优选人群，克服耐药——CDK4/6i应用的临床问题

CDK4/6抑制剂的出现开辟了激素受体（HR）阳性晚期乳腺癌治疗的新时代，使晚期乳腺癌患者有了更多的治疗选择，但是如何选择最佳治疗人群，CDK4/6抑制剂的耐药方法和应对策略，以及CDK4/6抑制剂的最佳配伍搭档还不清楚。【肿瘤资讯】邀请浙江大学医学院附属第一医院的刘彧教授，浙江大学医学院附属妇产科医院的万芳教授和嘉兴市第一医院的王亚娟教授进行访谈，就上述问题各抒己见，进行深入探讨。

Young-PEARL和PEARL研究予以的启示
刘彧教授： 首先，PEARL研究是一项在绝经后AI治疗失败HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中进行内分泌治疗与化疗比较的多中心、开放、随机对照的III期临床研究，入组患者年龄较大，纳入了37个中心的601例患者，患者最大的特点是包括既往AI治疗失败的人群，包括完成AI辅助治疗一年内复发，AI停药一个月内复发，或者AI治疗中复发的人群。研究对象分成两个队列，队列1共296例，主要是非甾体类AI治疗失败的患者，按照1：1比例分配CDK4/6抑制剂哌柏西利+依西美坦或者卡培他滨，2016年以后的研究数据表明ESR1突变可能会导致肿瘤细胞对AI耐药，这部分患者对氟维司群比较敏感，所以队列2修改了方案，把试验组的AI替换为氟维司群，也就是哌柏西利+氟维司群和卡培他滨对比。研究设立两个联合主要终点，分别是队列2的无进展生存期（PFS），以及队列1和队列2中ESR1野生型患者的PFS，以避免内分泌治疗的干扰。中位随访13.5个月后，队列2哌柏西利联合氟维司群组和卡培他滨的PFS的分别是7.5个月和10个月，HR =1.09，没有显著性差异。随访18.89个月后，队列1和队列2中的ESR1野生型亚组分析显示，哌柏西利加内分泌治疗组和卡培他滨组的中位PFS是8个月和10.6个月。研究是一个优效性研究，试图证明内分泌治疗加哌柏西利优于卡培他滨，但是最终取得阴性结果，也就是说哌柏西利加内分泌治疗对于AI治疗失败的患者来说，在晚期治疗中并不优于卡培他滨，但是内分泌联合靶向治疗的安全性更好。

而Young-PEARL入组的是相对年轻的绝经前患者，是一项在绝经前HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中进行内分泌治疗与化疗比较的前瞻性、随机、多中心、开放Ⅱ临床研究。入组的患者相对少，189例，入组人群允许做过一次化疗或一线他莫昔芬治疗，但是没有纳入AI耐药的病人。患者随机接受哌柏西利+依西美坦+OFS或卡培他滨治疗，中位随访17个月，研究取得了阳性结果，两组的中位PFS分别是20.1个月和14.4个月。预设亚组中，既往未接受化疗以及无内脏转移的患者中，哌柏西利+依西美坦+OFS都显著优于卡培他滨。因此HR+/HER2-的晚期乳腺癌一线治疗中，内分泌治疗更胜一筹。

PEARL和Young-PEARL都是头对头比较HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中内分泌治疗和化疗疗效的研究，对照组都是卡培他滨，治疗组都是内分泌治疗+哌柏西利。但是入组患者不同，Young-PEARL入组的患者没有AI耐药的患者，既往治疗仅为他莫昔芬，可能对内分泌治疗更敏感，一线治疗的患者比例为50%，而PEARL研究中入组了约80%二线及以上的患者，既往AI耐药患者占70%，氟维司群耐药患者占28.8%。这也导致了研究结果的不同，PEARL研究没有得出阳性结果，甚至卡培他滨的PFS绝对值更优一些，而Young-PEARL得出了显著性的优势，内分泌治疗在晚期一线中优于化疗。

因为入组人群的耐药情况不同而导致了研究结果的不同，因此虽然CDK4/6抑制剂加内分泌治疗是HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的首选治疗策略，疗效显著，但是依旧会出现耐药，而且内分泌耐药似乎会影响到方案的治疗疗效。所以要注意此类患者的耐药情况和耐药后的治疗策略，是更换内分泌药物，更换CDK4/6抑制剂，还是改为化疗，这都是值得研究的问题。两个研究的对比告诉我们，要注意患者既往内分泌治疗的敏感程度，这对于患者可能的获益具有非常重要的参考价值。

