由Marshall-Clarke等人研究（1979），是同源的。该缺陷是小鼠CBA-N株的特征（Scher等，1975）。缺陷小鼠缺乏对某些T非依赖性抗原有反应的B淋巴细胞亚群，其中三硝基苯化（TNP）-Ficoll是原型。它们对T依赖性抗原的反应也可能受损，并且它们无法对半抗原磷酸胆碱（PC）作出反应。它们缺乏在体外培养时会形成菌落的B细胞。

科恩等（1985）分离了一种cDNA探针，该探针识别小鼠X染色体上一个叫做XLR的基因家族，其中至少一些成员与X连锁免疫缺陷（xid）性状紧密相连。

涉及1,114个子代回交的连锁研究显示，小鼠中的xid突变与Btk基因共定位（Thomas等，1993）。xid突变与小鼠的错义突变有关，后者改变了Btk蛋白N端附近高度保守的精氨酸。由于该蛋白质的这一区域位于任何明显的激酶结构域之外，因此xid突变可能定义了酪氨酸激酶的另一个方面。Rawlings等（1993年）同样将xid和Btk基因定位在同一区域，并显示出相同的错义突变，即arg28-cys的变化。

Drabek等（1997）产生了转基因小鼠，其中人类BTK基因的表达受鼠类II类主要组织相容性复合体Ea基因位点控制区域驱动，该区域提供从B前细胞阶段开始的基因表达。当这些转基因小鼠交配到Btk（-）背景上时，观察到xid B细胞缺陷的纠正：分化为成熟的低IgM /高IgD阶段的B细胞，存在腹膜CD5（+）B细胞，并且血清免疫球蛋白水平体内对抗原的反应在正常范围内。在那些由于X染色体失活而导致Btk缺陷的B谱系细胞的杂合Btk +/-雌性小鼠中，也观察到了转基因Btk表达的类似挽救。

川上等（2006）发现，与野生型细胞相比，无Btk的小鼠的树突状细胞表现出更成熟的表型和更强的体外和体内T细胞刺激能力。通过过继转移Btk无效的树突状细胞到野生型小鼠中诱导增加的IgE反应。与Btk无效的树突状细胞具有更强的T细胞刺激能力一致，Btk无效的小鼠在T辅助细胞2驱动的哮喘和T辅助细胞1驱动的接触敏感性实验中表现出增强的炎症反应。Btk在树突状细胞中的负调节功能似乎主要是通过自分泌分泌IL10（124092）和随后激活Stat3（102582）来介导的。

Shinohara等人使用Tec（600583）-/-Btk-/-双敲除小鼠（2008）显示，这些酪氨酸激酶在Rank1（TNFSF11; 602642）诱导的破骨细胞形成中至关重要。为了响应Rankl刺激，Btk和Tec与诸如Blnk（604515）的衔接子分子形成了破骨细胞形成所需的信号复合物，后者也招募了Syk（600085），将Rank（TNFRSF11A; 603499）和ITAM（参见608740）信号连接起来进行磷酸化Plc-γ（请参阅172420）。在骨质疏松症和炎症引起的骨破坏模型中，Tec激酶抑制作用减少了破骨细胞的骨吸收。筱原等（2008年） 结论是，由于B细胞和破骨细胞共有的信号分子存在缺陷，他们的研究为免疫缺陷和异常的骨骼稳态提供了联系。

▼ 等位基因变异体（56个示例）：
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.0001 AγGLOBULINEMIA，X链接
BTK，ARG525GLN
Vetrie等人在X连锁的丙种球蛋白血症（XLA; 300755）的患者中（1993）在BTK基因的核苷酸1706确定了G到A转换，导致精氨酸525变成谷氨酰胺。据预测，这种保守的氨基酸取代对推定的蛋白质-酪氨酸激酶的催化功能具有高度有害的作用。保守的arg525的丢失可能会阻止底物识别，因为据认为该残基在底物特异性域中很重要。Ohta等（1994）也描述了一个家族的arg525-gln突变，其中已经诊断出常见的可变免疫缺陷疾病。

