炎症性脱髓鞘神经病；Charcot-Marie-Tooth病；Dejerine-Sottas病；Roussy-Levy综合征

PMP22基因编码22-kD蛋白，占外周神经系统髓磷脂的2％至5％。它主要由雪旺氏细胞产生，并在周围神经系统的几乎所有有髓纤维的致密部分中表达（Snipes等，1992）。

细胞遗传学位置：17p12
基因座标（GRCh38）：17：15,229,778-15,265,325

▼ 克隆和表达
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Schneider等（1988）通过基于静态和生长NIH 3T3成纤维细胞中差异表达的减性杂交，在小鼠中克隆了一个生长停滞特异性（Gas）基因家族。Martinotti等人使用小鼠Gas3基因的cDNA筛选人肺成纤维细胞cDNA文库（1992）分离了部分人cDNA同源物。通过筛选人类胎儿脊髓cDNA文库，Hayasaka等（1992）分离了人PMP22的全长cDNA，其编码与小鼠，大鼠和牛蛋白具有高度序列相似性的推导的160个氨基酸的蛋白。Patel等（1992）克隆了人PMP22基因，与大鼠和小鼠PMP22的氨基酸同一性分别为87％和86％。该蛋白质的N-联糖基化序列和膜相关区域特别保守。在脊髓和股神经（周围神经）中高水平检测到三个转录本，分别为1.8、1.3和0.8 kb。Edomi等（1993）也克隆并确定了人PMP22基因的序列。Manfioletti等（1990）确定Gas3蛋白产物是跨膜糖蛋白。

Ben-Porath和Benvenisty（1996）报告说，PMP22，上皮膜蛋白1（EMP1; 602333），EMP2（602334）和EMP3（602335）之间的氨基酸同一性介于33％至43％之间，在跨膜区。此外，所有4种蛋白质在第一个细胞外环中都包含1-3个潜在的N-联糖基化位点。作者指出这些蛋白质包含一个新的家族，并且还指出晶状体特异性膜蛋白MP20密切相关。

▼ 测绘
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科伦坡等（1992）确定了小鼠中6个Gas基因的染色体定位，发现Gas3位于小鼠11号染色体上，大约位于p53基因的44 cM附近。Martinotti等（1992）证明了人Gas3的同源物（PMP22）通过对人-鼠体细胞杂种的分析和与人中期的原位杂交而对应到17p13-p12。Patel等（1992）分离了人PMP22的cDNA和基因组克隆，并通过对体细胞杂种的Southern分析表明该基因对应到17p12-p11.2。高桥等（1992年）通过FISH将PMP22基因定位到17p11.2。

▼ 基因功能
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PMP22是髓磷脂的主要成分，在周围神经系统的几乎所有髓鞘纤维的紧密部分中表达，并且主要由雪旺氏细胞产生。对受伤的神经的研究表明在雪旺氏细胞生长和分化过程中发挥了作用（Spreyer等，1991；Snipes等，1992）。

Martinotti等（1992年）提出的PMP22基因在肿瘤的发展可能发挥的作用在患者神经纤维瘤病（162200），并在髓鞘变性腓骨肌萎缩症链接到染色体17p（CMT1A; 118220）。

PMP22在颅神经中表达，但在成熟的中枢神经系统中不表达；然而，在发育过程中，它最初在所有三个胚层中表达，随后在迁移性神经c细胞中表达（Hagedorn等，1999；Wulf等，1999）。这些观察结果表明，PMP22中的突变可能通过第八颅神经脱髓鞘或内耳发育不良（这是神经neural衍生物）或两者的结合而引起感觉神经性耳聋。PMP22家庭中严重耳聋的罕见性突变表明大多数PMP22突变对内耳发育或颅神经髓鞘化的影响很小（Boerkoel等，2002）。

Fontanini等（2005）显示野生型人GAS3 在其到达细胞表面的过程中与钙合蛋白（CANX; 114217）短暂相关，而错误折叠的GAS3 L16P突变体（601097.0002）与钙结合蛋白形成稳定的复合物，聚集并保留在ER中。钙结合蛋白以依赖于N-糖基化的方式结合至野生型GAS3的第一个跨膜结构域。相反，钙联接蛋白与L16P突变体的相互作用，GAS3在ER中的保留以及组装成高分子量低聚物是聚糖孤立的。野生型成熟GAS3与细胞表面的膜筏相关，而错误折叠的L16P突变体在很大程度上是可溶的，其内质网中的寡聚形式通过二硫键得以稳定。在其他错折叠的GAS3点突变体中，二硫键的形成是常见的，光漂白实验表明，由于扩散迁移率降低，这些错折叠的突变体保留在ER中。

Pantera等（2018）确定了大鼠Pmp22基因上游大约37 kb的超级增强子。S16大鼠雪旺细胞中超级增强子中主要增强子的缺失导致总体Pmp22表达降低。主要使用2个替代启动子P1和P2中的1个转录Pmp22，其中P1是Schwann细胞特异性的。超级增强子的缺失对每个启动子的转录本都有不同的影响，因为P1启动子对超级增强子的丢失异常敏感，这对于在Schwann细胞中使用P1至关重要。敲除转录因子Yy1（YY1; 600013）（Pmp22表达的调节剂）可孤立于超级增强子降低Pmp22转录，这表明Yy1不会桥接远端超级增强子和Pmp22基因。

▼ 分子遗传学
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PMP22复制和删除

Lupski等（1991）和Raeymaekers等（1991）发现在染色体17p11上的DNA重复是Charcot-Marie-Tooth疾病1A型的明显基础（CMT1A；118220）（完整讨论参见601097.0001）。Patel等（1992）显示PMP22基因完全位于CMT1A复制区域内，并且在CMT1A患者中PMP22被复制但未被破坏。他们认为基因剂量效应至少部分是CMT1A脱髓鞘性神经病的基础。Valentijn等（1992）同样表明PMP22基因位于CMT1A重复序列中，并得出结论，基因剂量的增加可能是CMT1A疾病的原因。Timmerman等人使用脉冲场凝胶电泳和YAC（1992）和Matsunami等（1992）也证明了CMP1A重复包含了PMP22基因。

Chance等人在遗传性神经病患者中，对压力性麻痹有责任（HNPP; 162500）（1993）确定了远端17p11.2的间质性缺失，其中包括PMP22基因（601097.0004）。梅原等（1995）发现了在日本的两个不相关的HNPP家族中17p11.2的缺失。Gonnaud等（1995）发现在4个不相关家庭的受影响和未受影响的成员的间质性删除17p11.2区域，包括受影响的妇女，未接受PMP22的父亲等位基因。

