TP53截断突变影响肺癌免疫治疗患者预后

肺癌免疫疗效的预测标记物最常见的两个是：程序性死亡配体-1（PD-L1）、肿瘤突变负荷（TMB）。
目前哪些晚期肺癌患者能从抗PD-1/PD-L1免疫治疗中获益，PD-L1的表达状况或是临床医生最重要的参考依据。
但肿瘤这么复杂，一个PD-L1岂能搞定？
事实证明，并非所有PD-L1高表达患者接受免疫治疗都能获得可观的疗效。PD-L1并不完美，还存在其他重要通路的标记物预测疗效。
相信很多人都听过TP53，这是一个抑癌基因，表达的P53蛋白是抑制肿瘤增殖进展过程中的关键分子。
简单说，TP53能帮助我们避免肿瘤的发生和发展。

TP53基因表达的P53蛋白在人体细胞扮演很多重要作用，调控细胞的分裂与增殖，在某些时候，比如人体细胞的基因发生了异常，P53蛋白会像是警察那样阻止“细胞的进一步分裂与增殖”，启动相应的修复机制，如果修复失败，则P53蛋白还能启动人体细胞的自毁机制。

如果TP53基因因特定的突变而失去了功能，或者功能下降。那么这个基因也就失去了对细胞的监控功能。人体就容易发生癌症（关注癌度公众号，回复“TP53”，了解更多）

而TP53作用广泛，与机体许多免疫功能的调控息息相关。这也是为何接近50%的恶性肿瘤都往往发现有TP53基因的突变[1]。

TP53与肺癌免疫治疗有无相关性？

复旦大学最新研究介绍了TP53突变与非小细胞肺癌（NSCLC）免疫治疗的关系[2]。

研究资源来自两个数据集——MSK-IMPACT和MSK-NSCLC，主要分析结果基于前者，后者用于生存分析数据的验证，本文重点介绍前者。

根据TP53有无非同义突变，将350例接受免疫治疗的非小细胞肺癌患者，329例接受抗PD-1/PD-L1，21例接受抗CTLA-4联合抗PD-1/PD-L1，分成“TP53野生型（无突变或同义突变）”和“TP53突变型”两组，进行TP53突变状况与总生存（OS）的相关性分析。

此外，“截断突变”是由各种原因引起功能蛋白缩短，严重影响TP53功能的一种突变类型，与其他突变类型相比可能影响更大。

因此，研究又进一步将TP53突变型分成截断突变和非截断突变两组。

即将被试患者分为野生型、截断突变、非截断突变三组，对总生存（OS）及其他因素（包括TMB）进行相关性分析。

TP53截断突变能孤立影响
接受免疫治疗非小细胞肺癌的预后

TP53突变型（含截断突变、非截断突变）和TP53野生型组的中位OS时间分别为10月和14月，但我们看到两条曲线有交叉，统计学上并无差异（图1A）。

这是不是由非截断突变造成的？
由此，将TP53截断突变单列出来，我们看到了统计学差异，此时TP53截断突变的中位OS仅有9个月，而野生型是14个月（图1B）。
随后的多因素分析确定了TP53截断突变不受其他因素影响，能孤立预测接受免疫治疗的非小细胞肺癌的OS（表1）。
这么看来，TP53截断突变确实能影响接受免疫治疗非小细胞肺癌的OS，而且5个月生存时间，对晚期非小细胞肺癌来说弥足珍贵。

TP53突变状况和
接受免疫治疗非小细胞肺癌的PFS有关

OS有显著影响，PFS又如何呢？
在MSK-NSCLC 2018队列中，我们看到TP53截断突变和TP53野生型患者接受免疫治疗的PFS分别为2.6个月和7.6个月，但可能由于样本量少等，统计学上未检出差异，但两条曲线有分开的趋势，可以初步认为TP53截断突变可能与非小细胞肺癌免疫治疗PFS有关，但需要进一步验证（图2）。

“TP53截断突变+TMB低”可预示
接受免疫治疗患者预后不良

进一步分析发现TP53突变患者的TMB更高。
TP53突变与OS差有关，而TMB增高往往提示OS较好。
不同TP53突变及TMB高低的组合，对OS有何影响？
与预期相符的是，我们看到“TP53野生型+TMB高”组的预后最好，而TP53突变型+TMB低”组的预后最差（图3A）。
而无论TP53突变如何，TMB高患者的预后均好于TMB低者（图3B）。
那如果考虑将TP53突变分成截断突变和非截断突变呢？
此时“TP53截断突变+TMB低”的患者预后最差（图3C蓝），其中位OS仅为5个月，明显短于“TP53非截断突变+TMB低”的患者（8个月）。而多因素统计分析也表明TP53截断突变是低TMB患者预后差的孤立预测因素（表2）。

这表明，如果TMB较低，而同时存在TP53截断突变，应用免疫治疗的长期预后不如TP53野生型的患者。

将TP53突变状况考虑在内或有助于
更好预测免疫治疗非小细胞肺癌的预后

临床常将多种相关因素考虑在内，通过ROC曲线判断综合模型的预测价值，曲线下面积越大，模型预测性能越好。
通过本研究我们观察到，将TP53突变状况考虑在内时，ROC曲线下面积有所增加，提示将TP53突变状况考虑在内，或能有助于更好的预测接受免疫治疗非小细胞肺癌患者的预后（图4）。

免疫治疗是当前肺癌领域研究“最火热地带”，探寻有效的免疫疗效预测标记物、更好地筛选免疫治疗的候选人群是临床医生的目标。
这项研究对TP53对接受免疫非小细胞肺癌的预后预测进行了初步分析，虽然回顾性研究的许多证据需要进一步证实，但至少提醒我们，TP53这一“明星分子”，或可成为免疫治疗预测领域的有用标记物。