1B型Charcot-Marie-Tooth病
Charcot-Marie-Tooth病是一种感觉神经性周围性多神经病。夏科特-玛丽-牙齿疾病大约每2500个人中就有 1个人患此病，它是周围神经系统最常见的遗传性疾病（Skre，1974）。常染色体显性，常染色体隐性和X连锁形式已被认可。
分类
根据电生理特性和组织病理学，CMT已分为原发性周围性脱髓鞘（1型，或HMSNI）和原发性周围神经轴突（2型，或HMSNII）。分类为1型CMT的脱髓鞘性神经病的特征是严重降低了运动NCV（小于38 m / s），并且在神经活检中出现段性脱髓鞘和洋葱球形成的再髓鞘化。被分类为2型CMT的轴突神经病的特征是正常或轻度降低的NCV以及神经活检时慢性轴突变性和再生（参见CMT2A1; 118210）。远端遗传性运动神经病（dHMN）（参见158590）或脊柱CMT的特征是仅运动参与并保留感觉神经（Pareyson，1999）。
McAlpine（1989）提出将神经传导非常缓慢的CMT形式赋予基因符号CMT1A（118220）和CMT1B，CMT1A是17号染色体上的基因，CMT1B是1号染色体上的基因。常染色体常位基因负责该疾病的中度缓慢神经传导形式（轴突）。
有关CMT各种亚型的遗传异质性的表型描述和讨论，请参阅CMTX1（302800），CMT2A1（118210），CMT3（DSS; 145900），CMT4A（214400）和CMTDIB（606482）。
常染色体显性脱髓鞘CMT1的遗传异质性
常染色体显性遗传性脱髓鞘CMT1是遗传异质性疾病，并且可以通过在不同基因中的突变引起的（见CMT1A，118220 ; CMT1C，601098 ; CMT1D，607678），CMT1E（607734），CMT1F（607734），和CMT1G（618279）。
还参见608236对相关的表型的特征在于分离减慢神经传导速度（NCVS）。
Charcot-Marie-Tooth疾病1B型（CMT1B）是由1q23号染色体上的MPZ基因（159440）中的杂合突变引起的。
MPZ基因的突变可引起其他感觉神经性神经病，包括Dejerine-Sottas病（145900），先天性髓鞘性神经病（605253）以及某些形式的2型轴突CMT（参见，例如607677）。
▼ 临床特征
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一般而言，CMT疾病的特征是通常在腿和脚（特别是在腓骨隔室）中开始出现隐匿性发作，缓慢进行性无力和远端肢体肌肉萎缩。结果，患者经常在行走时绊倒，脚下垂和步态步态。由于CMT会同时影响运动神经和感觉神经功能，因此其他特征包括感觉受损以及深腱反射缺乏或活动不足。固有的手部肌肉会稍后出现虚弱。尽管可能在婴儿期就被发现，但CMT的发作通常发生在生命的头十年或第二十年。临床表现差异很大，从严重的远端萎缩和明显的手足畸形的患者到仅发现盲肠且远端肌无力最小的患者（佩雷森（Pareyson），1999年；Murakami等，1996）。
这里描述的特定的常染色体显性脱髓鞘形式是慢神经传导型。在Verrill首次在外行新闻中报道患有Charcot-Marie-Tooth病的家庭中，随后是England和Denny-Brown（1952），其成员除了经典的腓骨肌肉萎缩外，还具有感觉和营养改变。Norstrand and Margulies（1958）在3代中观察了受影响的成员。慢性腹泻，恶心和呕吐形式的胃肠道症状十分明显。尸检显示脊髓侧角区域变性。斯塔克（1958）描述了一个受感染的大家族。Alajouanine等（1967）报道了一名妇女的惊人案例，该妇女在巴黎的拉萨佩特里（La Salpetriere）居住了64年。夏科特于1891年做出诊断。她去世，享年80岁。Argyll-Robertson的瞳孔和视神经萎缩失明开始于其他疾病迹象发作40至50年后。Bradley和Aguayo（1969）描述了一个家庭，其中3代人患有慢性感觉神经性多神经病。