.0002 AγGLOBULINEMIA，X链接
BTK，LYS430GLU
Vetrie等人在X连锁的丙种球蛋白血症（XLA; 300755）的患者中（1993）确定了在BTK基因的1420位的从A到G的转变，导致谷氨酸取代了赖氨酸430。在ATP结合位点内取代lys430（相当于v-src的lys295）会完全消除激酶活性。

.0003 AγGLOBULINEMIA，X链接
BTK，TYR361CYS
像大多数其他细胞质酪氨酸激酶一样，布鲁顿酪氨酸激酶包含一个独特的氨基末端区域，SH3和SH2结构域（分别是SRC同源性3和2的缩写）和一个羧基末端激酶结构域。Saffran等在患有非典型X连锁非球蛋白血症（XLA; 300755）的患者中（1994）在B细胞系的BTK SH2结构域中发现了一个点突变。SH2结构域是与细胞中含磷酸酪氨酸的蛋白结合的关键介质。该突变位于SRC SH2域的晶体结构研究预测的关键疏水结合口袋中。预计该突变的结果是BTK蛋白的稳定性降低，可能是BTK无法与重要底物相互作用的结果。病人是一个23岁的男人，他是3个兄弟中的最老的，之前被Conley和Puck（1988）描述为非典型X连锁无球蛋白血症。。先证者为6，其兄弟分别为5岁和2岁时，诊断为低球蛋白血症。如果不进行治疗，患者的血清IgG浓度为每分升590 mg。所有三个兄弟的外周血中都有B细胞0.3至2％的B细胞，而典型的Bruton丙种球蛋白血症患者的平均值为0.1％，而正常受试者的B细胞为5至15％。尽管患者对治疗的依从性较差，但他并未受到严重感染。由于TAC到TGC的转变，在编码序列的SH2结构域中发现的单点突变将氨基酸残基361从酪氨酸变为半胱氨酸。巴克利（1994）他提供了BTK蛋白的结构图，他提出人类中其他一些较不严重的抗体缺乏综合症可能是由BTK基因非激酶部分的突变引起的。此外，她感兴趣地指出了BTK也在髓系谱系的细胞中表达的事实，并且众所周知，间歇性中性粒细胞减少症发生在X连锁无球蛋白血症的男孩中，特别是在急性感染高峰期（Buckley和罗兰兹（1973）。她提出了这样的可能性，即BTK只是髓样成熟中的信号分子之一，只有在白细胞快速产生时，中性粒细胞减少才可能在X连锁的丙种球蛋白血症中发展。

在患有轻度X连锁性丙种球蛋白血症的患者中，Conley等人（1994）确定外显子12从A到G的转换，导致半胱氨酸替代酪氨酸361。

.0004孤立型生长激素缺乏症，III型，合并氨甲蝶呤
BTK，IVS17DS，GA，+ 5
在偶发性X连锁球蛋白血症和孤立的生长激素缺乏症（IGHD3; 307200）中，Duriez等人（1994年）通过RT-PCR，cDNA和基因组DNA测序以及体外剪接分析法分析了BTK基因，以证明位于酪氨酸激酶结构域的内含子点突变1882 + 5G-A。这种外显子跳跃事件导致移码，导致下游的14个氨基酸提前终止密码子，并导致蛋白质羧基末端的最后61个残基丢失。在大多数情况下，BTK突变形式可能单独产生XLA，但某些突变形式可能同时产生XLA和IGHD的可能性表明BTK基因在垂体中表达。为了检验这个假设，Duriez等人（1994）对垂体的mRNA进行了30个RT-PCR循环，并对产物进行了测序。这导致检测到预期大小和序列的特定BTK扩增产物。这一发现吸引了Duriez等人（1994）推测BTK基因编码的蛋白酪氨酸激酶在生长激素的生物合成或分泌中起作用，并且BTK蛋白的某些突变形式可以损害生长激素的产生和B谱系细胞的发育。 。他们表示，“迫切需要在罕见的同时继承XLA和IGHD的患者中表征其他BTK基因突变。”

