Charcot-Marie-Tooth病，4A型

按照惯例，名称CMT4适用于常染色体隐性形式的脱髓鞘性Charcot-Marie-Tooth病，这是一种周围神经病变，其特征是远端运动和感觉障碍导致步态困难并与足部畸形相关。运动神经传导速度降低，腓肠神经活检显示髓鞘纤维减少。发病年龄和严重程度是可变的（Patzko和Shy总结，2012年）。

Phenotype-Gene Relationships

Charcot-Marie-Tooth疾病类型4的遗传异质性

已鉴定出常染色体隐性脱髓鞘性CMT（CMT4）的几种不同亚型，每种亚型具有特定的种族，病理或临床特征。CMT4B，其包括CMT4B1（601382），由在MTMR2基因（突变603557），CMT4B2（604563），在SBF2基因（由突变607697），和CMT4B3（615284），由在SBF1基因突变（603560）; CMT4C（601596），由SH3TC2基因的突变引起（608206）；CMT4D（601455），由NDRG1基因（605262）突变引起；CMT4E（605253），由EGR2（129010）或MPZ（159440）基因突变引起；CMT4F（614895），由PRX基因（605725）突变引起；CMT4G或Russe型遗传性运动和感觉神经病（605285），其对应到10q23号染色体；CMT4H（609311），由FGD4基因（611104）的突变引起；CMT4J（611228），由FIG4基因（609390）的突变引起；和CMT4K（616684），由SURF1基因（185620）的突变引起。

常染色体隐性脱髓鞘性沙科特-玛丽齿病4A型是由8q21号染色体上神经节苷脂诱导的分化相关蛋白1（GDAP1; 606598）编码基因的突变引起的。

GDAP1基因中的突变还引起常染色体隐性轴索神经病的选择形式（例如607706和CMT2K，607831）以及CMT的中间形式（CMTRIA；608340）。GDAP1基因的突变也可能导致轴突形式CMT2H（607731），因为该疾病的基因座已定位于8q21。

▼ 临床特征
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艾伦（Allen，1939年）在北卡罗来纳州的一家骨科医院中发现了8名患有隐性形式的腓骨萎缩的年轻女孩，这些女孩迎合了16岁以下的患者。这8个人来自父母双方都正常的6个家庭。在6个家庭中，有4个家庭的父母是表亲。Beighton（1971）描述了近交阿米什人群体中9例（可能为10例）隐性CMT疾病病例。同卵双胞胎受到一致影响。

Ben Othmane等（1993年，1993年）报道了4个的常染色体隐性遗传性脱髓鞘CMT为均匀形式，突尼斯家庭。他们将这种疾病称为4A型，是一种严重的儿童神经病，其特征在于发病年龄早（2岁之前），远端进行性无力快速发展以及四肢萎缩导致无法在儿童晚期或青春期行走，轻度感觉丧失，深层腱反射消失，脑脊液正常，运动神经传导速度（NCV）严重降低和髓鞘减少。

▼ 测绘
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通过遗传连锁研究，Ben Othmane等人（1993年，1993年）所映射的CMT4基因8Q-q21.1。对于D8S164，在theta = 0.00时，两点峰值lod得分为9.19。编码外周髓磷脂蛋白2（PMP2; 170715）的基因定位于同一区域，因此是该疾病突变位点的候选基因。Ben Othmane等（1995）证明，然而，PMP2基因位于CMT4A基因区域的远端。使用PAC重叠群和单倍型分析，Ben Othmane等（1998）进一步缩小了CMT4A基因座的分配范围。

▼ 分子遗传学
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通过位置克隆，Baxter等人（2002年）确定的GDAP1基因的3个不同的突变（位点606598.0001 - 606598.0003）在4个突尼斯家庭与CMT4A报道由Ben奥斯曼等人（1993年，1993年）。

参见Nicholson和Ouvrier（2002）关于由GDAP1突变引起的CMT混合轴突和脱髓鞘类型的评论。

▼ 人口遗传学
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脱髓鞘CMT的常染色体隐性形式比显性（较不频繁118200，118210）或X连锁隐性（302801）的形式。腓骨萎缩是Allan（1939）用来说明“法则” 的条件之一，即隐性疾病比显性疾病更为严重，而X连锁疾病的严重程度往往处于中等水平。这种疾病在艾伦工作过的北卡罗来纳州西部山区的山民中可能异常频繁。

在挪威西部，Skre（1974）估计这三种CMT的发生频率如下：常染色体显性遗传，每10万人中有36例。常染色体隐性遗传，每100,000有1.4; X关联隐性，每100,000个中有3.6个。他关于常染色体隐性形式的讨论特别有用。他得出的结论是，与其他两种形式相比，它是一种更为普遍的疾病。

▼ 历史
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Mahloudji（1969）描述了两个姐妹和一个兄弟，他们由近亲的伊朗父母所生，在儿童早期发作了感觉运动性多发性神经病。在撰写本报告时，两个同胞姐姐和兄弟分别为17岁和18.5岁。两者都延迟了运动发育，在3至4岁时可以行走。步态也很尴尬，经常摔倒，而且隆伯格征是积极的。体格检查显示没有所有深部肌腱反射和腹部浅表反射。远端的所有上肢和下肢的感觉障碍都受到影响，在姐姐中更为严重，一直延伸到膝盖和大腿。两者均无肌肉萎缩，但均在远端肌肉无力，在下肢更明显。颅神经完整，智力正常，而且没有脚畸形或构音障碍。哥哥的胸部侧弯，右侧有多余的乳头。最小的7岁姐姐发育迟缓，步态异常，反射力减退，无法跑步。