语言受损和畸形相的智力发育障碍；DEAD框 HELICASE 6

DDX6属于推定的RNA解旋酶的DEAD框家族，其包含特征性的asp-glu-ala-asp（DEAD）框基序（Seto等，1995）。DDX6定位于参与mRNA存储，加工，调节和降解的细胞质加工体（P体），并且是P-体形成所必需的（Scheller等，2007）。

细胞遗传学的位置：11q23.3
基因组坐标（GRCh38）：11：118,747,762-118,791,695

▼ 克隆和表达
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赤尾等（1991）如RC-K8细胞株所示，在B细胞淋巴瘤中克隆了t（11; 14）（q23; q32）的断点（Akao等，1990），并将其命名为RCK基因座。Akao等人使用来自t（11; 14）断点的探针（1992）分离了RCK基因的部分cDNA，检测到一个7.5kb的mRNA。预测的RCK蛋白具有472个氨基酸，并且与翻译起始因子/解旋酶家族具有序列同源性。

Lu和Yunis（1992）从具有染色体断点11q23.3的淋巴样细胞系中克隆了一种假定的人RNA解旋酶p54。预测的氨基酸序列与果蝇的雌性种系特异性RNA解旋酶ME31B基因具有75％的同一性。但是，与ME31B不同，人类基因在大量成人组织中表达了丰富的转录本。

濑户等（1995）发现RCK / p54基因在小鼠中高度保守，该基因编码属于RNA解旋酶/翻译起始因子家族的472至483个氨基酸的肽。小鼠cDNA与人RCK显示93.7％核苷酸同一性和97.7％预测氨基酸同一性。

使用Northern印迹分析，Scheller等（2007年）检测到所有人类组织中的7.5 kb RCK转录本的可变表达。在HeLa细胞中，RCK与PATL1（614660），LSM（607281）和CDP1（参见607010）共定位于细胞质P体中。

Balak等（2019）指出Ddx6的表达在发育过程中在小鼠新皮层中以时间依赖的方式受到调节，并在神经元分化和迁移中发挥作用。

▼ 测绘
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Akao等人通过分析t（11; 14）（q23; q32）的B细胞淋巴瘤（1991）将DDX6基因定位到11q23染色体上。Tunnacliffe等（1993年）使用一组代表30个先前分配给11q23标记的序列标记位点（STS）更精确地分配了DDX6基因。

Akao 和Matsuda（1996）使用荧光原位杂交技术，将Ddx6基因定位到小鼠9号染色体。

▼ 细胞遗传学
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赤尾等（1992）指出，通过脉冲场凝胶电泳，他们先前已经证明RCK基因座与11q23染色体上的PBGD基因（HMBS; 609806）着丝粒，而婴儿白血病细胞系的断裂点为t（11; 19）（用与RCK着丝的CD3D探针（186790）检测到q23; p13）。赤尾等（1992）在11q23进行了从CD3基因到PBGD基因的远程定位，以确定RCK和MLL之间的关系（159555）。他们表明，RCK和MLL位于不同的NotI片段上，表明2个不同的基因与造血肿瘤中的11q23易位相关。

Lu and Yunis（1992）发现p54的5个主要非编码区在弥散性大B细胞淋巴瘤的（11; 14）（q23.3; q32.3）细胞系中分裂。

▼ 基因功能
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使用质谱，Fenger-Gron等（2005）发现RCK，EDC3（YJDC; 609842）和HEDLS（RCD8; 606030）与来自HEK293细胞裂解物的DCP1A（607010）和DCP2（609844）共免疫纯化。在HeLa细胞中DCP2，RCK，或EDC3的过表达降低内源性和DCP1A XRN1（的关联607994与细胞质P体）。