.0005 AγGLOBULINEMIA，X链接
BTK，ARG28HIS
Ohta等（1994年）描述了X连锁的球蛋白血症（XLA；300755），其在BTK基因的核苷酸215位发生G到A转换，导致arg28到他的（R28H）氨基酸置换。相同的氨基酸变化是小鼠中xid发生的原因，但是该突变是核苷酸214处的C到T过渡（1994）。

伍德等（2001年）在一个25岁的男子中发现R28H突变，该男子患有选择性的抗多糖抗体缺乏症，自23岁以来，其IgG水平已略低于正常范围，但在抗生素预防方面保持良好状态已有12年。作者建议抗多糖抗体缺乏的男性患者应评估B细胞淋巴细胞减少症和BTK突变。

.0006 AγGLOBULINEMIA，X链接
BTK，MET1THR
Bykowsky等（1996年）描述了2个兄弟，它们在BTK基因的第134位核苷酸处有一个由T到C的转变，从而导致翻译起始ATG（met）向ACG（thr）的改变。兄弟有不同的临床和实验室表型。先证者缺乏免疫球蛋白和B细胞，并具有反复感染的能力，而他的患病哥哥的IgG和IgM水平正常，很少感染。两者在循环单核细胞中均具有不可检测的BTK激酶活性水平。两兄弟中BTK基因转录本的完整测序均未显示出其他突变来解释不一致的表型。

.0007 X链接的HYPOγGLOBULINEMIA
BTK，ALA-ASP，1952C-A
琼斯等（1996年）描述了3个受到免疫缺陷影响的兄弟，其特征是B细胞数量低和低球蛋白（XLA; 300755），但正常的T细胞数量和功能。一位兄弟在2岁时出现需要开胸的肺炎球菌性肺炎和脓胸。他有反复感染胸部和中耳炎的病史。他在5岁时患上了肺炎球菌性脑膜炎，当时诊断为低球蛋白血症。第二个哥哥在2岁时出现宫颈脓肿，几个月后又出现了肺炎球菌性脑膜炎。3岁时，他患了需要进行心包切除术的肺炎球菌性心包炎。这与他的哥哥的肺炎球菌性脑膜炎同时发生，结果两个男孩都接受了调查，发现患有低球蛋白血症。两个男孩都接受了常规免疫接种以及肺炎球菌。由于哥哥的免疫缺陷，在8周龄时通过筛查确定了第三兄弟。兄弟俩都没有接受定期的免疫球蛋白替代治疗。对3个患病兄弟的cDNA进行的分析确定了BTK基因的核苷酸1952（1952C-A）处的单核苷酸改变（C-to-A）。这导致在BTK蛋白C末端附近的激酶结构域中发生非极性至极性氨基酸取代（丙氨酸向天冬氨酸）。

.0008 AγGLOBULINEMIA，X链接
BTK，ARG13TER
在2例X连锁性丙种球蛋白血症（XLA; 300755）中，Conley等人（1994年）在BTK基因第2外显子的CpG二核苷酸处发现了从C到T的过渡，导致第13位的终止密码子和截短的蛋白质。

.0009 AγGLOBULINEMIA，X链接
BTK，GLN15TER
Conley等人在X连锁的非球蛋白血症（XLA; 300755）中（1994年）在BTK基因第2外显子的CpG二核苷酸处发现了从C到T的过渡，导致第15位的终止密码子和截短的蛋白质。