在研究重复中，Pentao等人（1992年）在17p12-p11.2中鉴定了几个低拷贝数重复元件（REP），包括一个大的（大于17 kb）CMT1A-REP单元。他们确定PMP22基因位于2个同源CMT1A-REP之间，并且CMT1A重复序列是1.5 Mb DNA的串联重复序列。CMT1A-REP在正常染色体17上位于1.5 Mb CMT1A单体单元的侧面，并且在CMT1A复制染色体上以其他副本形式存在。Pentao等（1992）提出，由于减数分裂过程中CMT1A-REP重复序列的错位，从头进行CMT1A重复复制。帕劳等（1993）事实证明确实如此。他们研究了9例遗传性散发CMT1A患者的父母双亲起源，并证明在所有情况下，突变都是精子发生过程中非姐妹染色单体交换不平等的产物。他们认为，男性特异性因子可能在精子发生过程中起作用，以帮助复制染色体的复制和/或稳定化。

Lopes等（1996年）开发了近端和远端CMT1A-REPs的限制性图谱。结合使用CMT1A-REPs的EcoRI片段和3种不同的限制酶，可以在38个无关的HNPP病例和76个无关的CMT1A病例中确定交叉断裂点。在75％的患者中，重组断裂点位于CMT1A-REP的3.2kb片段内。除1个例外，其余患者均在一个更端粒的4.6-kb片段中表现出交叉现象。Lopes等（1996）注意到HNPP和CMT1A患者中的断点严格一致，这强化了以下假设：17p11.2区域中的重复和缺失是同一分子事件（即不平等重组）的镜像结果。他们得出的结论是，发生大多数重组事件的3.2-kb区可能含有促进重组的序列。Lopes等（1996）进一步报道了在CMT1A-REP中编码的表达序列。他们强调，使用经典的Southern印迹方法和合适的探针可以检测到HNPP和CMT1A中近100％的重排，并且远端和近端CMT1A之间的广泛同源性对基于PCR的诊断施加了限制。池上等（1997）他描述了一种有用的方法，用于快速诊断与CMT1A相关的DNA复制。他们使用来自近端CMT1A-REP重复序列的1.0 kb EcoRI-PstI DNA片段作为Southern印迹分析的探针，并通过用光刺激发光成像板测量放射性比来检测CMT1A中的基因剂量。

Reiter等（1996年）确定了同源重组事件的分子病因，该事件是造成Charcot-Marie-Tooth病和HNPP中CMT1A基因重复或缺失的不平等交叉的原因。通过在CMT1A和HNPP患者中检测到来自重组CMT1A-REPs的新型连接片段，他们在30kb CMT1A-REPs中鉴定了一个1.7kb重组热点。此热点显示2个CMT1A-REP之间有98％的同一性，表明序列同一性可能不是促进交叉事件的唯一因素。序列分析显示，在同源重组热点附近有一个“水手”转座子样元件，作者称之为“ MITE”，是“水手昆虫的转座子样元件”。Reiter等。假设MITE可以通过元件3个引物末端或附近的转座酶的切割介导链交换事件。Hartl（1996）综述了与CMT1A相关的MITE分子生物学。

Reiter等（1998年）跟进他们先前的观察（Reiter等，1996年）。），并发现在此热点中，交换事件的相对风险比2个重复序列共有的98.7％相同序列周围的风险高50倍。为了进一步完善交换区域，他们设计了一种PCR策略，以扩增来自HNPP患者的重组CMT1A-REP以及来自对照个体的近端和远端CMT1A-REP。通过比较重组REP与近端和远端REP的序列，可将交换定位到23位无关的HNPP缺失患者中21位先前鉴定的1.7kb热点内的557个碱基对区域。两名患者重组了序列，表明交换事件更接近先前在热点附近确定的MITE。这些研究提供了人类减数分裂重组产物的直接观察。

Lopes等（1999年）报道了一系列CMT1A患者，其中59个染色体重排中有50个是父系起源，而59个中的54个本质上是染色体间的。通过对28位CMT1A或HNPP患者的交叉热点进行测序，作者发现了该区域近端和远端重复序列之间的嵌合序列（CMT1A-REPs），这表明与交叉相关的DNA片段的转化。重排的发现支持了双链断裂（DSB）修复模型，该模型首先在酵母中描述（Szostak等，1983）。该模型的后续步骤是异源双链DNA的形成，错配校正和基因转化。作者假设DNA交换的DSB修复模型可能从酵母普遍应用于人类。

对CMT1A患者的研究表明，大多数不平等的交换发生在24 kb重复序列（REP）的小区域（小于1 kb）中，这表明存在重组热点。Han等（2000年）使用来自4个正常个体的精子直接测量热点区域中不平等重组的频率。出人意料的是，REP之间的不平等重组发生率不高于男性基因组的平均发生率（约1 cM / Mb），并且与相同比对的REP所期望的重组率相同。作者指出，在酵母中发现了类似的发现，在同一染色体上相距很远的重复序列之间的重组可能以与等位基因重组相似的频率发生。CMT1A热点似乎与人类MS32小卫星相关的热点形成鲜明对比，该热点除了位置特异性外还表现出高度增强的重组起始能力。

金等（1998年）描述了一名CMT1A患者，该患者是由PMP22基因的复制通过一种不寻常的机制引起的：17p向X染色体的不平衡转运。这一发现进一步支持了基因剂量作为CMT1A基础的假设。

Matise等（1994年）提到CMT1A的串联重复导致节段三体性。由于某些与CMT1A相关的17号染色​​体遗传标记位于重复序列中，因此对CMT1A疾病基因的搜索被误导并受到阻碍。Matise等（1994）证明，未发现重复的存在会扭曲遗传比率，妨碍疾病基因的精细定位，并增加连锁异质性的错误证据。他们设计了一种基于可能性的方法，用于在怀疑一个标记时检测串联重复标记的存在。

Aarskog和Vedeler（2000）描述了一种定量PCR方法，分别检测CMT1A和HNPP中PMP22基因的重复和缺失。他们的实时定量PCR方法是一种灵敏，特异且可重复的方法，可在2小时内诊断出13名患者。它不涉及放射性同位素，不需要PCR后处理。

Korn-Lubetzki等（2002年）在炎症性脱髓鞘性多发性神经病的3个家庭中，发现了典型的HNPP PMP22基因（601097.0004）中的缺失（见139393）。