CDK4/6抑制剂的耐药机制及延缓耐药方法
万芳教授： CDK4/6抑制剂开辟了乳腺癌治疗的新时代，但是CDK4/6抑制剂也难逃靶向药耐药的宿命，明确CDK4/6抑制剂的耐药机制，将有助于设计新的治疗策略。有许多研究探索了CDK4/6抑制剂耐药的机制，其耐药大致可以分为两类，细胞周期特异性机制和细胞周期非特异性机制。细胞周期特异性机制包括参与细胞周期调控的多种因素，细胞周期非特异性机制则包括细胞周期上游的各种因子过表达，转化生长因子TGF-β通过诱导Smad和PI3K / AKT / mTOR通路，参与上皮间质转化（EMT）的几种转录因子表达，从而导致CDK4/6抑制剂的耐药。

延缓耐药方面，若HR+乳腺癌患者单用AI就足以长时间控制病情，则一线使用CDK4/6抑制剂必要性不大，而且研究表明二线使用CDK4/6抑制剂联合治疗同样获益良多，所以不要急于一线使用CDK4/6抑制剂，这样可以避免获得性耐药的提早发生。但患者若疾病负荷大，侵袭性强，无病生存期比较短，或者内脏明显受累时，则需要使用CDK4/6抑制剂快速控制病情。

CDK4/6抑制剂耐药后的靶向药物选择需根据耐药机制选择
万芳教授：刚才讲过CDK4/6抑制剂的耐药机制分为细胞周期特异性和非特异性，涉及多种不同通路的激活。根据耐药机制的不同，耐药后可以选择的靶向药物也不同。对于细胞周期特异性耐药机制，CDK4或者CDK6扩增，可以更换CDK4/6抑制剂的其他种类，或者进行跨线治疗。目前的临床研究包括PACE，MAINTAIN和TRINITI-1。对于组蛋白去乙酰化酶（HDAC）激活者，可以使用HDAC抑制剂，目前也有一些这方面的研究，包括ENCORE 301，E2112和ACE等研究。ACE研究是西达本胺联合依西美坦治疗HR+晚期乳腺癌的III期临床研究，研究表明西达本胺联合依西美坦可以显著延长PFS，并且提高治疗有效率。对于细胞周期非特异性耐药，涉及FGFR，MEK，PI3K/AKT/mTOR等通路的激活，例如对PI3K/AKT/mTOR通路异常，可以选用mTOR抑制剂和PI3K抑制剂，目前临床研究包括BYLieve，BOLERO-2，SOLAR-1等研究。对于CDK4/6抑制剂和内分泌治疗的耐药的患者，可以行肿瘤活检进行基因组测序和分子标志物分析，对后续治疗进行指导。

CDK4/6抑制剂的最佳配伍搭档选择
王亚娟教授：FIRST、FALCON等研究显示氟维司群疗效优于AI，Ⅱ期FIRST研究显示氟维司群vs AI患者的TTP分别为23.4个月vs13.1个月（HR=0.66，95%CI:0.47~0.92），OS为54.1个月vs 48.4个月（HR=0.70，95%CI:0.50~0.98），而III期的FALCON研则究进一步证明氟维司群vs AI的优效性，mPFS为16.6m vs 13.8m，P=0.0486（HR=0.797，95%CI:0.637~0.999），两项研究提示氟维司群可以显著提高晚期HR阳性乳腺癌患者获益。而PARSIFAL研究发现CDK4/6抑制剂联合氟维司群或AI的非劣效分析不能确定，研究人员经中位随访32个月后，结果显示哌柏西利+氟维司群vs 哌柏西利+来曲唑mPFS分别为27.9月vs 32.8月（HR=1.1；95%CI，0.9-1.5；P=0.321），3年OS率分别为79.4％vs77.1％（HR=1；95％CI：0.68-1.48；P=0.986），ORR分别为46.5% vs 50.2%，CBR分别是70.8% vs 69.1%。因此对于内分泌治疗敏感的HR+晚期患者，氟维司群和AI都是CDK4/6抑制剂的优选搭档，但是由于医保的限制，联合氟维司群还具有实际的困难，因此实际上还是以联合AI为主。