.0010 AγGLOBULINEMIA，X链接
BTK，THR33PRO
Zhu等在2例严重X连锁无球蛋白血症（XLA; 300755）的患者中（1994年）确定了BTK基因第229位的A到C转换，导致脯氨酸替代了血小板-白细胞C 激酶底物同源域中的苏氨酸33。

.0011 AγGLOBULINEMIA，X链接
BTK，4-BP DEL，CODON 76，GAAA
Conley等人在X连锁的非球蛋白血症（XLA; 300755）中（1994年）在BTK基因第3外显子的76和77位密码子处鉴定出4 bp（GAAA）缺失，导致移码和120位终止密码子过早终止。

.0012 AγGLOBULINEMIA，X链接
BTK，2-BP DEL，IVS2DS，+ 3AA
Hagemann等人在X连锁的丙种球蛋白血症（XLA; 300755）的患者中（1994年）确定了BTK基因内含子2的5个引物末端的2 bp缺失。在供体剪接位点的共有序列GTAAGT的+3和+4位删除了两个腺嘌呤。尽管删除并没有打破GT / AG边界规则，但最终的供体剪接位点与共有序列不匹配，并且该突变很可能导致外显子2跳过。这将删除编码序列的5个引物末端，包括翻译起始位点和PH结构域。

.0013 AγGLOBULINEMIA，X链接
BTK，IVS4AS，GC，-1
Hagemann等人在X连锁的丙种球蛋白血症（XLA; 300755）的患者中（1994年）确定了BTK基因中内含子4的受体剪接位点的第一个核苷酸的G到C转换，这打破了GT / AG外显子-内含子的边界规则。外显子5的跳过将导致移码。

.0014 AγGLOBULINEMIA，X链接
BTK，21-BP INS，NT442
在患有X连锁性丙种球蛋白血症（XLA; 300755）的患者中，Bradley等人（1994）确定BTK基因的5个主要末端区域中第442位的21 bp插入，导致7个氨基酸的框内插入（ser-val-phe-ser-ser-thr-arg）在蛋白质中的氨基酸103和104之间。哈格曼等（1994）发现插入的序列与内含子4的3-prime受体序列匹配，除了在从3-prime端开始的位置-2到A-G过渡。此基本替换违反了GT / AG边界规则。正常3-内含子边界上游22 bp处的另一个剪接位点与AG受体共有序列匹配，并且将从患者cDNA解释21 bp插入序列。

.0015 AγGLOBULINEMIA，X链接
BTK，VAL113ASP
Conley等人在患有严重X连锁性丙种球蛋白血症（XLA; 300755）的患者中（1994）在BTK基因的外显子5发现了T到A转换，导致在血小板-白细胞C 激酶底物同源域的天冬氨酸替换缬氨酸113。该患者身高低于第五个百分点，但在评估生长激素缺乏症时，发现其生长激素正常。其他基因或环境因素，可能与缺乏或缺陷的Btk一起导致生长激素缺乏。

.0016 AγGLOBULINEMIA，X链接
BTK，1-BP DEL，密码子130，A
Conley等人在X连锁的非球蛋白血症（XLA; 300755）中（1994）发现BTK基因第5外显子的第130位密码子有一个1-bp（A）缺失，导致移码。

.0017 AγGLOBULINEMIA，X链接
BTK，1-BP INS，密码子186，A
Conley等人在X连锁的非球蛋白血症（XLA; 300755）中（1994年）确定了BTK基因第7外显子在186位密码子处插入1 bp（A），导致移码。

.0018 AγGLOBULINEMIA，X链接
BTK，8-BP INS，NT721
de Weers等人在X连锁的丙种球蛋白血症（XLA; 300755）的患者中（1994）确定BTK基因N末端区域A721位置有8 bp（CTACATAG）插入，导致移码和截短的蛋白质。

.0019 AγGLOBULINEMIA，X链接
BTK，1-BP DEL，密码子218，A
Conley等人在X连锁的非球蛋白血症（XLA; 300755）中（1994年）发现BTK基因第8外显子的第218位密码子缺失1 bp（A），导致移码。

