肥厚性神经病; Dejerine-Sottas病

Dejerine-Sottas神经病是一种婴儿时期发作的脱髓鞘性周围神经病。它可以显示常染色体显性或隐性遗传。由于严重的远端运动和感觉障碍，受影响的个体延迟了运动发展，导致步态困难。有些患者在婴儿期出现了肌张力低下。其他特征可能包括阴囊，脊柱侧弯和感觉性共济失调。神经传导速度严重降低（有时小于10 m / s），腓肠神经活检显示髓鞘纤维严重丢失（Baets等人，2011年总结）。

Dejerine-Sottas综合征（DSS）可能由MPZ基因（159440），PMP22基因（601097），PRX基因（605725）的突变引起，和EGR2（129010）基因。

也有证据表明GJB1基因（304040）中的突变可能有助于表型。

另请参见严重的先天性髓鞘减少（605253），其表现出与DSS的表型重叠。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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安德曼等（1962年）描述了祖父，父亲和4岁女儿的Dejerine-Sottas肥大性神经病。特征包括眼球震颤，远端肌肉无力，远端感觉改变，因果静脉和加重和缓解。艾萨克斯（Isaacs（1960））描述了一个家庭，其中的四肢瘫痪是由于寒冷天气而加剧的。罗素（Russell）和加兰（Garland）（1930）的家族没有发生感官变化，由克罗夫特（Croft）和瓦迪亚（Wadia）（1957）重新研究，并追踪了该病的5代。另一方面，安德曼等（1962）描述的感觉变化。他们还证明了颅神经和脊神经的晚期受累。脊髓造影可显示脊髓神经根增大。在这种情况和Refsum综合征中经常发现脊髓液蛋白升高（266500）。贝德福德（Bedford）和詹姆斯（James）（1956）也观察到一个有5个世代的家庭。起病通常是脚和下肢无力和畸形。“洋葱鳞茎”的形成可以进行组织学诊断。

在Dejerine和Sottas（1893）描述的原始病例中，有2名同胞未受影响的父母受到影响。范妮·罗伊（Fanny Roy）处于婴儿期，亨利·罗伊（Henri Roy）14岁。患者表现出马蹄内翻足，后凸畸形，全身无力和肌肉萎缩，首先在腿部肌肉出现束缚，对电刺激的反应性降低，无反射，在所有四个肢体中明显的远端感觉丧失，手臂不协调，Romberg征象，瞳孔缩小，瞳孔减少对光和眼球震颤的反应。范妮去世时享年45岁。尸检显示，周围神经增大，结实且呈胶状。只有稀有的神经纤维含有髓磷脂。戴克等（1970年） 发现神经和肝脏的变化提示神经酰胺六糖苷和神经酰胺六糖苷硫酸盐的代谢存在系统性缺陷。

托马斯等（1972）研究了9种，其中提出了两种类型的疾病。一种是在儿童期发作，腿无力，足部畸形，仅轻度的感觉改变。在另一种类型中，感觉丧失是严重的，通常与脚的慢性溃疡有关。

Joosten（1982）描述了8例Dejerine-Sottas病患者。其中两名患者是同胞，其他两名患者具有相似的疾病，表明常染色体隐性遗传。在6例父母中进行了临床和电镜检查，未发现多发性神经病的迹象。在1个家庭中，父母有亲戚。

Ionasescu等（1996年）报道了一个55岁的黑人，患有Dejerine-Sottas神经病，属于一个以常染色体显性谱系模式存在9名严重受影响的DSN患者的家庭。发病于2岁时出现步态步态。他表现出大肠凹陷，锤状趾，进行性严重无力和腿萎缩以及爪状手。他在双肩上展开了夏科特关节。一个47岁的兄弟有类似的神经系统发现，表现出Charcot关节伴有第四和第五指的指间关节退化。