Dyck和Lambert（1968）的观察清楚地表明，在临床上被诊断为腓骨肌萎缩的病例包括多个遗传基因。在某些家庭中，受影响的人的周围神经传导速度明显降低，并且神经活检显示广泛的节段性脱髓鞘结合雪旺细胞的同心增殖（肥大性神经病）。在其他家庭中，受影响人的周围神经传导速度相对正常，神经活检无变化。他们得出结论，在后一家族中，该疾病是一种神经元变性，既影响前角细胞又影响背根神经节中的细胞。戴克和兰伯特（1968）建议至少存在三个实体：（1）“肥大性”神经病，表现为末梢神经节段性脱髓鞘，神经传导明显减少；（2）“神经元”型，轴突变性但神经传导正常；（3）渐进的“脊柱”形式，下肢严重无力和萎缩，无感觉异常。作者指出，临床上与淀粉样神经病，尤其是印第安纳州或卢卡维纳型的神经病（见176300）以及Dejerine-Sottas（145900）的肥大性神经病有临床重叠。在对17个常染色体显性遗传性运动和感觉性多发性神经病家庭的研究中，Thomas等人（1974年）指出进行性神经性腓骨肌萎缩症（腓肌萎缩），迪二氏-索塔斯综合征（遗传性肥大性神经病），与鲁西利维综合征（之间的临床重叠180800）。他们建议将“遗传性运动和感觉性多发性神经病”作为这一异类的适当名称。
Kloepfer and Killian（1974）描述了在路易斯安那州与CMT有广泛亲缘关系的家庭，其中66人被认为是杂合的。杂合子之间的两次婚姻产生了5名被鉴定为纯合子的人。这些在儿童早期就已出现症状，到10岁时便开始出现残废现象。杂合子通常在20或30年代无症状。两个活着的纯合子患有严重的混合感觉神经和运动性多神经病，并伴有面神经（Killian和Kloepfer，1979年）。脊柱后凸畸形，周围神经增粗和比索洞显着。其中之一是脑脊液蛋白明显升高，外周神经活检与Dejerine和Sottas的肥厚性间质神经炎一致。
Satya-Murti等（1979）提出的证据表明，听神经和脊髓神经节与周围神经经历相同的病理过程。他们称该病为遗传性运动感觉神经病。
哈丁与托马斯（1980）确认分为传导慢的CMT类型1和传导正常的CMT 2类型（正中神经的速度每10秒分别低于或高于38米）。他们研究了228例患者（120个索引病例和108个受影响的亲属）。第1类案例编号173，第2类案例55。1型26例和2型15例是零星的。大多数1型病例显示常染色体显性遗传（39个家族），但观察到4个可能的常染色体隐性家族。没有发现X连锁隐性家庭。在这两种类型中，男性往往受更严重的影响，而受影响但无症状的家庭成员更常见于女性。1型病例在生命的头十年出现症状的高峰年龄，与2型相比，更容易表现出手无力，上肢震颤和共济失调，肌腱广泛性反射消失，远端感觉丧失更为广泛，有时伴有萎缩性改变。足部和脊柱畸形更为常见，可能是由于发病年龄较早。神经增厚仅限于1型病例。在2型病例中，症状发作最常见于第二个十年。大多数2型病例为常染色体显性遗传，但2例可能为常染色体隐性遗传，并发现了一些零星病例。
Streib等（1984年）描述了一个家庭，其中典型的42岁的Proposita和她的12岁儿子受到影响，而Proposita的父亲没有症状，神经系统检查和足弓正常，但神经减慢传导速度仅限于腓神经。标记测试不能排除亲子关系。戴维斯等（1978年）报道了一个相似的家庭，其中2个姐妹在临床上受到严重影响，神经传导速度低于20 m / sec。母亲是正常的，父亲没有症状，但腓肠神经轻度，腓骨轻度无力，腓神经的传导缓慢（12 m / sec）。正中和尺神经的传导速度正常。在每种情况下，这些都可能是父亲马赛克的例子。