.0020 AγGLOBULINEMIA，X链接
BTK，GLU240TER
Zhu等在重度X连锁的丙种球蛋白血症（XLA; 300755）的患者中（1994年）确定了BTK基因的G到T转换，导致在240位的终止密码子和截短的蛋白质。在SH3结构域中发现了该突变。

.0021 AγGLOBULINEMIA，X链接
BTK，TRP252TER
Conley等人在X连锁的非球蛋白血症（XLA; 300755）中（1994年）确定了BTK基因第8外显子由G到A的过渡，导致252位的终止密码子和截短的蛋白质。在SH3结构域中发现了该突变。

.0022 AγGLOBULINEMIA，X链接
BTK，ARG255TER
在患有X连锁性丙种球蛋白血症（XLA; 300755）的患者中，Bradley等人（1994年）确定了BTK基因895位的C到T过渡，导致在255位的终止密码子和严重截短的蛋白质，缺少剩余的404个氨基酸，包括SH2和激酶结构域。该患者和他的兄弟没有可检测的B细胞，这证实了Btk功能域的缺失会导致经典的XLA表型。

.0023 AγGLOBULINEMIA，X链接
BTK，IVS9DS，GA，+ 1
Zhu等在2例严重X连锁无球蛋白血症（XLA; 300755）的患者中（1994年）确定了BTK基因第909位核苷酸的G到A转换，这是内含子9供体剪接位点的第一个核苷酸。由于跳过，该突变导致残基gln260和glu280之间的21个氨基酸缺失。外显子9的突变。该突变在SH3结构域中发现。

.0024 AγGLOBULINEMIA，X链接
BTK，1-BP DEL / 3-BP INS，密码子261
Conley等人在X连锁的非球蛋白血症（XLA; 300755）中（1994）发现BTK基因第9外显子261密码子261插入1 bp（G），与3 bp（TTA）有关。在SH3结构域中发现了该突变。

.0025 AγGLOBULINEMIA，X链接
BTK，ARG288TRP
de Weers等人在患有严重X连锁性丙种球蛋白血症（XLA; 300755）的患者中（1994）确定BTK基因的位置993的C到T转换，导致色氨酸替换精氨酸288。该突变在arg288高度保守的SH2样结构域中发现，对于与磷酸酪氨酸的芳香环相互作用至关重要。因此，用非极性色氨酸替代arg288将完全消除具有磷酸酪氨酸的高亲和力复合物的形成。

.0026 AγGLOBULINEMIA，X链接
BTK，ARG307GLY
在患有严重的X连锁性丙种球蛋白血症（XLA; 300755）的患者中，Bradley等人（1994）确定了在BTK基因的位置1051的A到G转换，导致甘氨酸替换精氨酸307。该突变在SH2样结构域中发现，其中arg307参与磷酸酪氨酸结合口袋底部的结合相互作用。向中性甘氨酸残基的变化很可能破坏该区域的结合潜力。该患者的B细胞少于1％，且免疫球蛋白水平无法检测，表明这种高度保守的精氨酸残基的替代完全消除了Btk的功能。

.0027 AγGLOBULINEMIA，X链接
BTK，TYR334SER
Hagemann等人在X连锁的丙种球蛋白血症（XLA; 300755）的患者中（1994年）确定了BTK基因第12外显子的1133位A-C转位，导致丝氨酸取代了酪氨酸334。该突变在SH2样结构域中发现，其中tyr334最可能负责底物识别。

.0028 AγGLOBULINEMIA，X链接
BTK，1-BP DEL，IVS11DS，+ 1G
Conley等人在X连锁的非球蛋白血症（XLA; 300755）中（1994）鉴定出在BTK基因的外显子11的最后一个密码子（325）和内含子11的第一个核苷酸的3G序列中发生的1-bp（G）缺失。在SH2域中发现了此突变。

