晚期NSCLC患者放疗与药物联合现状 优化治疗策略

非小细胞性肺癌（NSCLC）约占肺癌总数的80%~85%。绝大多数肺癌患者就诊时已属晚期，然而晚期NSCLC的预后仍不容乐观，良好的治疗策略有助于改善患者预后。放疗作为晚期NSCLC常用的治疗手段，得到临床实践和权威指南的一致认可。那如何在放疗基础上，联合靶向、免疫治疗等模式，优化治疗策略呢？

 

2020年8月，“焦点绽放，靶握先机”放疗高峰论坛于深圳线下和线上盛大召开，大会汇聚肺癌和放射科领域多位专家学者，共同探讨了肺癌早期、局晚期、晚期NSCLC治疗模式的优化。“医学界”有幸邀请到佛山市第一人民医院黄荣教授、香港大学深圳医院徐志渊教授、广东省农垦中心医院蒋娅莉教授和广东省高州市人民医院温尊北教授、云南省肿瘤医院吴星娆教授，就晚期NSCLC患者优化治疗策略进行了精彩的探讨。

 

“放疗+药物”治疗在晚期NSCLC中具有探索价值

 

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▍黄荣教授：放疗联合免疫，EGFR突变阴性治疗具有一定地位

 

黄荣教授说道：“我们从一些基础研究得出，放疗和免疫治疗之间存在协同作用。局部放疗可以提高肿瘤治疗的局部控制率，提高PD-L1的疗效。另外，PACIFIC证明了局晚期患者同步放化疗后联合免疫维持治疗，显著提高了患者总生存（OS），患者获益显著。至于晚期患者是否也拥有这样的效果，从我个人来看很有希望，但需要相关的临床研究来证明。另外，一些回顾性研究证明，对于肿瘤负荷较大的患者，免疫治疗效果差时，联合局部治疗可以减少肿瘤的负荷，提高免疫的疗效。”

 

▍温尊北教授：生物标志物助力探索更精准化的获益

 

靶向治疗和免疫治疗的发展使得肿瘤治疗迈入“精准时代”。然而，精准锁定优势人群是实现“精准医疗”的更为关键一步。

 

温尊北教授介绍：“通过基因检测，当发现晚期NSCLC患者存在EGFR基因突变阳性时，放疗联合酪氨酸激酶抑制剂（TKI）能获得最好的生存获益；如果是EGFR基因突变阴性患者，则还需要给患者进行免疫指标的检查，PD-L1表达阳性（≥50%）的NSCLC患者可以从免疫单药治疗中有较好获益，但这类患者人群并不多。因为免疫反应的调控机制很复杂，仅凭单一的PD-L1表达作为生物标记物并不够，而且单药治疗后不可避免出现耐药，一般免疫联合多药或放疗治疗更具有优势。”

 

▍蒋娅莉教授：放疗联合靶向，EGFR突变阳性治疗优选

 

蒋娅莉教授说道：“TKI在晚期EGFR突变阳性NSCLC患者中一线治疗的地位毋庸置疑，而TKI联合放疗可能会使患者获得较好的OS，因为有研究证实放疗联合TKI存在多种协同增效机制，如TKI可增强肿瘤对放疗的敏感性、抑制细胞损伤修复、提升放疗的效果等。目前，已经有研究证明这种联合治疗取得了不错的成绩，但未来需要更多高质量的研究来证明其疗效。”

 

另外，放疗联合靶向是EGFR突变阳性脑转移治疗优选。中枢神经系统（CNS）转移（包括脑实质转移和/或脑膜转移）在NSCLC中，尤其是EGFR突变NSCLC的疾病进程中，发生率较高，且预后较差。患者发生脑转移后，自然生存期仅为1-2个月，传统的手术、放疗等局部治疗和全身化疗都收效不佳。

 