张等（2009年）提供的证据表明，人类基因组重排的大小从几兆碱基到几百个碱基对不等，可以通过FoSTeS（叉子停滞和模板切换）/ MMBIR（微同源性介导的断裂诱导的复制）产生。此外，他们表明，FoSTeS / MMBIR介导的重排可以发生有丝分裂，并可能导致单个基因的重复或三重甚至单个外显子的重排。张等（2009年）结论认为，FoSTeS / MMBIR机制可以解释基因重复-发散假说和外显子改组，这在基因组和单基因进化中都起着重要作用。作者检查了涉及PMP22的潜在病原体拷贝数变异（CNV）的潜在机制，并在2名患有神经病的儿童的未受影响母亲中检测到了明显有丝分裂产生的FoSTeS / MMBIR介导的复杂PMP22重排。在后续文章中，Zhang等人（2010年）研究人员通过基于寡核苷酸的比较基因组杂交微阵列和断点序列分析研究了总共21个具有非典型大小与CMT1A或HNPP相关的罕见CNV的个体。确定了17个独特的CNV，包括2个基因组缺失，10个基因组重复，2个复杂重排和3个小外显子缺失。每个CNV都包含整个PMP22基因，仅某些外显子或PMP22基因上游的超保守潜在调控序列。断点序列分析揭示了各种分子机制，包括非同源末端连接，Alu-Alu介导的重组以及基于复制的机制（例如FoSTeS和/或MMBIR），这些机制产生了与神经病相关的非复发性重排。张等（2010年） 得出结论，罕见的CNV可能代表了人类疾病遗传力缺失的重要部分，并证实PMP22基因的剂量改变会导致与17p11号染色体上CNV相关的神经病表型。

崔等（2011年）由于3个涉及PMP22基因的染色体17p12的非周期性部分重复，报道了3个韩国CMT1A家族。一个家庭（FC116）很大，有多个受影响的个体，跨越了几代人，另一个（FC388）包括一个受影响的母亲和她的2个受影响的孩子，而第三个（FC85）是一名散发疾病的患者。该表型与其他CMT1A患者相似，尽管FC116家族有广泛的家族内变异性。重复的大小从465到725 kb不等。事实证明，这两个较小家庭中的重复是从头开始的，因为未受影响的父母没有重复。2个重复项的断点区域可以通过PCR进行评估。在家庭FC116中，断裂点发生在2个不同的Alu序列家族中，精确的34 bp同源性。除1外，所有受影响的家族成员中重复区域的单倍型均相同。在FC388家族中，断裂点位于长末端重复序列（LTR）内，且CDRT4基因的内含子具有3 bp的“ TCA”微同源性。该重复与11bp的缺失有关。FC116家族的推定机制是FoSTeS / MMBIR，如张等（2009年），而FC388家族中的重复区域可能具有更复杂的病因，也涉及减数分裂过程中的重组。

点突变

Nelis等（1998年）分析了15例CMT1A无关患者和16例HNPP无关患者的PMP22基因的神经特异性启动子和非编码外显子1A，发现外显子1A仅改变了1个碱基。但是，在1名常染色体显性CMT1A患者中，这一基本变化并未与家族中的疾病共分离（见608236）。

罗阿等（1993年）确定了Dejerine-Sottas综合征（DSS；145900）患者的PMP22基因中的点突变，这是一种先天性，婴儿或青少年发作的周围神经病的严重形式（601097.0006）。尽管Dejerine-Sottas综合征中PMP22的改变通常是点突变或缺失，但Silander等人（2002）（1996年）描述了似乎符合Dejerine-Sottas综合征临床描述的患者在PMP22中重复。

Kleopa等（2004年）报道了一个来自塞浦路斯的家庭，其中有4个受影响的个体具有HNPP和/或CMT1A的特征。1例患者表现为典型的HNPP，后来发展为严重CMT1，2例患者表现为具有CMT1特征的HNPP，1例患者表现为慢性无症状CMT1表型。所有4例患者的PMP22基因均具有相同的杂合点突变（601457.0019）。Kleopa等（2004年）强调了由PMP22基因突变产生的广泛的表型谱，以及HNPP和CMT1A的表型重叠。

▼ 基因型/表型的相关性
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Nelis等（1999）在导致CMT1A的PMP22基因中列出了27种不同的突变。通常，PMP22错义突变的表型往往比CMT1A复制的表型更严重。这些突变中除1个（移码）之外的所有突变都位于PMP22的假定跨膜结构域中，表明这些结构域的功能重要性。

Boerkoel等（2002）指出，PMP22基因中导致CMT1失聪的两个突变（118300），W28R（601097.0014）和A67P（601097.0010）位于第一个细胞外环的底部。因此，这些突变可能在蛋白质中相邻，并通过常见机制影响听力损失。Sambuughin等（2003年）在一个患有CMT1和耳聋的家庭中的PMP22基因中鉴定出一个12 bp的缺失（601097.0015），并指出该突变（如W28R和A67P）位于跨膜结构域和相邻的细胞外成分的边界。

桑德斯等（2001）回顾了导致CMT1A的PMP22基因的单个错义突变。功能丧失的PMP22突变体无法转移到ER或中间隔室以到达质膜。作者指出，杂合子PMP22突变通常比野生型/无效半合子产生更严重的表型，因为杂合子中共表达的突变体PMP22干扰了野生型PMP22向细胞表面的正常转移。

Hodapp等（2006年）报道了3个不相关的家族，其中个体的PMP22基因突变和另一个神经遗传性疾病突变。在一个家庭中，有两个兄弟具有从父亲继承的PMP22基因的重复，并且从母亲继承了GJB1基因的错义突变（304040）。导致的CMT表型在2个兄弟中很严重，其中一个在11岁时死亡。在第二个家庭中，一名妇女在DMPK基因中有PMP22重复和CTG重复扩增（605377.0001），其严重表型同时包括CMT和强直性营养不良（DM1；160900）。在第三个家庭中，一名男子的PMP22缺失且ABCD1基因发生突变（300371），具有包括HNPP的严重表型和与肾上腺白质营养不良相关的痉挛（ALD; 300100）。Hodapp等（2006年）指出，这两个同时发生的突变是加性的，导致这些家族中的神经表型比每种疾病的预期严重。

▼ 动物模型
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在对遗传性运动和感觉神经病的回顾中，Vance（1991）指出小鼠中的常染色体显性'Trembler'突变（Tr）可能是同源的。年龄较大的动物会出现洋葱鳞茎形成的次髓鞘神经病。在Stre等人的Trembler小鼠的2种等位基因形式中（1992年，1992年）证明的点突变在PMP22基因的2个不同的推定的膜相关结构域。

