EGFR突变患者选对药中位生存期可达42个月

2019中国最新癌症报告显示，2015年我国新发肺癌病例约为78.7万例，因肺癌死亡人数约为63.1万例，均居恶性肿瘤之首，给社会带来沉重负担。分子医学进步推动了靶向药物领域日新月异的发展，如今肺癌已进入个体化精准诊疗时代。针对晚期表皮生长因子受体（EGFR）突变型非小细胞肺癌（NSCLC）患者，靶向治疗药物帮助患者延长了生存、提高了生活质量。近年来，新的治疗药物和方案不断涌现，为患者带来更多希望。

 

 

三代EGFR-TKI奥希替尼获权威指南一线推荐

 

2009年发表于《新英格兰医学杂志》上的IPASS研究，拉开了肿瘤精准靶向治疗尤其是肺癌靶向治疗的序幕，此后相关研究逐步树立了一代、二代EGFR-TKI（表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂）药物靶向标准治疗地位。不同的排列组合中位无进展生存（PFS）在8个月-14.7个月，总生存（OS）没有获益，疗效有待提高。

 

2019年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上FLAURA研究公布了三代EGFR-TKI重磅研究结果，即一线使用奥希替尼单药治疗，不仅实现了18.9个月的超长PFS，更是第一个OS超过3年的TKI，达到38.6个月。从安全性角度来看，奥希替尼比第一代、第二代EGFR-TKI的副作用更小，耐受性更好，因此迅速获得国内外权威指南一线推荐，在我国，也被写入《2020中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南》作为Ⅰ类推荐（ⅠA类证据）。

 

1-1.png

 

 

19外显子缺失占EGFR突变的半数以上

 

19外显子缺失（ex19Del）和21 L858R突变是EGFR最常见的敏感亚型，二者占比95%，其中ex19Del占53%，21 L858R突变占比约42%。然而研究发现，这两种突变从分子结构、生物行为、伴随突变、耐药机制和肿瘤突变负荷等多个方面都存在独特机制，越来越多的证据表明EGFR不同亚组的预后存在差异，这两种经典突变对EGFR-TKI治疗的疗效也是不太一样的。

 

1-2.jpg

 

从突变类型来看，ex19Del，即19外显子的4至6个氨基酸（E746至S752）缺失导致的突变，而21 L858R突变发生于与&α;C螺旋结合的下半部分，亮氨酸突变为精氨酸。从结构上看，不同EGFR突变位点虽然都位于酪氨酸激酶区，但具体分区不同。19外显子位于EGFR分子的&α;C-helix区域，21外显子位于EGFR分子的A-loop区。19外显子突变位点与T790M突变位点更接近，因为后续耐药出现T790M突变的概率更高，而21 L858R突变后续合并其他突变的概率更高。

 

1-3.png

 

 

ex19Del单药治疗：

奥希替尼是目前唯一有OS获益的TKI

 

随着精准治疗做得越来越精准，研究者对ex19Del突变和21 L858R突变的患者分别进行治疗模式的探索。总体而言，第一、二、三代EGFR-TKI治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC，ex19Del突变患者的疗效都优于21 L858R突变患者，三代EGFR-TKI进行比较，二代EGFR-TKI药物挑战ex19Del突变亚组的研究结果差强人意。现有证据当中，三代EGFR-TKI奥希替尼用于ex19Del突变目前疗效最突出。

 

在FLAURA研究亚组中分析发现：奥希替尼ex19Del突变亚组PFS达21.4个月，而对照组仅为11个月。

 

1-4.png

 

并且奥希替尼用于ex19Del突变亚组的超长的PFS获益转化为了OS获益，中位OS约42个月，死亡风险降低了32%，实现了PFS、OS双获益，真正给这部分患者带来了希望。

 

1-5.png>

 

LUX-LUNG7研究是全球首个头对头比较第二代EGFR -TKI阿法替尼与第一代药物吉非替尼作为一线治疗药物应用于EGFR突变阳性NSCLC的临床试验，研究结果显示ex19Del突变亚组PFS和OS均未从二代药物阿法替尼中获益。

 

1-6.png

 

ARCHER 1050研究是二代药物达可替尼对比一代药物吉非替尼的研究，达可替尼对比吉非替尼治疗ex19Del突变亚组取得了16.5个月 vs 9.2个月的PFS获益（P＜0.0001），但PFS获益也未转化为OS获益。

 

值得注意的是，在ARCHER1050研究中没有入组脑转移患者，脑转移患者一般在临床实践中观察到疾病进展更快，预后相对更差。而入组人群中没有脑转移患者，一方面不符合晚期患者特征，另一方面剔除相对预后差的人群，对整个研究结果也有一定影响。

 

1-7.png

 

表1：EGFRm ex19Del NSCLC一线单药治疗临床数据

1-8.jpg

 

目前单药用于ex19Del的NSCLC已有的临床研究数据来看，FLAURA研究中奥希替尼疗效最为突出，长达21.4个月的PFS和42个月的OS，其他药物一时难出其右。

 

联合治疗目前证据不足

 

联合治疗也对ex19Del突变亚组进行了一些探索，但现有证据尚不足以支持联合治疗优于单药。对于联合治疗“A+T vs T”的探索，无论贝伐珠单抗联合厄洛替尼对比厄洛替尼的CTONG1509研究，还是雷莫芦单抗联合厄洛替尼的RELAY研究，“A+T”模式暂未拿到整体人群的OS获益。

 

1-9.png

 

NEJ026研究显示厄洛替尼+贝伐珠单抗治疗ex19Del突变亚组遗憾未能延长生存；RELAY研究分析发现厄洛替尼+雷莫芦单抗治疗ex19Del突变亚组PFS获益或未转化为OS获益。厄洛替尼+贝伐珠单抗的CTONG1509研究治疗ex19Del突变亚组OS数据尚未成熟，获益未知。NEJ009研究显示吉非替尼+化疗OS获益没有统计学意义。FLAURA研究是当前用于ex19Del突变患者唯一一个PFS、OS双双获益的研究。

 

1-10.png

 

在考虑联合治疗方案时，不良反应发生情况也应重视。“A+T”方案≥3级不良反应发生率高于单药组，剂量调整的患者比例也较高。

 

1-11.png

 

综上所述，在ex19Del突变患者中使用联合方案都没取得OS获益，作为疗效和安全性最好的单药，未来以奥希替尼为基础的联合治疗方案的探索，有望提供更多证据。

 

总结

伴随三代EGFR-TKI的更迭，EGFR阳性的晚期NSCLC患者也越来越多能从治疗中获益。奥希替尼是EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的一线标准治疗，其中占EGFR突变患者半数以上的ex19Del患者如果一线选择了奥希替尼，达到了42个月中位生存期，是目前单药TKI治疗取得的最长纪录，为优选推荐。未来针对不同分子亚型需要更加深入研究，对于联合治疗方案进行疗效和安全性的平衡，给更多患者带来更好的疗效。