.0029 AγGLOBULINEMIA，X链接
BTK，IVS12AS，AT，-2
在3例中度至重度X连锁球蛋白血症（XLA; 300755）中，Zhu等人（1994）在BTK基因中鉴定了在核苷酸1235处的A到T转化，该核苷酸是内含子12的受体剪接位点的第二个核苷酸。该突变导致残基1235-1247之间缺失12bp，在密码子372处移码，在位置398处终止密码子。该突变在SH2结构域中发现。

.0030 III型合并AγGLOBULINEMIA的孤立生长激素缺乏症
BTK，TYR375TER
Conley等人在一个X连锁的球蛋白血症和孤立的生长激素缺乏症（IGHD3; 307200）的男孩中（患者14）（1994）确定了在BTK基因的外显子13的T到G转换，导致在SH2结构域的tyr375到ter（Y375X）替换。突变与缺乏Btk转录物有关。这个男孩没有受到重大感染，对生长激素的治疗​​反应良好。

.0031 AγGLOBULINEMIA，X链接
BTK，16 BP INS，NT1263
Zhu等在4例中度X连锁性丙种球蛋白血症（XLA; 300755）中（1994年）确定在BTK cDNA的位置1263的16 bp插入（重复），导致移码和404位置的终止密码子过早。在SH2域中发现了这种突变。

.0032 AγGLOBULINEMIA，X链接
BTK，LEU408PRO
Zhu等在2例中度X连锁性丙种球蛋白血症（XLA; 300755）中（1994）确定了在BTK基因的1355位的T到C转变，导致脯氨酸被亮氨酸408取代。在SH1域中发现了此突变。

.0033 AγGLOBULINEMIA，X链接
BTK，TYR425TER
de Weers等人在患有严重X连锁性丙种球蛋白血症（XLA; 300755）的患者中（1994）在BTK基因的1407位鉴定出C-A转位，导致在425位的终止密码子和截短的蛋白质。在ATP结合位点发现此突变。

.0034 AγGLOBULINEMIA，X链接
BTK，CYS502TER
Zhu等在重度X连锁的丙种球蛋白血症（XLA; 300755）的患者中（1994年）确定了BTK基因1638位的C到A转换，导致502位的终止密码子和截短的蛋白质。在SH1域中发现了此突变。

.0035 AγGLOBULINEMIA，X链接
BTK，CYS506ARG
Hagemann等人在X连锁的丙种球蛋白血症（XLA; 300755）的患者中（1994年）确定了BTK基因第15外显子在1648位的T-C转换，导致精氨酸被激酶结构域中间的半胱氨酸506取代。该残留物是否直接参与催化活性或底物识别尚不清楚。

.0036 AγGLOBULINEMIA，X链接
BTK，ARG520TER
Zhu等在2例中度至重度X连锁无球蛋白血症（XLA; 300755）中（1994）和Hagemann等（1994年）确定了BTK基因1690位的C到T过渡，导致在520位（在激酶结构域的中间）的终止密码子和一个截短的蛋白质。

.0037 AγGLOBULINEMIA，X链接
BTK，ARG520GLN
Zhu等在重度X连锁性丙种球蛋白血症（XLA; 300755）的患者中（1994）和Hagemann等（1994年）在BTK基因的1691位识别出G到A的转变，导致谷氨酰胺被精氨酸520取代。Arg-520是所有蛋白激酶中高度保守的残基。在SH1域中发现了此突变。

.0038 AγGLOBULINEMIA，X链接
BTK，1-BP DEL，1720A
Hagemann等人在X连锁的丙种球蛋白血症（XLA; 300755）的患者中（1994）在BTK基因的SH1结构域的底物特异性部分中，在第16外显子的第530位密码子处发现了一个1-bp的缺失（A1720）。该缺失导致移码，其在核苷酸位置1796-1798产生终止密码子，并消除了催化结构域的C端部分。