Ionasescu等人在与1q标记连锁的情况下推测为CMT1B（1992年）描述了异常的早发（3岁之前）和神经受累，这名39岁的妇女需要夜间呼吸机支持。
梅原等（1993）描述了一名31岁的日本妇女和5岁的儿子，这些儿子被认为具有明显的遗传性运动和感觉神经病，伴有过多的髓鞘突出或球状神经病。腓肠神经的主要组织学特征是节段性脱髓鞘和再髓鞘化，伴有中等至明显的髓鞘纤维丢失，以及沿所有大，小的髓鞘纤维的髓鞘折叠复合体。该妇女的父母及其所有8位同胞均未表现出神经肌肉异常。她腿部的阴险无力始于12岁。检查时，手臂和腿部均无深层肌腱反射。手臂末端的振动感觉减弱，而腿部末端的振动感觉严重减弱。触觉和疼痛感是正常的。神经传导研究显示运动神经和感觉神经明显减慢并且没有诱发的反应。脑脊液显示蛋白质增加（111 mg / ml）。既不复制也不删除外周髓磷脂蛋白22基因（通过Southern印迹分析建议了601097）。Dayan等人首先描述了以常染色体显性遗传模式出现的4例患者的球状神经病变（1968）。
霍夫等（2005年）比较了1967年至2002年从挪威出生登记处收集的49例有CMT的妇女的108例分娩结果与超过200万例无CMT的母亲的分娩结果。CMT的患者出现异常的可能性更高（9.3％比4.5％ ）和产后出血（12％比5.8％）。手术分娩率是参考组的两倍（29.6％比15.3％），而钳子的使用率是CMT组的3倍（9.3％比2.7％）。CMT剖宫产大多数是急诊程序。霍夫等（2005）推测异常的出生表现可能已经反映了胎儿的CMT，而母亲中子宫收缩乏力的高发反映了CMT介导的子宫肾上腺神经的神经病变。
与其他情况相关的Charcot-Marie-Tooth
Littler（1970）描述了一个家族，其中腓肠肌萎缩与心脏传导阻滞有关。3代的10名成员受到了影响。Littler（1970）提出了至少3种遗传学解释：2种孤立分离显性疾病，2种连锁基因以及单个基因的多效性效应。凯等（1972）研究了Littler（1970）报告的家族先证者的心肌活检标本。超微结构的变化与先前在单纯心肌肥大和肥厚性梗阻性心肌病中描述的变化相似（192600）。这些包括由线粒体拥挤的心脏“绒毛”的形成，增强的微胞饮作用和肌膜下细胞质的空泡化。
Chan等人在患有1型CMT疾病和II型糖尿病的兄弟姐妹中（1987）发现diaphragm肌损伤在姐姐中是严重的，在哥哥中是轻度的。他们建议，当存在糖尿病时，神经受累可能是临床表现的一部分。
本科等（2008年）报道了一个不寻常的案例，其中一个3岁男孩患有3型高雪氏病（231000），这是由于1q22号染色体上的GBA基因（L444P; 606463.0001）发生了纯合突变，而CMT1B则是由于1q23.3号染色体MPZ基因纯合突变。其他神经系统特征包括瞳孔异常和听力下降。进一步的遗传分析表明，父亲也携带了MPZ突变并患有CMT1B，男孩的父亲与父亲的1号染色体完全等位，而没有母亲1号染色体的证据（2008年）指出该患者的非典型遗传形式以及两种并发孟德尔疾病的独特分子机制。
▼ 遗传
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1型CMT最常以常染色体显性方式遗传（Berger等，2002）。
Bird and Kraft（1978）研究了15个无关家庭中109名处于完全CMT dominant伏状态的同胞，他们具有显性CMT的风险，得出的结论是，外et（通过体格检查和神经传导显示）在第一个十年中完成了28％，到2007年中期基本上完成了。第三十年。平均发病年龄为12.2，标准差为7.3。27岁以上但没有临床表现的人遗传该基因的可能性低于3％。
半显性继承