Sereda等（1996年）生成了CMT1A的转基因大鼠模型，并提供了实验证据，表明CMT1A是由PMP22表达增加引起的。PMP22转基因大鼠出现步态异常，该步态异常是由外周髓鞘不足，雪旺氏细胞肥大（洋葱鳞茎形成）和肌肉无力引起的。神经传导速度的降低与人类CMT1A患者的记录非常相似。繁殖成纯合子后，转基因动物完全无法加工出髓磷脂。

Sahenk等（1999）将PMP22重复（CMT1A）或缺失（HNPP）患者腓肠神经段移植到裸鼠坐骨神经切开端。与对照相比，两个移植物均显示出髓鞘形成延迟。PMP复制异种移植物显示近端轴突增大，神经丝和线粒体密度增加，提示轴突转移受损。距离上，髓鞘厚度减少，并有轴突丢失，轴突变性和再生以及洋葱鳞茎形成的迹象。HNPP异种移植的变化相似，但变化不大。Sahenk等（1999年）得出结论，施旺细胞中的PMP22突变引起正常轴突细胞骨架组织的扰动，这些扰动是这些遗传性疾病的发病机理的基础。

Niemann等人使用大鼠CMT1A转基因模型（2000）显示，雪旺氏细胞与轴突以正常的1：1比例分离，但在髓鞘形成前阶段仍被捕，显然无法形成髓鞘。Niemann等（2000年）我们使用半定量RT-PCR和免疫荧光分析技术检测了这些失髓鞘的施万细胞的基因表达。出乎意料的是，当通过编码髓磷脂的主要结构蛋白的mRNA的表达监测时，雪旺氏细胞分化似乎在分子水平上正常进行。此外，观察到早期和晚期雪旺氏细胞标志物的异常共表达。PMP22本身获得了复杂的糖基化，这表明髓磷脂蛋白通过内质网的转移没有受到显着损害。Niemann等（2000）提出，当过表达时，PMP22会积聚在高尔基体细胞膜的晚期，并使髓磷脂装配与雪旺氏细胞分化的基础程序脱钩。

Isaacs等人使用全基因组，表型驱动的大规模N-乙基-N-亚硝基脲（ENU）诱变筛选（2000年）确定了2只突变小鼠，它们具有明显的静息震颤。使用体外受精产生回交动物，并在源自多个突变小鼠的DNA池上进行基因组扫描。将每只小鼠中的突变定位到11号染色体上包含Pmp22的区域。一个Pmp22突变（his12变成arg）改变了与严重的人周围神经病变Dejerine-Sottas综合征相同的氨基酸（请参见601097.0008），而另一个突变tyr153突变为ter则将Pmp22蛋白截短了7个氨基酸。两条线的组织学分析显示周围神经的髓鞘减少。

Tobler等（2002）指出，共同PMP22点突变包括L16P（601097.0002在振J用Tr的小鼠（TRJ）小鼠和G150D）。在人类中发现了相同的突变。Tr和TrJ表型不同。在小鼠中，Tr突变是显性的，而TrJ突变在野生型等位基因上是半显性的。与长寿纯合Tr小鼠相比，纯合TrJ基因型导致更严重的外周髓磷脂缺乏症，寿命短得多。此外，由于杂合性Tr和TrJ小鼠显示出比杂合性Pmp22基因敲除小鼠更严重的疾病表型，因此两个突变体等位基因必须通过功能获得或显性负性机制起作用。Tobler等（2002年）发现所有3个Pmp22（野生型，Tr和TrJ）形成的复合物都比二聚体大，其中Tr Pmp22特别容易聚集成高分子量的复合物。尽管Tr和TrJ Pmp22的聚集存在差异，但这两个突变Pmp22s在异二聚体和异寡聚体中螯合了相同量的野生型Pmp22。因此，Tr和TrJ小鼠的表型差异可能更多地取决于突变蛋白的聚集能力，而不是取决于突变Pmp22对野生型Pmp22转移的显性负作用。

Saporta等（2011年）观察到，完全缺乏Pmp22对年轻小鼠的运动神经和感觉神经纤维的髓鞘形成有不同的影响。轴突丢失在10到13个月大时均会影响腹侧运动和背侧感觉根，年轻的小鼠的腹侧未成熟雪旺细胞不形成髓磷脂，但在背根完全分化的雪旺细胞。这些数据表明，完全的Pmp22缺乏会延迟雪旺氏细胞的成熟，特别是在运动神经纤维中。

▼ 等位基因变异体（22个示例）：
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.0001 CHARCOT-MARIE-TOOTH疾病，1A型
包括鲁西夫综合征
PMP22、1.4 MB DUP
Lupski等（1991）发现了在染色体17p的DNA重复作为Charcot-Marie-Tooth疾病类型1A的明显依据（CMT1A; 118220）。他们在7个多代CMT1A谱系以及几个孤立的，无关的患者中显示出这种重复的完全联系和关联。来自不同种族的CMT1患者的基因组DNA的脉冲场凝胶电泳显示了一个500 kb的新SacII片段，该片段显示了孟德尔遗传。重复也可通过两色FISH在相间核中直接观察到。Lupski等（1991）发现一个严重受影响的人，是一次堂兄婚姻的产物（Killian and Kloepfer，1979），对于重复而言是纯合的。发病于1岁之前，运动神经传导速度严重降低。病情较轻的姐姐因重复而杂合。这一发现暗示了一种局部DNA重复，即节段三体性，是一种常染色体显性遗传人类疾病的新机制。DNA复制的经典例子是果蝇中的Bar位点，如Bridges（1936）所述。Lupski等（1991）指出，不能识别分子重复可能会导致对受感染者的标记基因型的错误解释，并鉴定出错误的重组和疾病基因座的不正确定位。Raeymaekers等人也证明了重复（1991）像Lupski等人一样（1991），得出结论，重复可能是造成这种疾病的突变。在基因座D17S122（探针VAW409R3）中证实了重复。

使用脉冲场凝胶电泳分析，Hoogendijk等（1991年）估计CMT1A患者中重复区域的最小大小为1,100 kb。

在尝试确定17号染色​​体重复序列的大小时，Raeymaekers等人（1992）显示，在遗传图谱上，重复的标记物的最小距离为10 cM，而在物理图谱上，它们存在于相同的1,150 kb NotI限制性片段中。遗传图谱和物理图谱距离之间的差异表明17p11.2区域极易重组。作者认为，高重组率可能是导致该地区遗传不稳定的因素。