.0039 AγGLOBULINEMIA，X链接
BTK，4-BP DEL，密码子527，GTTT
Conley等人在X连锁的非球蛋白血症（XLA; 300755）中（1994）发现BTK基因第16外显子的527和528位密码子缺失了4个碱基（GTTT），导致移码。该患者是一个男孩的母亲，该男孩在11个月大时突然死于细菌性败血症。对该儿童进行尸检时，淋巴结中没有生发滤泡，尽管缺乏免疫缺陷家族史，但仍诊断为XLA。母亲被证明是XLA的携带者。X染色体失活模式和DNA的分析表明，在外显子16的SSCP分析中，该模式与一个正常等位基因和一个异常等位基因一致。该突变在激酶域中发现。

.0040 III型合并AγGLOBULINEMIA的孤立生长激素缺乏症
BTK，LEU542PRO
Conley等人在一个X连锁的球蛋白缺乏症和孤立的生长激素缺乏症（IGHD3; 307200）的男孩中（19岁）（1994）确定了BTK基因的外显子16的T到C转换，导致激酶域中leu542到pro（L542P）取代。该患者未经历重大感染，对生长激素替代反应良好。

.0041 AγGLOBULINEMIA，X链接
BTK，IVS16DS，GT，+ 1
Conley等人在X连锁的非球蛋白血症（XLA; 300755）中（1994）确定了在密码子544的G到T的转换，密码子是BTK基因中内含子16的供体剪接位点的第一个核苷酸。该突变保留了一个潜在的剪接供体位点，并且GT序列由1个碱基对转移了5个引物。使用该剪接位点将导致移码和终止密码子过早。在激酶结构域中发现该突变。

.0042 AγGLOBULINEMIA，X链接
BTK，ARG562TRP
在患有轻度X连锁性丙种球蛋白血症（XLA; 300755）的患者中，Conley等人（1994）和Hagemann等（1994年）确定了BTK基因第17外显子的C到T转换，导致色氨酸取代了精氨酸562。在激酶结构域中发现了该突变。该残留物是否直接参与催化活性或底物识别尚不清楚。

.0043 AγGLOBULINEMIA，X链接
BTK，TYR581ARG
在患有轻度X连锁性丙种球蛋白血症（XLA; 300755）的患者中，Conley等人（1994年）确定了BTK基因第17外显子的T到C转换，导致精氨酸取代了酪氨酸581。该位点的野生型色氨酸在大多数丝氨酸/苏氨酸激酶以及大多数酪氨酸激酶中均是保守的。在激酶结构域中发现该突变。

.0044 AγGLOBULINEMIA，X链接
BTK，GLU589GLY
在3例中度X连锁性丙种球蛋白血症（XLA; 300755）中，Zhu等人（1994）在BTK基因的位置1898确定了A到G转换，导致甘氨酸替换谷氨酸589。在SH1域中发现了此突变。

.0045 AγGLOBULINEMIA，X链接
BTK，TYR591TER
Conley等人在X连锁的非球蛋白血症（XLA; 300755）中（1994年）确定了BTK基因第17外显子的C到A转换，导致在591位的终止密码子和截短的蛋白。在激酶结构域中发现了该突变。

.0046 AγGLOBULINEMIA，X链接
BTK，ALA607ASP
在2例轻度X连锁性丙种球蛋白血症（XLA; 300755）中，Bradley等人（1994年）确定了BTK基因1952位从C到A的转变，导致在该基因的3个引物末端附近用天冬氨酸取代了丙氨酸607。

.0047 AγGLOBULINEMIA，X链接
BTK，GLY613ASP
Zhu等在2例轻度X连锁无球蛋白血症（XLA; 300755）中（1994年）确定了BTK基因1970年的G到A过渡，导致天冬氨酸替代甘氨酸613。在SH1域中发现了此突变。

