张少华教授谈HER2阳性晚期乳腺癌脑转移系统治疗

8月14日~16日，第三届肿瘤精准诊疗高峰论坛暨第六届乳腺癌个体化治疗大会顺利举行，大会秉承“防治乳癌，量体裁衣”的主题，海内外各界同仁齐聚一堂，同商共议乳腺癌临床诊疗、科研热点以及未来发展方向。会议的辩论环节，中青年专家聚焦前沿，辩以明思，坐而论道，奉献出一场精彩纷呈的学术盛宴。本报特别邀请中国人民解放军总医院第五医学中心张少华教授解读乳腺癌脑转移系统治疗策略，分享临床实践经验，展望乳腺癌原研药物未来探索方向。

张少华 医学博士 、副主任医师

TKI疗效优越，“鱼和熊掌兼得”

Q1
本次大会，您参与了关于“HER2阳性晚期乳腺癌脑转移患者系统治疗策略优选TKI还是PH双靶治疗”的辩论环节，请阐述您的立场与观点。

张少华教授：本次会议继续秉承乳腺癌个体化治疗的理念，辩论环节精选了临床实践的难点问题，我参与的HER2阳性晚期乳腺癌脑转移患者系统治疗策略辩论主题，主要有两个关键词，“脑转移”和“系统治疗”。数据显示，晚期乳腺癌脑转移发生率低于骨转移、肝转移等，但脑转移的危害性最为严重，预后明显差于其他部位的转移，而HER2阳性乳腺癌患者脑转移的发生率高于其他亚型。

脑转移的系统治疗方面，难点在于如何突破血脑屏障（BBB）这一防线。众所周知，除了脂溶性、电荷因素以外，分子量也是影响药物通过血脑屏障的一个重要因素，与曲妥珠单抗185kDa的分子量比，TKI仅有几百Da分子量，更容易通过血脑屏障。因此，小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）更易穿透BBB，对肿瘤脑转移的治疗更具优势。已有多项临床研究证实了TKI单药或联合治疗HER2阳性晚期乳腺癌脑转移的显著疗效，能降低或推迟脑转移的发生，缩小已有脑转移的病灶，延缓病情进展。国内开展的大型III期临床PHENIX研究亦证实了吡咯替尼联合卡培他滨治疗HER2阳性晚期乳腺癌脑转移的有效性。

CLEOPATRA和PUFFIN研究证实了帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗（PH）双靶治疗HER2阳性乳腺癌的有效性，但是这些研究均未入组脑转移患者。目前尚无大型研究证实PH双靶治疗对晚期乳腺癌脑转移的疗效，并且，APHYNITY研究显示PH双靶治疗未降低HER2阳性晚期乳腺癌脑转移的风险。尽管有研究显示曲妥珠单抗可通过BBB，但是其浓度远低于药物的有效治疗浓度。

需要强调的是，在系统治疗方面，HER2阳性晚期乳腺癌脑转移的治疗应考虑全身状态是否稳定。当疾病进展至脑转移时，患者大多已经经历了曲妥珠单抗或PH双靶治疗，但是在CLEOPATRA研究中，仅有约10%的患者既往接受过曲妥珠单抗治疗，这与临床实践存在明显差异，且研究显示这部分患者没有实现总生存（OS）的获益。因此，《2020 中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南》推荐，对于HER2阳性晚期乳腺癌脑转移患者，除了局部治疗，系统治疗方面首选诸如吡咯替尼或拉帕替尼这类小分子TKI。

在临床实践中，我个人的经验也是对于这部分患者优选小分子TKI，TKI能兼顾颅内局部治疗与全身系统治疗，达到“鱼和熊掌兼得”的获益。并且与PH双靶治疗相比，TKI口服给药更为便捷，且易于门诊管理。

吡咯替尼令人耳目一新，新辅助/辅助治疗未来可期

Q2
吡咯替尼在治疗HER2阳性乳腺癌患者的过程中疗效如何？

张少华教授：随着小分子TKI在乳腺癌领域取得不断进展，临床疗效得到了广泛认可。吡咯替尼在临床Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验中均显示出良好的疗效及安全性，已获批在国内用于HER2阳性晚期乳腺癌的治疗。临床实践中我们发现，吡咯替尼能够使患者在用药后快速出现症状缓解和影像学改善，如此夺目的疗效令人耳目一新。吡咯替尼常见的药物不良反应主要为腹泻，经过临床积极的预防和管理，可以得到有效缓解和控制。因此，对于临床医生，吡咯替尼已成为优选药物。

此外，吡咯替尼已纳入我国医保药品目录，大大降低了患者的经济负担，使更多患者获益。目前，吡咯替尼在乳腺癌新辅助治疗与辅助治疗领域的研究正在积极进展中，期待会带来振奋人心的研究结果。

携手药企共发展，互策互励创未来

Q3
民族药企应该如何与中青年专家更好地合作？对于未来的研究方向，您有怎样的期待？

张少华教授：在抗肿瘤药物研发领域，恒瑞医药是民族药企中的领军企业。过去国产抗肿瘤药物大多为仿制药物，随着中国专家学者的不断深入探索和医药研发企业的突破创新，中国的药物研发由me too逐渐转变为me better，并迈上me best的发展道路，铸就了全新的医药研发产业链。我国中青年专家经验丰富，精力充沛，勤于实践，勇于创新，随着民族药企逐渐重视与中青年专家进行交流合作，越来越多的中青年专家参与到医药研发工作中，极大地推动了学术理念遗传和新药研发进展。展望未来，相信通过中国临床专家学者携手民族药企，立足临床实践，助力药物研发，将共同推进原研药物的蓬勃发展，造福更多患者。