Valentijn等（1992）在成纤维细胞的相间核上使用了两色荧光原位杂交（FISH）来证明重复是直接串联重复：他们观察到正常染色体是红绿色，染色体是红绿色红绿色重复 在分析的原子核中，没有一个是红色-绿色-绿色-红色或绿色-红色-红色-绿色，与反向重复序列兼容。作者认为，那些没有PMP22基因重复的受影响家庭可能代表了与Trembler小鼠相当的基因内突变。

Hoogendijk等（1992年）在10例HMSN I散发性患者中，有9例从头突变，发现了17号染色​​体的重复。MacMillan 等人在对南威尔士州CMT1的人群调查中（1992年）在仅根据临床标准选择的11个家族中，有10个发现了重复的D17S122基因座，该基因座被检测MspI多态性的DNA探针识别。当仅存在两个等位基因时，通过3个等位基因的存在或剂量效应证明了该染色体区域的三体性。没有三体性的1个家庭与其他家庭在疾病类型或严重程度上没有差异。Lupski等（1992）描述了一个具有细胞遗传学上可见的重复的患者dup（17）（p11.2p12）。分子分析表明，该患者具有在其他CMT1A病例中重复的所有DNA标记以及CMT1A重复的近端和远端的重复标记。Upadhyaya等（1993）报道了与CMT1A相关的显微镜可见的17p12-p11.2重复的另一个实例。

怀斯等（1993年）使用3种分子方法在临床诊断为CMT并通过电生理方法评估的75名无关患者中寻找CMT1A DNA重复。在63例不相关的CMT患者中，有68％的患者进行了CMT 1型电生理检查，发现CMT1A重复。在2个CMT1家庭中，从头检测出CMT1A重复。12名CMT患者的神经传导速度没有降低，没有诊断出2型CMT。发现这些患者没有CMT1A重复。最有用的分子方法是通过脉冲场凝胶电泳检测CMT1A复制特异性连接片段。鉴于CMT患者中CMT1A复制的频率很高，而新突变的频率很高，Wise等（1993年）得出结论，对CMT1A DNA复制进行分子检测对周围神经病患者的鉴别诊断很有用。

Meggouh等在一个2岁的男孩中，患有严重的CMT脱髓鞘（2005）确定的化合物的杂合2个突变：在PMP22重复和在LITAF基因中的突变（G112S; 603795.0001），这导致CMT1C（601098）。每个亲本对于1个突变都是杂合的，并且每个人都有盲肠和神经传导速度降低，与轻度CMT一致。Meggouh等（2005年）得出结论，两个突变的共现导致先证者中更严重的表型。

Auer-Grumbach等人在一个具有Roussy-Levy综合征的4代家庭的3个成员中（180800）（1998年）确定了CMT1A PMP22复制。

Miltenberger-Miltenyi等（2009年）在250例奥地利无关CMT患者中，有79例（31.6％）发现了CMT1A PMP22 1.4-Mb复制。

.0002 CHARCOT-MARIE-TOOTH疾病，1A型
PMP22，LEU16PRO
Valentijn等（1992）证明了一个突变，导致PMP22的第一个推定跨膜结构域中脯氨酸被亮氨酸取代，这是一种荷兰亲属Charcot-Marie-Tooth病1A型的病因（CMT1A; 118220）。在位置96的T到C过渡负责leu16到pro（L16P）取代。在人类疾病的同系物'Trembler-J'小鼠中已经鉴定出相同的突变。因此，PMP22基因中的重复或点突变均可导致CMT1A。Hoogendijk等（1993）以前显示，这个家庭的临床混乱与在17p11.2的探针紧密联系。该家族患者神经活检的组织病理学异常异常严重（Gabreels-Festen等，1992）。Hoogendijk等（1993）评论说，根据一些研究者使用的临床，神经生理学和形态学标准，该家族的大多数患者将被单独诊断为遗传性运动和感觉神经病III型（HMSN3；145900）。

.0003 CHARCOT-MARIE-TOOTH疾病，1A型
PMP22，SER79CYS
罗阿等（1993年）分析了32例不相关的Charcot-Marie 牙病 1A型（CMT1A; 118220）在17p12-p11.2中没有1.5 Mb串联重复的患者的DNA样本。在PMP22区域内寻找突变时，他们在1个家族中发现了C到G的转化，这对应于PMP22的第79个密码子（S79C）中的半胱氨酸被丝氨酸取代。取代发生在PMP22的第二个假定的跨膜结构域中。

.0004神经病，遗传病，有责任对瘫痪进行加压
多发性神经病，炎症性脱髓鞘，包括
杰瑞琳-索塔斯综合症，常染色体反射，包括
PMP22，DEL从1.1到1.5 MB
使用DNA标记，Chance等（1993年）在3个无关亲戚中，遗传性神经病患者因压力性麻痹（HNPP；162500）也被称为“灯泡挖掘者麻痹”，在远端17p11.2处出现大的间隙缺失。在1个家谱中，记录了该缺失的从头发生。删除范围大约为1.5 Mb，包括所有已知在1A型Charcot-Marie-Tooth疾病中重复的标记（CMT1A; 118220）。缺失的区域在所有谱系中看起来均一，并且包括PMP22基因。由于压力性麻痹和CMT1A的遗传性神经病的断点对应于17p11.2中的相同间隔，因此可以得出结论，这些遗传疾病可能是交叉不等的互惠产物的结果。Lorenzetti等（1995年）研究了9个无关的HNPP家庭，这些家庭是根据临床，电生理和组织学评估确定的。在所有9个家族中，Southern印迹分析表明HNPP患者中使用了1个拷贝的探针。还可以通过输入多态性（CA）n重复序列和3个RFLP来表示缺失，所有这些已知都映射在缺失区域内。这些发现表明，1.5-Mb缺失是与HNPP相关的最常见突变。

为了评估涉及CMT1A-REP（1.5-Mb CMT1A / HNPP单体单元两侧的2个同源序列）中重排的17p11.2缺失的频率，LeGuern等人（2002年）（1995年）通过与适当的探针杂交分析了来自30位无关患者的EcoRI消化的DNA。在这个大型研究中，根据临床和电生理标准确定的HNPP表型与90％（27/30）的患者中17p11.2缺失有关。3名未携带CMT1A / HNPP单体缺失的患者可能在PMP22基因或P-zero基因中存在突变（159440）。