▼ 测绘
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罗阿等（1993年）在患有Dejerine-Sottas神经病的患者中，发现了位于17p11号染色体上的PMP22基因突变。

as坂等（1993年）在患有Dejerine-Sottas神经病的患者中发现了位于1q22号染色体上的MPZ基因突变。

在家庭研究中，Boerkoel等人（2001年）发现隐性Dejerine-Sottas神经病与19q13.1-q13.2相关。

Ionasescu等（1996）进行了家庭研究，显示了DSN与8q23-q24区域微卫星标记的联系。获得D8S257，D8S284，D8S256和D8S274的正lod得分，其值在1.81和2.11之间。排除了与PMP22和MPZ的链接，也没有发现PMP22的重复。

▼ 分子遗传学
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as坂等（1993年）调查了MPZ基因作为Dejerine-Sottas神经病的2例散发病例的候选基因。他们发现2个不同的基因突变的患者（159440.0004，159440.0005）。罗阿等（1993年）证明17p11.2上PMP22基因的2点突变也引起了Dejerine-Sottas神经病。两个不相关患者杂不同的突变（601097.0006，601097.0007）。

在3个患有Dejerine-Sottas综合征的同胞中，Parman 等人（1999）确定了PMP22基因的纯合突变（601097.0018）。未受影响的亲本作为表亲，并且都是突变的杂合子。Parman等（1999）评论说，由PMP22基因突变引起的DSS通常是常染色体显性遗传，是由杂合突变引起的，该家族的发现证明了常染色体隐性遗传。

Boerkoel等在3名无关的Dejerine-Sottas神经病患者中进行了研究（2001）确定了PRX基因的隐性突变。看到605725.0001 - 605725.0004。

Timmerman等（1999）筛选了170例无关的神经病患者，并鉴定出2名患有Dejerine-Sottas神经病的患者，他们在EGR2的第一个锌指的α-螺旋结构域中具有杂合的R359W突变（129010.0004）。肢体神经活检显示严重脱髓鞘，经典洋葱鳞茎和局部折叠的髓鞘。Boerkoel等（2001年）报道了另外2名具有R359W突变的DSN患者，并建议这是最常见的神经病相关EGR2突变，并持续引起DSN。其表达范围从典型的DSN到较迅速的进行性神经病变，可在6岁时导致死亡。此外，与具有典型DSN的患者相比，具有EGR2 R359W突变的患者有更多的呼吸损害和颅神经受累。

高岛等（2002年）报道了一名由近亲父母出生的患者，由于PRX基因的纯合缺失而患有Dejerine-Sottas神经病（605725.0007）。神经病理学表现为脱髓鞘，洋葱鳞茎和偶尔的巨眼形成，伴有局灶性髓鞘增厚，旁淋巴结髓鞘循环异常，以及终末环和轴突之间未出现旁淋巴结样分隔样连接。

Chung等（2005年）报道了一个不寻常的案例，该例是一名韩国DSS女孩在两个不同的基因中发生了突变：EGR2（R359W; 129010.0004）和GJB1（V136A; 304040.0021）。她从父亲那里继承了一个杂合的R359W突变，父亲患有Charcot-Marie-Tooth病1D（607678）。GJB1突变是从头开始的。父亲在8岁时患有足管凹陷，行走困难，但表型比女儿轻，女儿自婴儿期和面部无力以来就步态困难。她还患有双侧手部肌肉无力和萎缩，上下肢都有感觉障碍。Chung等（2005年） 结论认为，子代中更严重的表型是由这两个突变的加和作用引起的。

Al-Thihli等（2008年）报道了一个7岁男孩，患有常染色体隐性隐性Dejerine-Sottas病，与PMP2基因中的复合杂合缺失有关：从母亲遗传而来的常见1.5-Mb缺失（601097.0004），以及涉及外显子2和3（601097.0020），继承自父亲。无血缘亲本的父母均为杂合子，缺失且表现出与遗传性神经病相一致的表型，并伴有压力性麻痹（HNPP; 162500）。该男孩患有严重的表型，明显延迟了运动发育，阴囊，脊柱侧弯，反射不足，听力障碍，腓肠神经活检严重脱髓鞘和胃食管反流。Al-Thihli等（2008年） 评论指出，该患者的缺失是文献中报道的最大的复合杂合PMP22缺失。

▼ 动物模型
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低（1976，1976）提出，振小鼠可以是迪二氏-索塔斯综合征的小鼠模型。苏特等（1992年）在Trembler小鼠中鉴定出Pmp22基因的突变。