Scheller等人使用小的干扰RNA（2007年）发现敲除PATL1或RCK可以减少HeLa细胞中P体的数量。

▼ 分子遗传学
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在5名与语言发育和畸形相受损的智力发育障碍无关患者中（IDDILF; 618653），Balak 等人（2019）确定的5个不同的从头杂合错义突变在DDX6基因（外显子11 600326.0001 - 600326.0005）。通过全外显子组，全基因组或下一代测序发现并经Sanger测序证实的突变不在gnomAD数据库中显示。所有突变均发生在解旋酶核心第二个RecA-2域内QxxR或V基序中的保守残基处；该区域参与RNA和/或ATP结合，提示功能后果。与对照组相比，来自2名患者的成纤维细胞显示正常的DDX6蛋白表达，但刺激后PB组装体中的加工体（PBs）数量减少，并且功能不良。免疫沉淀研究表明，这些变体与包括LSM14A（610677）和PAT1B（614660）在内的几种蛋白质伴侣的相互作用均受到不同程度的破坏。）。在用其他突变变体转染的DDX6无细胞中进行的进一步互补研究显示，P体装配中存在类似缺陷。变异体的分子模型表明它们聚集在已知的蛋白质结合区附近。来自具有C390R突变的患者的成纤维细胞的转录组分析显示，与对照组相比，许多基因的表达存在显着差异，特别是涉及核糖体和RNA加工的基因，这与DDX6依赖性mRNA加工的失控相一致。

▼ 等位基因变异体（5个示例）：
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.0001语言发育不良和思维障碍的智力发育障碍
DDX6，ARG373GLN
Balak 等在一个5岁的女孩（受试者1）患有智力发育障碍，语言和畸形相受损（IDDILF；618653）（2019）在DDX6基因的第11外显子中发现了从头杂合的c.1118G-A过渡（c.1118G-A，NM_004397.5），导致在QxxR基序的保守残基处发生arg373-gln（R373Q）取代在解旋酶核心的第二个RecA-2结构域内。该区域参与RNA结合。通过全外显子组测序发现并通过Sanger测序证实的突变，未出现在gnomAD数据库中。与对照组相比，患者来源的成纤维细胞显示正常的DDX6蛋白表达，但刺激后PB组装体中的加工体（PBs）数量减少以及功能性反应不良。

.0002语言发育不良和智力障碍的智力发育障碍
DDX6，CYS390ARG
Balak 等在一个6岁男孩（受试者2）患有智力发育障碍，语言和畸形相受损（IDDILF；618653）（2019）在DDX6基因的第11外显子中发现了一个从头杂合的c.1168T-C过渡（c.1168T-C，NM_004397.5），导致在V序列中一个保守残基处被cys390-arg（C390R）取代在解旋酶核心的第二个RecA-2结构域内。该区域参与RNA和ATP结合。通过全基因组测序发现并通过Sanger测序证实的突变，未出现在gnomAD数据库中。与对照相比，患者来源的成纤维细胞显示正常的DDX6蛋白表达，但刺激后PB组装体中的加工体（PB）数量减少以及功能性反应不良。

.0003语言发育不良和思维障碍的智力发育障碍
DDX6，THR391ILE
Balak 等在患有智力发育障碍，语言受损和畸形相（IDDILF；618653）的患者（受试者3）中进行了研究（2019）在DDX6基因的第11外显子中发现了从头杂合的c.1172C-T过渡（c.1172C-T，NM_004397.5），导致在第391位至第ile（T391I）的保守残基取代在解旋酶核心的第二个RecA-2结构域内的V基序。该区域参与RNA和ATP结合。通过全外显子组测序发现并通过Sanger测序证实的突变，未出现在gnomAD数据库中。

.0004语言发育不良和智力障碍的智力发育障碍
DDX6，THR391PRO
Balak 等在一个10岁男孩（受试者4）患有智力发育障碍，语言和畸形相受损（IDDILF；618653）（2019）在DDX6基因的第11外显子中发现了从头杂合的c.1171A-C换位（c.1171A-C，NM_004397.5），导致在thr391-pro（T391P）的一个保守残基取代。在解旋酶核心的第二个RecA-2结构域内的V基序。该区域参与RNA和ATP结合。通过全外显子组测序发现并通过Sanger测序证实的突变，未出现在gnomAD数据库中。

.0005语言发育不良和思维障碍的智力发育障碍
DDX6，HIS372ARG
Balak 等在一个13岁的女孩（受试者5）患有智力发育障碍，语言和畸形相受损（IDDILF；618653）（2019）在DDX6基因的第11外显子中发现了从头杂合的c.1115A-G过渡（c.1115A-G，NM_004397.5），导致在组织中保守位点处的his372-arg（H372R）取代在解旋酶核心的第二个RecA-2结构域中的QxxR基序。该区域参与RNA结合。通过全外显子组测序发现并通过Sanger测序证实的突变，未出现在gnomAD数据库中。