炎性脱髓鞘性多发性神经病（见139393）是一种假定的自身免疫性疾病，呈急性（AIDP；格林巴利综合征）或慢性形式（CIDP）。Korn-Lubetzki等（2002年）描述了一个犹太裔库尔德人的父亲和两个女儿，他们彼此之间在10年内发生了炎症性脱髓鞘性多发性神经病。可用于研究的父亲和女儿的DNA分析显示PMP22基因缺失了1.5 kb。父亲在手术后于50岁时出现腿部和右手不对称远端受累。腓肠神经活检证实脱髓鞘。他的2个女儿均在24岁时出现腿部和左手不对称远端受累的情况。父亲和女儿都没有先前受伤或受压的证据。

Al-Thihli等（2008年）报道了一个7岁男孩，患有常染色体隐性隐性Dejerine-Sottas病（145900），与PMP2基因中的复合杂合缺失有关：常见的1.5 Mb缺失以及包含外显子2和3的缺失（601097.0020）。非血缘亲本的每个都是杂合的缺失，并表现出HNPP表型。Al-Thihli等（2008）使用了多重连接探针依赖性扩增（MLPA）来确定缺失的断点。作者称1.5 Mb缺失是“典型的” HNPP相关缺失，其中包括邻近的TEKT3（612683）和COX10（602125）基因。

Saporta等（2011年）报道了一个7岁男孩，由近亲父母出生，其17p染色体纯合1.1-Mb缺失，包括PMP22基因，TEKT3基因和FLJ基因的所有5个外显子，但不包括COX10基因。删除由MLPA识别。每个未受影响的亲本对于缺失都是杂合的，并且具有HNPP的电生理特征。该男孩最初被发现在4个月大时患有肌张力低下，后来表现出行走迟缓，步态不稳，需要步行者。他的手部远端无力，远处感觉障碍伴有反射障碍。他还患有双侧面部无力，轻度上睑下垂和轻度锤状趾，但没有阴囊。有趣的是，他没有四肢肌肉萎缩或肌无力，表明运动功能正常，尽管电生理研究显示腓骨运动传导速度减慢。无法获得神经神经感觉反应。皮肤活检显示髓鞘纤维密度降低，髓磷脂不紧密，轴突丢失，以及施旺细胞周围或附近的基底层多余。Saporta等（2011年）指出，这是首例报告的患者，其PMP22基因完全纯合缺失。作者认为，在发育过程中，运动和感觉轴突缺乏PMP22的正常差异表达，导致患者的表型主要是大的纤维感觉丧失，并伴有非长度依赖性轻度运动障碍。

.0005 CHARCOT-MARIE-TOOTH疾病，1A型，常态性
神经性，遗传性，对压力性瘫痪有责任，包括
PMP22，THR118MET
罗阿等（1993）确定了一名患有严重Charcot-Marie-Tooth疾病1A型（CMT1A; 118220）的患者，该患者对PMP22基因的2个突变是复合杂合的：353C-T过渡，导致thr118-to-met（T118M）取代和1.5 Mb缺失（601097.0004）。这些发现与常染色体隐性遗传有关。T118M突变的一个杂合子没有神经病的迹象，而1.5 Mb缺失的另外两个杂合子具有遗传性神经病，对压力性麻痹负责（HNPP; 162500）。FISH在严重受影响的患者及其患儿中证实了这种缺失。

Bathke等（1996年）报道了一名患有CMT1A的人，他对T118M具有复合杂合性，在PMP22基因中缺失了1.5-Mb。他未受影响的母亲是T118M替代的杂合子。在104名健康对照个体中未发现T118M替代。

Nelis等（1997年）提供的证据表明，T118M替代不是致病的。尽管他们在一名CMT1患者中确定了T118M的杂合性，但患者未受影响的父亲也进行了替代。在另一个患有CMT1家族的未受影响父亲中也发现了T118M替代，而该家族中的受影响患者没有该替代。还从瑞典北部的262个对照中的10个中以杂合状态鉴定了T118M取代，产生的等位基因频率为1.9％。

Niedrist等（2009年）在一名患有严重CMT1A的20岁男性中鉴定出T118M取代顺式PMP22突变（601097.0021）。该表型归因于截短突变，因为截短的蛋白质将不包含下游的T118M取代。对父母的分析表明，临床上未受影响的父亲是T118M替代的杂合子，这表明T118M替代可能不是致病的，尽管未对父亲进行电生理研究。

害羞等（2006年）报道了3名与HNPP相似的轻度脱髓鞘神经病的无关个体，这些个体在T118M替代中是杂合的。具有轻度CMT1A和HNPP的电生理特征的四分之一的两个成员具有T118M取代和PMP22基因的重复（601097.0001）。在第五个家庭中，发现患有早发型重度轴索神经病的儿童对T118M突变是纯合的。尽管她有严重的神经支配，但她没有明显的脱髓鞘。她未受影响的父母，其电生理特征与HNPP一致，均为T118M杂合子。害羞等（2006年）结论认为，T118M取代是一种致病性突变，导致部分蛋白质功能丧失。作者建议相应的表型归因于PMP22剂量效应。因此，T118M可以作为外显率降低的优势等位基因。

.0006 DEJERINE-SOTTAS综合征，常染色体显性
PMP22，MET69LYS
Dejerine-Sottas综合征（DSS; 145900）的特征在于肥大性脱髓鞘性神经病。临床症状与1A型Charcot-Marie-Tooth病（CMT1A; 118220）相似，但更为严重。通过对2名无关的Dejerine-Sottas患者中PMP22编码区的突变分析，Roa等人（1993）确定了杂合状态中存在的单个错义点突变。在1个家庭中，父母双方均为突变阴性，这表明其起源是从头开始的。一名患者发生了由T到A的转变，从而预测了met69到lys（M69K）的替换，而另一名患者经历了C到T的转变，预测了ser72到leu（S72L; 601097.0007） 替代。M69K替代患者出生时没有发现异常，但直到15个月大才开始行走，步态异常。在6岁时发现双侧双侧腔洞，在7岁时测量了左尺神经的延迟神经传导速度。到18岁时，她的下肢无力严重，需要使用轮椅，并且四肢严重远端感觉丧失。已知没有其他家庭成员受到类似的影响。腓肠神经活检的电子显微镜显示神经肥大，髓鞘纤维明显丢失或异常。

