免疫治疗时代广泛期小细胞肺癌的系统治疗

2019年3月，基于IMpower133研究的结果，FDA批准抗PD-L1抗体阿替利珠单抗联合依托泊苷+卡铂（EP）方案用于广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的一线治疗，2020年2月，阿替利珠单抗的该适应证在中国正式获批。2020年3月，基于CASPIAN研究结果，FDA又批准了抗PD-L1抗体度伐利尤单抗联合依托泊苷+卡铂或顺铂用于ES-SCLC的一线治疗。此前，纳武利尤单抗和帕博利珠单抗被批准用于复发性ES-SCLC患者的三线治疗，ES-SCLC已经全面进入免疫时代。现将ES-SCLC免疫治疗的临床数据进行总结。

ES-SCLC的一线治疗

目前共有2项大型Ⅲ期研究发现ES-SCLC中，免疫治疗联合EP一线治疗具有总生存（OS）获益。一项研究是IMpower133研究，403名患者随机接受EP+阿替利珠单抗或单纯EP化疗，首要终点是OS。研究发现阿替利珠单抗+EP组和EP组的OS分别是12.3个月和10.3个月（HR=0.7，95%CI 0.54-0.91，P=0.007），中位无进展生存期（PFS）分别是5.2个月和4.3个月（HR=0.77，95%CI 0.62-0.96，P=0.02）。阿替利珠单抗组的严重不良事件（SAE）发生率是37%，和其他肿瘤类型免疫治疗的研究报道一致。这些良好结果促使FDA批准阿替利珠单抗联合EP用于ES-SCLC患者的一线治疗，为ES-SCLC的一线治疗带来重大突破。2019年3月，FDA批准阿替利珠单抗联合化疗一线治疗ES-SCLC，2020年2月，中国国家药品监督管理局正式批准阿替利珠单抗的该适应证。

之后的CASPIAN研究是一项Ⅲ期研究，537名患者随机接受EP±抗PD-L1抗体度伐利尤单抗治疗。研究表明度伐利尤单抗的加入可以改善OS，两组OS分别是12.9个月和10.5个月（P=0.0032）。两个治疗组的3~4级不良事件（AE）都是62%。因此，2020年3月FDA批准度伐利尤单抗联合依托泊苷+卡铂或顺铂治疗，成为ES-SCLC的又一个一线治疗方案。

由于这些试验的成功结果，其他免疫治疗药物也开始进行一线治疗的临床研究。一项Ⅱ期研究评估了伊匹木单抗联合EP一线治疗的疗效和安全性，结果表明免疫相关PFS（irPFS）具有改善，而之后的Ⅲ期研究却没有发现显著的PFS改善。KEYNOTE-604研究中，ES-SCLC患者随机接受EP±帕博利珠单抗一线治疗，初步结果发现虽然PFS有改善（HR=0.75，CI 0.61-0.91），OS具有微弱优势（HR=0.80，95%CI 0.65-0.98），但是研究没有达到预设的统计学终点。

ES-SCLC的二线或三线治疗

很多研究评估了ES-SCLC的二线免疫治疗疗效，但它们都是在IMpower133研究之前进行的，患者没有接受过阿替利珠单抗一线治疗。对于一线接受免疫治疗后进展的患者，二线或三线免疫治疗的疗效还不清楚。

CheckMate-032是一项Ⅰ/Ⅱ期研究，将SCLC或其他进展期/转移性实体瘤患者分配至不同剂量的纳武利尤单抗±伊匹木单抗治疗。最初的队列中，接受纳武利尤单抗作为三线或以上治疗的SCLC患者6个月PFS率是17.2%，12个月OS率是28%，3~4级AE发生率是11.9%。基于这些数据，2018年8月FDA授予纳武利尤单抗单药加速审批用于ES-SCLC的三线或以上治疗。在扩展随访Ⅱ期分析中，247名一线治疗进展后的ES-SCLC患者3:2随机接受纳武利尤单抗单药或纳武利尤单抗+伊匹木单抗。纳武利尤单抗+伊匹木单抗组的客观缓解率（ORR）更高，为25%，而纳武利尤单抗单药组的ORR是11%。纳武利尤单抗+伊匹木单抗组的AE发生率和预期一样更高，3~4级AE发生率为33%，而纳武利尤单抗单药组是14%。亚组分析中，具有高肿瘤突变负荷（TMB，＞248个体细胞错义突变）的患者具有显著改善的1年OS率（纳武利尤单抗单药组是35%，纳武利尤单抗+伊匹木单抗组是62%），优于接受拓扑替康二线治疗SCLC获得的27%的1年OS率。