蒋娅莉教授说道：“TKI可通过多种机制透过血脑屏障，这一点从根本上实现了脑转移患者治疗获益的可能性。而放疗联合TKI治疗，对脑转移存在明确的增效机制。2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布中期结果的中国III期研究SINDAS也显示，立体定向放射治疗（SBRT）联合一代EGFR-TKI，一线治疗寡转移患者获益显著，可显著延长无进展生存（PFS）和OS。”

 

在现有的各种TKI中，三代TKI奥希替尼的血脑屏障穿透性最好，它的出现改变了一代二代TKI难以入脑的状态。专门针对脑转移患者的小规模APOLLO研究数据显示，奥希替尼对脑转移患者的疗效显著。

 

▍吴星娆教：多药联合的免疫治疗方案，要考虑疗效和安全性

 

提到免疫联合多药治疗，吴星娆教授说道：“免疫联合多药治疗并不是越多越好，在追求疗效的同时，也要考虑药物的副作用。我建议对患者采用个性化的治疗方式，根据权威的指南挑选合适的患者。另外，除了考虑患者疗效外，还要考虑患者的安全性和经济因素，用最小的代价获得最大的收益。”

 

克服耐药，优化治疗方案

 

 

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克服靶向及免疫治疗药物耐药是肺癌研究领域的前沿问题，也是提高晚期NSCLC患者疗效的关键。在这次对话中，专家就靶向和免疫耐药问题进行了探讨。

 

▍对TKI耐药后处理探讨

 

靶向耐药可分为原发性耐药和获得性耐药。原发性耐药是指在治疗起始阶段肿瘤缺乏对治疗的反应，未能获得临床获益；而获得性耐药是指在最初获得临床获益后一段时间发生疾病进展的这一部分。靶向耐药获得性耐药为主。

 

徐志渊教授介绍道：“最经典的耐药例子在于EGFR基因突变的阳性患者，应用一代TKI治疗后，在一年左右会因为各种原因启动耐药模式，导致一线治疗无效。第一代EGFR-TKI发生获得性耐药的患者中，60%左右是由于出现了EGFR T790M 的突变，这种情况下，那我们就需要使用第三代TKI奥希替尼来逆转T790M 突变引起的不好结果。”

 

然而，奥希替尼治疗也不可避免地会出现耐药，主要与旁路激活、下游信号的上调、其他位点的突变、小细胞肺癌转化等有关。面对这样的患者，徐志渊教授建议道：“如果这部分患者表现为局部进展，可以考虑联合放疗逆转局部的进展，而奥希替尼可以继续使用。”

 

吴星娆教授建议到，可以将放疗联合免疫作为TKI耐药方案的前景考虑，并认为放疗联合免疫在未来会有比较好的发展。

 

▍对免疫耐药后处理探讨

 

与靶向治疗类似，免疫治疗耐药的患者也可分为原发性耐药和获得性耐药。值得注意的是，与靶向治疗获得性耐药为主相反的是，免疫治疗耐药人群以原发性耐药为多数情况。在原发性耐药中，疾病进展通常是因为缺乏足以导致初始免疫应答的新抗原驱动，而这部分肿瘤的突变负荷往往较低。另一情况是肿瘤实际上可能含有能够产生免疫应答的抗原，但是对抗原加工的缺陷可能最终限制这些抗原通过MHC（主要组织相容复合体）分子呈递在细胞表面上。

 

徐志渊教授介绍道：“总而言之，免疫耐药的原因很复杂，目前已知耐药的原因有20种左右。对于耐药人群，建议通过全基因组的检测，来确定是哪种基因引起的突变。另外，免疫耐药的患者更多出现寡进展，在继续使用免疫治疗的前提下，联合局部治疗的方式，可以达到较好的治疗手段。”

 

综上所述，晚期NSCLC患者需要根据生物标志物来区别优势人群。对于EGFR突变阳性患者，放疗+靶向治疗优化模式，而对于EGFR突变阴性患者，放疗+免疫治疗优化模式，都存在协同增效作用，能优化患者治疗效果。期待未来有更多高质量的循证依据来证明这种优化治疗策略可以带给患者更多福音，并能探讨出更多解决靶向/免疫耐药问题的方案，来进一步优化治疗方案。