Fabrizi等（2006年）报道了一个不寻常的意大利血统家族，由于MPZ突变影响了该蛋白的胞内区域而表现出CMT1B的半显性遗传（D195Y；159440.0036）似乎证明了基因剂量效应。先证者是一名33岁的女性，患有该疾病的典型特征，包括具有脚趾的比洞，腓骨萎缩，固有手部肌肉萎缩，轻度共济失调，足背屈无力，足踝/足底萎缩和振动减少有库存分布的感觉。她已故的父亲患有带脚趾的长鼻猿，腿的远端萎缩，步态步态，足背屈无力和肢体低/轻度弯腰。发现两者对于D195Y突变都是纯合的。相比之下，先证者的41岁姐姐和75岁母亲都是突变的杂合子，除了母亲远端腿部的振动感轻度下降外，没有其他临床特征。既没有异常反射也没有脚畸形。电生理研究表明，患病先证者和父亲的NCV显着降低（低于30 m / s）。姐姐的NCV呈轻度弥漫性缓慢减慢（44 m / s），而妈妈的轻度改变主要发生于正中神经（41 m / s）。先证者的神经神经活检显示髓鞘突出的脱髓鞘/再髓鞘。由于只有纯合子个体具有明显的表型，Fabrizi等（2006年）表明，突变在MPZ细胞内区域的位置（这种情况很少发生）会导致基因剂量效应。
▼ 诊断
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Saporta等（2011年）能够为787例临床诊断为CMT的患者中的527名（67％）找到分子基础。最常见的CMT亚型是CMT1A（118220）在55％，CMT1X（302800）在15.2％，HNPP（162500）在9.1％，在CMT1B 8.5％，和CMT2A2（609260）在4.0％。所有其他亚型各占不到1％。11名患者具有超过1种经过基因鉴定的CMT亚型。根据发病年龄和运动神经传导速度减慢的程度，具有遗传学鉴定的CMT的患者可分为特定组。Saporta等（2011年） 结论是，结合表型和生理学特征可以识别具有特定CMT亚型的患者，作者提出了针对CMT进行集中基因检测的策略。
▼ 测绘
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伯德等（1980年）显示脱髓鞘性常染色体显性遗传的夏科特-玛丽-牙病（CMT1）与1号染色体上的达菲血型位点（Fy）相关（1982年）发现重组率为0.1时，最高lod得分为2.297。Guiloff等（1982年）发现重组分数为0.1时的男女组合得分为3.022。Stebbins和Conneally（1982）在theta 0.10时将累积lod分数提高到6.06。
通过家庭研究使用DNA标记，Chance等（1987年）得出结论，CMT1基因座的可能极限是1p22-q23。
根据9个知识丰富的家庭，Ionasescu等人（1987）发现共偏析与CMT1和GBA（606463）的连锁相一致，在1q21处，θ约为0.10。Ionasescu等（1987年）还发现在1q21时CMT1与APOA2连锁的证据（107670），θ约为0.20。在16个CMT1谱系中，Griffiths等人（1987年，1988年）在1q32上没有与REN（179820）或在1p13上与NGFB（162030）的联系。尽管总lod得分排除了CMT1与使用的任何标记的紧密联系，但单个家庭显示在1q23和/或AMY1（104700）与Duffy，AT3（107300）可能存在联系），在1p21上。结果表明CMT1基因位于AMY1 AT3之间，并且存在至少一个其他CMT1基因。机会等（1987年）发现CMT1和Duffy血型均与AT3无关。他们得出结论，两个基因座都必须靠近1号染色体的着丝粒。
Patel等（1989年）发现患有Charcot-Marie-Tooth病，发育迟缓，身材矮小和畸形特征的患者的1q23-q25间质缺失。