CheckMate-331是一项Ⅲ期开放标签研究，在局限期（LS）和ES-SCLC患者中对比了纳武利尤单抗单药和拓扑替康或氨柔比星的疗效。研究未能证实各治疗组的OS有任何不同（HR=0.86，P=0.11）。但是，亚组分析发现铂类抵抗性SCLC患者使用纳武利尤单抗单药具有稍好的OS（HR=0.71，95%CI 0.54-0.94）。此外，纳武利尤单抗单药组的3~4级AE发生率更低（55% vs 90%），进一步支持纳武利尤单抗在复发性SCLC患者中的应用。

基于KEYNOTE-158和KEYNOTE-028的结果，帕博利珠单抗也被FDA批准用于SCLC三线治疗。Ⅱ期研究KEYNOTE-158的中期分析发现，107名入组SCLC患者的ORR是18.7%，和PD-L1阴性患者相比，PD-L1阳性患者（PD-L1≥1%）的ORR更高（35.7% vs 6%）。KEYNOTE-028是一项Ⅰb期研究，24名PD-L1≥1%的ES-SCLC患者入组接受帕博利珠单抗治疗，ORR达到33%，只有2名患者发生3~5级治疗相关AE。除了这些早期研究，一项非随机Ⅱ期研究评估了帕博利珠单抗+紫杉醇二线治疗一线化疗后进展的SCLC患者的疗效，ORR为23.1%，OS达9.2个月，毒性可耐受，3~4级AE发生率不足10%。这项研究的数据共同支持帕博利珠单抗用于复发性SCLC的治疗。

目前正在进行的ES-SCLCL二线或三线治疗的研究中，一项Ⅰ期研究评估了度伐利尤单抗联合抗CTLA-4抗体Tremelimumab用于接受过至少一线治疗后疾病进展的患者，中期分析显示联合方案安全性和耐受性可接受。

ES-SCLC的维持治疗

一些Ⅱ期和Ⅲ期研究评估了对一线铂类为基础的患者有反应的SCLC患者中维持免疫治疗的潜在地位。但是，这些研究的结果令人失望，目前，还没有数据支持免疫治疗作为换药维持策略。一项Ⅱ期非随机研究纳入45名EP有反应或疾病稳定的患者，接受帕博利珠单抗200mg Q3W维持治疗，首要终点是PFS。中位PFS仅有1.4个月，1年PFS率是13%，1年OS率是37%。值得注意的是，接受检测的患者中，仅有1/35名患者PD-L1为阳性，其他生物标志物没有报道。CheckMate-451是一项Ⅲ期双盲研究，随机了834名对一线化疗反应的ES-SCLC患者，接受维持伊匹木单抗+纳武利尤单抗之后纳武利尤单抗单药维持治疗，或纳武利尤单抗单药维持，或观察，首要终点是OS。三组的OS没有显著差异（9.2个月 vs 10.4个月 vs 9.6个月），1年OS率也相似（41% vs 44% vs 40%）。

PD-1/CTLA-4通路之外的免疫调节剂

尽管免疫治疗作为一线和二/三线治疗SCLC的获批令人鼓舞，但是免疫治疗的ORR还是不及非小细胞肺癌。肿瘤微环境具有多种减弱免疫反应的机制，PD-L1和CTLA-4仅代表其中两条，这可能部分解释为什么一些肿瘤对免疫治疗无反应。而且SCLC似乎更容易削弱免疫系统，导致对免疫治疗反应更少。为此，对于其他可以影响免疫微环境的免疫调节方法的研究也在持续进行，以期发现其他机制来激活免疫系统。

一种免疫调节策略是使用细胞因子。20年前干扰素&α;作为维持治疗就曾在SCLC中进行尝试，但是进行的2项研究未发现有效，使用干扰素&α;作为维持/巩固治疗的6项研究的系统评价也证实此方案无效。干扰素&α;联合一线化疗治疗SCLC获益有限，而毒性显著。大剂量白介素-2（IL-2）是十几年前尝试过的另一种细胞因子，但是毒性极高。由于毒性事件，近年来不再进行细胞因子作为免疫调节剂的研究。

一项仅有29名患者的小型研究探索了树突状细胞p53疫苗治疗接受一线铂类为基础化疗后进展的ES-SCLC患者的疗效。研究表明患者对疫苗有明显的免疫反应（p53特异性T细胞反应发生于57.1%的患者），虽然仅有1名患者对疫苗有临床反应，大多患者疾病进展。基于这些数据，免疫调节剂或疫苗目前在ES-SCLC中还未获得一定地位，但还有正在进行的关于联合疫苗和化疗和/或免疫治疗的研究，包括一项Ⅱ期研究评估将树突状细胞p53疫苗加入伊匹木单抗/纳武利尤单抗的疗效，我们拭目以待研究结果。

ES-SCLC的治疗模式已经发生了巨变，阿替利珠单抗等免疫治疗联合化疗是一线治疗标准方案，免疫换药维持策略道路不通，二/三线免疫治疗地位早已确立，但其在一线免疫治疗后进展患者中的作用依旧扑朔迷离，需要等待更多的临床研究数据带来明确答案。