.0007 DEJERINE-SOTTAS综合征，常染色体显性
PMP22，SER72LEU
Roa等人所在的患者（1993年）证明了从ser72到leu（S72L）替代是一个8岁的男性，他在出生时患有严重的肌张力低下和虚弱，延迟了运动发展，正常的言语发展以及运动能力的逐渐改善。7岁那年，他借助脚套和助行器行走。下肢远端明显萎缩，手部固有肌无力，所有四肢均无深层腱反射。感觉检查显示远端四肢针刺感和温度降低。运动神经传导速度和腓肠神经活检是Dejerine-Sottas综合征的典型特征（DSS; 145900）。患者的母亲死于呼吸衰竭，享年30，有类似神经肌肉疾病的病史。该患者无法获得DNA。

Ionasescu等（1996年）在患有Dejerine-Sottas综合征的患者中发现了相同的突变，该患者还表现出感觉神经性听力减退，眼球震颤和周围面神经无力。S72L突变从头发生。作者指出眼球震颤和周围面神经无力以前在Dejerine-Sottas综合征中未见报道。

Marques等（1998年）在一名7岁的Dejerine-Sottas综合征女孩中检测到S72L突变。作者提出，ser72可能是突变的热点。

.0008杰索琳-索塔斯综合征，常染色体显性基因
PMP22，HIS12GLN
Valentijn等（1995年）确定了患有Dejerine-Sottas神经病（DSS；145900）的患者的PMP22基因从头突变。PCR扩增的DNA片段的单链构象分析显示患者中外显子1的另一个片段，在未受影响的父母中不存在。序列分析显示在核苷酸85处从头开始C-A转换，导致PMP22的第一个跨膜结构域中的氨基酸替换为his12-gln（H12Q）。Ouvrier等人将该患者描述为病例13（1987）。在4岁时，孩子的身高和体重低于3个百分点。普遍存在轻度至中度严重程度的弱点。除三头肌外，所有腱反射均不存在。临床上周围神经增大。有中度的躯干性共济失调。感觉正常，除了轻微的振动感觉丧失和双脚两点分辨力减弱。无法从右中线或腓肠神经记录感觉动作电位。正中神经的运动神经传导速度为7 m / sec。2岁时的神经神经活检显示髓鞘纤维密度降低，所有纤维均呈稀有髓鞘，并经常被洋葱鳞茎包围。

.0009神经病，遗传病，有责任对瘫痪进行加压
PMP22、2-BP DEL，207TC
Nicholson等（1994年）使用SSCP分析研究了一个澳大利亚家庭的PMP22基因，该基因正在遗传遗传性神经病并伴有压力性麻痹（HNPP；162500），但未显示1.5 Mb的缺失（118220.0004）。受影响的个体在PMP22基因外显子1的2 bp缺失（207delTC）上是杂合的，导致ser7移码，密码子36提前终止。作者说，这种突变提供了进一步的证据，表明没有一个拷贝的PMP22基因。 PMP22基因足以引起压力性麻痹。

Li等（2007年）发现Nicholson等人报道了HNPP家族受影响成员的真皮神经的有髓纤维中PMP22水平降低了24％（1994）。电生理学研究表明，经典的PMP22缺失导致了与HNPP相似的模式，在受神经压迫的部位出现了明显的远端减慢。三名年龄超过65岁的患者具有长度依赖性轴突丢失的临床和电生理学证据。Li等（2007）得出结论，由于PMP22截短突变（被称为leu7fs）导致的HNPP表型与PMP22 1.5-Mb缺失导致的表型没有区别。

.0010炭疽病的牙病和耳聋
PMP22，ALA67PRO
最初由Kousseff等人报道的具有夏科特-玛丽牙齿疾病（CMT）和耳聋（118300）的渐进特征的家庭（1982），Kovach等人（1999）发现链接到标记17p12-p11.2。PMP22基因的直接测序在编码外显子3的第248位核苷酸处检测到独特的G到C转换，预测在PMP22的第二个跨膜结构域中ala67到pro（A67P）取代。突变以杂合状态存在于所有受影响的个体中。鉴于在耳蜗中检测到高水平的PMP22转录本（Robertson等，1994），Kovach等（1994）（1999年）提示该突变可能是CMT表型失聪的原因。他们推测，被雪旺氏细胞包围的第VIII条神经是该家族中最可能发生听觉神经病的部位。ABR（听性脑干反应）中峰间潜伏期的延长和/或ABR波形的缺失通常与该病灶的推测部位一致。与与PMP22复制和基因剂量效应相关的CMT不同，A67P突变被认为具有显性负作用，就像大多数引起CMT和Dejerine-Sottas综合征的点突变一样（145900）。

.0011神经病理性，遗传性，有压迫性的责任
PMP22、1-BP惯性，325G
年轻的遗传性神经病与压力性麻痹有关（HNPP; 162500）是由PMP22基因17p中1.5 Mb缺失引起的（1997年）确定了一个具有HNPP临床和电生理特征的家庭，其中所有受影响的成员都是外显子3（325insG）的多鸟苷区域（核苷酸325-330）中单碱基（G）插入的杂合子。预测该突变将导致阅读移码，起始于氨基酸95，包括127个随机氨基酸。

.0012 DEJERINE-SOTTAS综合征，常染色体显性
PMP22、2-BP DEL，426CT
在一个患有Dejerine-Sottas综合征（DSS；145900）的家庭中，Ikegami等人（1998年）确定了PMP22基因的从头突变。在外显子4的SSCP分析中发现一个异常片段，测序显示在核苷酸426和427处有2 bp缺失（CT）。对mRNA的分析表明有2 bp缺失，无剪接异常。这表明阅读框将在亮氨酸80处改变，并导致蛋白质长49个氨基酸。

.0013 DEJERINE-SOTTAS综合征，常染色体显性
PMP22，GLY150CYS
在一个患有Dejerine-Sottas综合征（DSS；145900）的家庭中，Ikegami等人（1998年）使用SSCP分析鉴定了PMP22基因的突变。在核苷酸636位鉴定出G到T的转化，这导致在150位密码子（G150C）处甘氨酸到半胱氨酸的取代。突变产生了一个新的PvuII位点。

.0014炭疽病和聋哑
PMP22，TRP28ARG
Boerkoel等人在一个父亲和两个女儿患有Charcot-Marie-Tooth病（CMT）1型并伴有感音神经性耳聋的家庭中（118300）（2002年）在PMP22基因中鉴定出82T到C的过渡，导致了trp28到arg（W28R）的取代。

