基因TP53如何抑癌？一文解读

TP53基因突变常见于各种基因检测报告，在人体基因里，TP53是非常重要的抑癌基因，在正常细胞中低表达，在恶性肿瘤中高表达。

TP53基因翻译的P53蛋白是细胞生长、增殖和损伤修复的重要调节因子。

细胞的DNA受损时，P53蛋白阻止细胞停止于G1/S期，把损伤修复，如不能修复则促进细胞凋亡。

为什么抑癌基因的靶向药物
开发较难

影响肿瘤发生的基因分为两类：原癌基因和抑癌基因

原癌基因

原癌基因如EGFR、ALK、KRAS等，这些基因一旦发生激活突变，就会驱动了肿瘤的增殖。

就像汽车油门，轻微踏上正常行驶，而突变的癌细胞是一直踏着，不松开，因此需要使用相应的靶向药物去阻断，达到抗肿瘤的目的。

一般，原癌基因突变只有在特定的点发生突变，才能使蛋白具有更强的活性，不是随便哪个位点或者哪种形式突变都可以的。

如EGFR的19del、L858R这些位点，只有这些位点的特定突变形式才能造成EGFR蛋白特定的构象改变，蛋白持续激活.

所以，针对这些特定的突变位点开发靶向药物稍微容易些。

抑癌基因

抑癌基因如TP53、BRAC1或BRAC2、PTEN、RB1和APC等，它们负责调控肿瘤细胞的增殖，如同汽车的刹车。

需要注意的是抑癌基因的突变是比较随机的，不管在基因的任何位置发生任何形式的突变，只要这个突变导致该基因失去功能，或者功能降低，都可能导致肿瘤的发生。

所以，针对某个抑癌基因开发直接的靶向药物非常困难。

基因通过某种称之为“翻译”的过程产生蛋白质，如果基因发生了特定突变，那么在翻译过程中就出现“半途终止”的情况。

比如，一个提前终止导致的抑癌基因突变，已经没有这个基因翻译的功能蛋白了，还能使用什么药物去阻断？

现在更多的是在信号通路的上下游想办法，找相应的药物靶点。

TP53基因突变
是怎么发生的？

TP53是一个抑癌基因，该基因的错义突变、插入或缺失造成的失活突变非常常见。

但如上所述，TP53的基因突变形式、突变的位点复杂而多样，不大可能完全一致。

错义突变更多的是降低了TP53基因的功能，而无义突变则可能把TP53基因完整废掉。

原则上，TP53的基因突变可以发生在任何地方，只要是突变导致P53蛋白失去功能即可，如图2所示。

临床研究证实肿瘤中95.1%的TP53点突变主要发生在高度保守的175、245、248、249、273和282位点，图2的外显子测序检测到的突变分布非常零散，但可能很多突变对肿瘤的发生没有太大影响。

TP53基因可以发生于肿瘤类型，不同肿瘤类型中TP53基因的突变频率不同，最高的是子宫癌肉瘤，肺腺癌也达到了60%多（见图3）。

TP53基因在约90%的小细胞肺癌（SCLC）和约50%的非小细胞肺癌（NSCLC）中发生改变。大部分（70%-80%）突变是错义点突变，绝大多数影响了DNA结合结构域（5-8号外显子），偶见纯合型缺失。

肺癌的TP53突变与吸烟有关，与非吸烟的肺癌患者相比，常在吸烟的肺癌患者中发现由烟草致癌物质导致的G-T颠换。

当突变或缺失的P53的肺癌细胞中重新表达野生型的P53时，肿瘤细胞走向凋亡。

临床试验证实了P53基因治疗的抗肿瘤活性、可行性和安全性。

一项涵盖12个肿瘤类型，共计3281例肿瘤的检测发现，TP53的平均突变频率约为42%，所以很多基因检测报告测出来TP53突变是正常的，因为这个基因突变频率确实很高。

但是，研究者证实，该基因如果发生突变，肿瘤往往更具侵袭性，预后较差。

虽然，血液肿瘤里TP53突变突变频率较低（5%-15%），但是该基因突变与临床结果相关度最高，TP53基因突变导致异常核型，较差的预后。

也有研究报道，如果晚期卵巢浆液性腺癌患者发生TP53突变，则对化疗产生抗性。

如果存在TP53基因的失活突变，则头颈部鳞状细胞癌的患者进行手术治疗的预后较差。

与此相反，如果是非小细胞肺癌（NSCLC）存在TP53基因的非失活突变，则生存期较短。

TP53基因突变
的诱发因素

假如将TP53基因比作人体卫士，那么就一定多加注意不能让其突变，或者说减少刺激其突变的因素。

有研究表明，一些环境和饮食等会直接导致TP53基因的突变：

1. 食物中的黄曲霉素B1，所以一定要注意不要使用发霉的食物，这些食物里可能都有黄曲霉素。

2. 乙型肝炎病毒感染，这会导致肝细胞癌，其中也涉及到TP53的变化。

3. 非黑色素瘤皮肤癌的TP53基因突变与太阳的紫外线接触有关。

4. 吸烟可引起TP53突变，与肺癌的发生相关。