.0048 AγGLOBULINEMIA，X链接
BTK，MET630LYS
在患有轻度X连锁性丙种球蛋白血症（XLA; 300755）的患者中，Conley等人（1994）和Hagemann等（1994年）确定了BTK基因第18外显子的T-A转换，导致赖氨酸被蛋氨酸630取代。在激酶结构域中发现了该突变。该残留物是否直接参与催化活性或底物识别尚不清楚。

.0049 AγGLOBULINEMIA，X链接
BTK，GLU636TER
在患有X连锁性丙种球蛋白血症（XLA; 300755）的患者中，Bradley等人（1994）确定了在BTK基因的核苷酸2038的G到T转换，导致在636位的终止密码子和从蛋白质的24个末端氨基酸的损失，包括几个高度保守的残基。由于这个家庭中有3个患病的男孩没有可检测的B细胞或免疫球蛋白，因此该蛋白的最后24个氨基酸可能对于其在B细胞发育中的正确表达和/或功能至关重要。

.0050 AγGLOBULINEMIA，X链接
BTK，6-BP INS，NT2041
de Weers等人在X连锁的丙种球蛋白血症（XLA; 300755）的患者中（1994年）确定了BTK基因C末端区域A2041处的6 bp（TTTTAG）插入，导致移码和蛋白被截断。

.0051 AγGLOBULINEMIA，X链接
BTK，LEU652PRO
在患有轻度X连锁性丙种球蛋白血症（XLA; 300755）的患者中，Conley等人（1994）确定BTK基因的外显子19的T到C转换，导致脯氨酸替换亮氨酸652。该亮氨酸定义了许多酪氨酸激酶中保守激酶结构域的3-prime边界。

.0052 AγGLOBULINEMIA，X链接
BTK，26-BP INS，NT2019
Zhu等在重度X连锁的丙种球蛋白血症（XLA; 300755）的患者中（1994年）在BTK基因的2019位识别出26 bp的插入（重复），导致移码和653位的终止密码子。该突变在SH1结构域中发现。

.0053 AγGLOBULINEMIA，X链接
BTK，ARG562PRO
Curtis等（2000年）在与X连锁的球蛋白血症（XLA; 300755）的表亲中的BTK基因第17外显子中鉴定出一个1817G-C的错义突变（arg562到pro；R562P）。在表亲的两个母亲（双胞胎姐妹）中都存在相同的突变，将其鉴定为携带者。但是，包括表兄弟姐妹的祖母（双胞胎姐妹的母亲）在内的所有其他亲戚都没有这种突变。这表明该突变起源于其中一个祖父母的种系或合子。

.0054 AγGLOBULINEMIA，X链接
BTK，2-BP DEL，54TG
Martin等人在14岁时罹患经典I型糖尿病的X连锁无球蛋白血症（XLA; 300755）患者中（2001年）在BTK基因外显子8的54-55位核苷酸处鉴定了2 bp的缺失（TG），导致TH结构域的密码子214在移码，SH3结构域的223位在早终止密码子。 BTK蛋白。

.0055 AγGLOBULINEMIA，X链接
BTK，IVS1DS，GA，+ 5
Jo等人在一个X连锁的球蛋白血症（XLA; 300755）的韩国家庭中（2001年）确定了BTK基因内含子1中的一个点突变，即+5位置的G到A过渡。

.0056 AγGLOBULINEMIA，X链接
BTK，6.1 KB DEL
Jo等（2003年）确定了来自韩国无关家庭的6名X连锁无伴球蛋白血症（XLA; 300755）患者的BTK突变。在这6个突变中，有4个是新颖的，包括一个6.1kb的缺失，包括BTK外显子11-18。通过长距离PCR鉴定的大缺失揭示了Alu-Alu介导的重组，其从内含子10中的Alu序列延伸至内含子18中的另一个Alu序列，跨度为6.1kb。