.0015炭疽病和聋哑
PMP22，12-BP DEL
Sambuughin等人在患有耳聋的常染色体显性遗传夏科特-玛丽-牙齿疾病（CMT）的家庭的3个受影响成员中（118300）（2003年）发现PMP22基因第4外显子缺失了12个碱基，导致115-118位的4个氨基酸缺失：ala，ile，tyr和thr。缺失发生在蛋白质的第三跨膜结构域和细胞外成分的边界。

.0016 1A型炭疽病，伴有局部折叠的髓鞘
PMP22，ASP37VAL
Fabrizi等（1999年）报道了一个家庭，其中4个4代以上的人患有严重的Charcot-Marie-Tooth疾病1A型，伴有局灶性髓鞘增厚（CMT1A; 118220），具有规则的梭形轮廓（巨肉）或粗颗粒状外观。超微结构检查发现髓磷脂未致密和多余的不规则髓磷脂环。所有受影响的患者在PMP22基因中均具有杂合的159A-T突变，从而在该蛋白的第一个细胞外环中导致了一个asp37-to-val（D37V）取代。

.0017神经病，遗传病，有责任对瘫痪进行加压
PMP22，ALA67THR
在一个患有遗传性神经病且对压力性麻痹有责任的女孩中（HNPP; 162500），Nodera等人（2003年）确定了PMP22基因中的199G-A过渡，导致ala67到thr（A67T）取代。患者在9岁时首次出现症状，并在17岁时再次接受检查。她手腕处有尺神经病变，远端弥漫性感觉运动性脱髓鞘性多发性神经病。她的母亲患有亚临床脱髓鞘性多发性神经病，也有这种突变。作者指出，在患有1A型Charcot-Marie-Tooth病和耳聋的患者中，已报道了同一密码子（A67P; 601097.0010）的突变（118300）。

.0018 DEJERINE-SOTTAS综合征，常染色体显性
PMP22，ARG157TRP
在3个患有Dejerine-Sottas综合征（DSS; 145900）的同胞中，Parman 等人（1999年）确定PMP22基因的纯合518C T变化，导致arg157到trp（R157W）取代。未受影响的亲本作为表亲，并且都是突变的杂合子。所有3个同胞均表现出经典的DSS表型，具有延迟的里程碑，共济失调，远端肌肉无力和消瘦，感觉受损，阴囊和脊柱侧弯。1例患者的神经活检显示脱髓鞘和洋葱鳞茎形成。该突变发生在PMP22的细胞内结构域中。Parman等（1999年） 他评论说，由PMP22基因突变引起的DSS通常是常染色体显性遗传，是由杂合突变引起的，该家族的发现表明常染色体隐性遗传。

.0019神经病，遗传病，有责任对瘫痪进行加压
包括炭烟的牙病，1A型
PMP22，SER22PHE
Kleopa等人在来自塞浦路斯的患有遗传性神经病的家庭的受影响成员中，患有遗传性神经病并伴有压力性麻痹（HNPP；162500）和/或1A型Charcot-Marie-Tooth病（CMT1A；118220）（2004年）确定了PMP22基因第1外显子的65C-T过渡，导致ser22到phe（S22F）取代。一名患者表现出典型的HNPP，后来发展为严重的CMT1A，2例具有特征性CMT1A的HNPP，1例具有慢性无症状的CMT1A表型。Kleopa等（2004年）强调了由PMP22基因突变产生的广泛的表型谱，以及HNPP和CMT1A的表型重叠。

.0020 DEJERINE-SOTTAS综合征，常染色体显性
神经性，遗传性，对压力性瘫痪有责任，包括
PMP22，EX2-3DEL
Al-Thihli等（2008年）报道了一个7岁男孩，患有常染色体隐性隐性Dejerine-Sottas病（DSS; 145900），与PMP2基因中的复合杂合缺失有关：常见的1.5-Mb缺失（601097.0004），是从母亲那里遗传而来的。从父亲继承的缺失，包括第2和第3外显子。非血缘亲本的父母都是杂合的，并且表现出遗传性神经病（HNPP；162500）表型。该男孩患有严重的表型，明显延迟了运动发育，阴囊，脊柱侧弯，反射不足，听力障碍，腓肠神经活检严重脱髓鞘和胃食管反流。Al-Thihli等（2008年） 评论指出，该患者的缺失是文献中报道的最大的复合杂合PMP22缺失。

.0021 CHARCOT-MARIE-TOOTH疾病，1A型
PMP22，1-BP DEL，281G
Niedrist等人在一名20岁的患有严重Charcot-Marie-Tooth病1A型（CMT1A; 118220）的男子中（2009）在PMP22基因的最后一个外显子（外显子5）中鉴定出一个杂合的1-bp缺失（281delG），导致了一个C末端被截断的蛋白。转录本逃避了无意义的mRNA衰变。突变的等位基因还携带了T118M（601097.0005）顺式取代。对父母的分析表明，因为未受影响的父亲是T118M替代的杂合子，所以281delG突变从头发生在父亲等位基因上。研究结果表明，尽管未对父亲进行电生理研究，但T118M替代可能不是致病的。病人推迟了行走，最初initially着脚走路。在20岁时进行检查时，他的走路时腿无力，因洞，脊柱后凸，锤脚和步态不稳。小腿肌肉和固有足底肌肉萎缩，下肢远端感觉振动消失。无法获得中位神经传导速度。

.0022 CHARCOT-MARIE-TOOTH疾病，1A型
PMP22，1.4 MB的技术支持
Liu等在2例患有1A型严重Charcot-Marie-Tooth病（CMT1A; 118220）的不相关患者中（2014年）确定了PMP22基因的1.4-Mb重复。每个人都属于常染色体显性CMT1A家族的一部分，其他受影响的家族成员重复了1.4-Mb（601097.0001）和较不严重的更典型的CMT1A表型。在这两个家族中，对三倍体的分子分析表明，它在染色体上发生重复，并在受影响的母亲减数分裂期间从重复中产生。单倍型分析表明有两种不同的机制：在一个家族中，三倍体是通过染色体内非等位基因同源重组（NAHR）引起的，而在另一个家族中，三倍体是由染色体内的NAHR引起的，其次是基因转化事件，该事件最有可能在母体同源染色体之间交换等位基因。对CMT1A复制测试数据库的审查发现，有13％发生重复，而0.024％发生了从复制到三重的事件。这些发现表明，重复到三次的复制率高于从头重复。刘等（2014年）提出，具有重复的个体容易获得重复，并且可能低估了重复的人群患病率。在这种情况下，继承模式类似于遗传预期，并且对遗传咨询有影响。