Lebo等（1989年）通过对分类的染色体进行斑点印迹分析，对具有1号染色体缺失的细胞系进行分析，连锁分析以及原位杂交，将CMT1B基因定位于1q21.1-q23.3。在单个受广泛影响的印第安纳州血统中，Lebo等人进行了多基因座连锁分析（1989年）将CMT1B基因置于1q21-q23 的免疫球蛋白G Fc受体II基因座（146790）FCG2区域。在17个信息丰富的片段中未观察到重组体（在θ= 0.00时，lod = 5.1）。由于FCG2已牵涉到自身免疫性疾病和自身免疫性疾病引起的周围神经病变，Lebo等人（1989）提出了这种基因异常可能是CMT1B的“原因”的可能性。在2个与达菲有联系的家庭中，Lebo等（1991）确定CMT1B基因位于AT3基因（107300）和达菲/钠钾ATPase（182340）基因座之间的18-cM区域。Lebo等（1991年）提出了整个1号染色体的物理和遗传图谱，除其他外，显示了3个相互易位和1个间质缺失的断点，用于通过分选染色体的斑点印迹分析对克隆的DNA进行亚定位。O'Connell等人的连锁分析（1989）建立了连续的染色体1性别平均的链接图464 cM。Lebo等（1991） 将CMT1B的遗传位置从18 cM间隔改进为6 cM间隔，并将物理间隔从1号染色体的15％减少到1号染色体的3％。
as坂等（1993）和Oakey等（1992）将MPZ基因定位在与CMT1B基因座相同区域的1q22-q23。
遗传异质性
在轴突CMT2的一个单一家族中（118210），Guiloff等人（1982）发现Fy和CMT2之间有2个重组体（有2个机会），表明与CMT1有遗传差异。
戴克等（1983年）重新研究了2个具有I型遗传性运动和感觉神经病的亲属。一个亲戚显示出与联系相一致的隔离，但令他们惊讶的是，有一个大亲戚没有显示联系。他们建议将达菲未链接的形式称为HMSN IA（118220），将达菲链接的形式称为HMSN IB。他们可能无法证明链接和未链接形式之间的表型差异。伯德等（1983）排除了与Duffy的三族HMSN I家族的联系。他们认为，与Duffy无关的形式可能对腓肠神经活检的运动神经传导减慢程度较轻，洋葱鳞茎的变化较少。Leblhuber等（1986）在Ionasescu等人的研究中，我们排除了HMSN I家庭中与Duffy基因座的紧密联系（1987），13个CMT1家庭未能显示出与达菲的联系。
Middleton-Price等（1987）和Middleton-Price等（1989）也未能在12个家庭中找到与Fy的联系。他们提出了一个问题，即关于连锁的报告是否可能基于偶然显示出连锁关系的某些家庭的选择，他们认为其他人并非出于遗传异质性。他们指出，家族内变异性很大，因此应谨慎对待使用家族间变异性作为遗传异质性的观点。
▼ 分子遗传学
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在2个CMT类型1的血统书中（1993）鉴定了MPZ基因的突变（159440.0001）。
Umehara等人首先报道了一个带有CMT1B的家族，该家族带有聚焦折叠的髓鞘（1993），Nakagawa等（1999）确定了MPZ基因的杂合突变（159440.0024）。
Fabrizi等人在2个谱系中发现了CMT1B的晚期发作，相对轻度的形式，并伴有髓鞘鞘折叠（2000）确定了MPZ基因的杂合突变（159440.0023）。病理表现出特征性的脱髓鞘过程，但也显示出不规则的髓鞘外折叠和内包以及黄斑。Fabrizi等（2000）指出在其他常染色体显性CMT患者中，MPZ，EGR2（129010.0004）和PMP22（601097.0016）发生突变时，已经描述了髓鞘外翻，并且该发现不限于CMT4B（参见CMT4B1; 601382）。
Pareyson（1999）和Berger等（2002年）对夏科特-玛丽-牙病的分子细胞生物学进行了全面综述。
