MET通路异常NSCLC最新研究进展与发展机遇

丝丝入扣——ⅠB类MET抑制剂可高度特异性结合关键位点

杨农教授：MET抑制剂根据和MET基因结合区域的不同分为3类，Ⅰ类是指MET抑制剂和ATP竞争性结合口袋位置，Ⅰ类药物根据是否和G1106残基结合，还分为ⅠA和ⅠB类，克唑替尼属于ⅠA类；今年在ASCO上亮相的3个药物，沃利替尼、Tepotinib和Capmatinib属于ⅠB类，ⅠB类MET抑制剂和MET的结合更为准确，抑制的程度更深，所以IC50值更低。MET抑制剂还有一些药物，包括Cabozantinib和Tivantinib，它们分别属于Ⅱ类和Ⅲ类，除了和ATP竞争性结合口袋位置之外，还可以对其他区域进行抑制，因此毒副反应会更大一些。

大有可为——中国原创药物治疗MET 14外显子跳跃突变NSCLC疗效可观

杨农教授：本次ASCO大会上亮相的3个ⅠB类药物中，沃利替尼的研究比较有特点。研究设计上，入组的患者中肺肉瘤样癌（PSC）的患者达到35.7%，比例非常高，另外还纳入了具有MET 14外显子跳跃突变的其他NSCLC患者，并且合并脑转移的患者比例比较高，达到24.3%，高于另外两个药物的研究。61名患者进行疗效评价，客观缓解率（ORR）达到49.2%，而且缓解持续时间（DoR）也相当长，达到9.6个月。入组患者的病理类型有两种，一种是PSC，一种是其他类型NSCLC患者。其他类型NSCLC患者的DoR达到了9.6个月，PFS为9.7个月，ORR达到48.8%，研究意义重大。

图1. 沃利替尼NCT02897479研究设计

表1. 疗效评估集患者的疗效

表2. 疗效评估集中PSC和其他NSCLC患者的疗效

图2. 其他NSCLC亚型患者的PFS（IRC评估）

脱颖而出——入组预后不良人群，依旧优势明显

杨农教授：沃利替尼的研究首次纳入了高比例的PSC患者，而且纳入较多合并脑转移的患者，入组了这些预后不佳的人群后，沃利替尼疗效依然可喜，总体的疾病控制率（DCR）达到93.4%。另外研究还集中评价了其他NSCLC亚型患者的疗效，ORR为48.8%，DCR达到95.1%，DoR达到9.6个月，PFS为9.7个月，数据也非常优越，这是该研究的特点。

另外我们要特别注意，沃利替尼、Tepotinib和Capmatinib这3个药物的临床试验数据比较。沃利替尼入组的100%是中国患者，而且入组的其他NSCLC患者还具备了一些不利因素，比如基线合并脑转移的患者占比比较高，达到31%。然而在不利状况下，沃利替尼的PFS在这3个药物中是最长的，DCR和ORR也比另外2个药物略好一些。而Capmatinib和Tepotinib的研究，入组的亚洲人群占比分别是24%和21%，比例相对比较低，并且脑转移患者的比例也较低。Capmatinib的GEOMETRY mono-1研究队列5b纳入了一线治疗的患者，初治患者的PFS和沃利替尼初治和经治整体人群的PFS相近。因此整体来说，相比于Capmatinib和Tepotinib，沃利替尼的PFS优势更明显，这是这3个药物公布的临床研究数据中展现的特点。 

表3. 沃利替尼、Capmatinib和Tepotinib治疗MET 14外显子跳跃突变NSCLC研究数据汇总

未来展望——上市在即，规范检测提上日程

杨农教授：MET的检测一直是大家争论的热点问题。二代测序（NGS）是检测MET 14号外显子跳跃突变最好的方法，它可以检测出13号内含子和14号外显子邻近部分的突变。对于MET扩增的检测，通常有几个方法，包括免疫组化、荧光免疫原位杂交（FISH）以及聚合酶链式反应（PCR）。今年ASCO上一项编号9036的研究提到，644例肺癌患者使用NGS检测，MET 14号外显子跳跃突变检出的概率是2.5%。对NGS检测阴性的患者再用RNA测序的方法进行检测时，又发现了9例MET 14号外显子跳跃突变患者。该研究提示我们，当引物没有同时靶向13号内含子的39个剪接位点和14号内含子的59个剪接位点的时候，基于DNA的NGS检测可能会漏检，这时候需要用RNA的分析检测作为补充手段。当然在NGS检测的基础上再补充RNA测序，又会增加额外的成本，因此需要遵循临床指南，看其未来如何推荐更有利于此类患者的检出，使更多患者受益。