Hisama（2005）描述了一个7代家庭，其中多个成员受到复杂的神经系统表型的影响，包括神经病，肌强直和周期性麻痹的可变特征。自1934年以来，医学文献中就描述了同一家族。先证者患有迟发性脱髓鞘CMT，肌肉痉挛和肌强直。他的姐姐患有高钾血症性周期性麻痹（HYPP; 170500），其父亲患有严重的儿童期CMT和周期性麻痹。多个其他亲戚具有一种或两种疾病的相似特征。分子分析确定了先证者MPZ基因的错义突变和SCN4A基因的错义突变（603967.0001）在姐姐里; 父亲去世了。在测试的那些中，其他1个家庭成员具有MPZ突变，其他4个家庭成员具有SCN4A突变。Hisama（2005）评论了该家族中2种与遗传无关的神经系统疾病的异常发生，并强调了诊断上的困难。
▼ 人口遗传学
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Boerkoel等（2002年）提供了有关引起CMT或相关的周围神经病变的突变的相对频率的信息。在153位无相关性周围神经病变的患者中，有79位具有17p12重复（PMP22复制）（601097）导致CMT1A，11位是连接蛋白32（304040）突变，5位是髓磷脂蛋白零突变，5位是周围髓磷脂蛋白22突变，1早期生长反应因子2突变（129010），1个过氧化物酶突变（605725）和1个神经丝轻链突变（162280），而没有一个与肌管蛋白相关的蛋白2突变（603557）；50个没有可识别的突变。NMYC下游调控基因-1（605262）和kinesin-1B基因（605995）未筛选突变。由于在这项研究中发现的突变中有三分之一是从头出现的，因此引起了慢性散发性神经病，Boerkoel等人（2002年）得出结论，分子诊断是遗传性和散发性神经病的临床诊断和管理的必要辅助手段。
在日本的227名CMT脱髓鞘患者中，Abe等人（2011年）发现20个（8.8％）携带MPZ基因突变。
▼ 历史
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有关CMT病史，请参见Smith（2001）。
Allan（1939）指出，CMT是象痉挛性截瘫和色素性视网膜炎一样，表现出可变遗传模式的实体之一。
Charcot和Marie（1886）和Tooth（1886）同时进行了腓骨肌萎缩症的第一个明确描述。Brody和Wilkins（1967）重印了Charcot的描述。混乱通过的描述引入迪二氏和索塔斯（1893）肥厚性神经病和的出现，在1926年，鲁西-列维综合症的概念。通过研究神经传导，尤其是Dyck和Lambert（1968），恢复了有序的外表。
格茨（2002）指出，Charcot的大部分神经系统工作都涉及大脑和神经系统的衰老。他杰出的职业生涯是在Salpetriere医院度过的，这家医院被正式称为Vielelesse-Femmes医院，即老年妇女部的州临终关怀医院。在这个巨大的综合体的围墙内，夏科特创造了神经系统的圣地，并开发了大型住院病房，临床实验室以及用于尸体解剖标本研究的综合病理学服务。当夏科特（Charcot）在1862年作为公共卫生系统的新任官员到达Salpetriere时，临终关怀中心主要收容了成千上万没有其他地方居住的贫穷，长期病患者，年死亡率约为25％。夏洛特（Charcot）在那里建立的世界中心吸引了众多患者，
制图
Heimler等（1978）描述了一个家族，其中基底细胞痣综合征（109400）和夏科特-玛丽-牙齿疾病通过三代人一起遗传。
格林等（1980）报告2例CMT疾病伴恶性黑色素瘤（155600）。一种显然是CMT的主要形式。另一名患者是男性，有一个患有CMT的兄弟。尽管这种关联可能是偶然发生的，但作者提出了共享的神经c缺陷或遗传连锁的可能性。
