Venetoclax联合治疗复发/难治FL，无化疗效果欠佳，多重联合剂量需求索
滤泡淋巴瘤（FL）患者通常采用利妥昔单抗联合化疗的方案进行治疗，与单纯化疗相比，联合治疗可提高患者的缓解率、无进展生存（PFS）和总生存（OS）。然而，复发/难治患者仍然预后不良，联合靶向药物的治疗可增加化疗的敏感性，进一步提高肿瘤治疗的效果。近日在Blood上发表的开放性Ⅱ期临床研究中（NCT02187861），评估了Venetoclax、Rituximab、Bendamustine与化疗不同的联合方案治疗复发/难治FL患者的疗效及安全性。
研究背景
关于Venetoclax（VEN）
前期临床数据
慢性淋巴细胞白血病（CLL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者应用Venetoclax（VEN）+Rituximab（R）或VEN+Bendamustine+R（BR）治疗可能比单纯的R或化疗的效果更佳；FL患者接受VEN单药或联合BR治疗疗效和安全性良好。
研究方法
图1 研究方案设计
用药方案
A组：无化疗 VEN（800 mg/d） + R（375 mg/m2）；用药时间R：C1: D1、D8、D15、D22；C4、C6、C8、C10、C12: D1
B组：含化疗 VEN（800 mg/d） + B（90 mg/m2） + R（375 mg/m2）；用药时间B：D1、D2；R：D1
C组：含化疗 B（90 mg/m2 ） + R（375 mg/2）；用药时间B：D1、D2；R：D1
入排标准
入组：年龄≥18岁；1~3a级FL；至少接受过1次治疗。排除：原发性中枢神经系统淋巴瘤，28天内接种过疫苗或接受过化疗。
研究终点
治疗6疗程后，PET评估的完全代谢性缓解（CMR）；CT评估的完全缓解（CR），总反应率（ORR）、缓解持续时间（DOR）以及无进展生存（PFS）。
研究结果
人群特征
2014年11月13日至2018年3月16日，8个国家的57个地点共有163例患者登记入组，其中52例、51例、51例患者被随机分配进入A组（VEN+R）、B组（VEN+BR）和C组（BR），入组的3例患者（A组2例，B组1例）未能接受治疗，最终对160例患者进行了疗效和安全性的分析。
图2 患者入组情况
120例（87.6%）患者BCL-2为阳性（IHC评分为2/3+），各研究组的比例相似。86例（81.1%）患者存在BCL-2重排，各研究组的比例相似。80例（77.7%）患者MRD检测呈阳性。10例患者（A组4例，B组5例，C组1例）接受了自体造血干细胞移植。4例患者由于不良事件（AE）停止治疗，治疗过程中6例患者死亡。
表1 患者基线特征
疗效性
B组与C组的初始反应评估（PRA）的CMR/CR分别为75%和69%，治疗1年后的CMR/CR分别为43%和51%，1年后两组的ORR分别为49%和57%。相比之下，A组患者PRA的ORR较低，为35%，1年后A组患者的ORR为27%。A组患者中部分难治患者的缓解率低于非难治的患者。A组的CMR结果显示，非难治患者为35%，难治患者为15%，而B、C两组中难治和非难治患者没有统计学差异。
表2 三组缓解率
对B组和C组进行18个月的中位随访，B组和C组DOR的风险比为0.69（95% CI，0.38~1.27）;两组中位PFS结果相似（HR, 0.69; 95% CI, 0.38~1.24）。A组的中位PFS为6.6个月。
图3 DOR和PFS分析
安全性
98%的A组患者和所有B、C组患者发生至少1次不良事件（AE），55例患者发生过至少1次严重的AE，其中B组发生率最高，为53.1%。103例患者（42.9%）至少出现了1次3~4级AE，最常见的是中性粒细胞减少和血小板减少。
在5例致死性AE中，A组中出现3例（肺出血、结肠炎、心肌梗死），均被认为与研究治疗无关；B组中出现1例（肺炎），被认为与研究治疗相关；C组中出现1例（肺栓塞导致的缺氧），被认为与研究治疗无关。
63例患者出现AE相关的VEN剂量调整或中断，其中A组20例患者主要由于中性粒细胞减少和腹泻，B组43例患者主要由于中性粒细胞减少和血小板减少。
表3 不良事件
研究结论
大多数接受VEN+ R治疗的患者都是疾病晚期，或进行了大量的预处理，1/3的患者对R耐药，难以持续治疗。与A组总体人群相比，部分非难治的患者有更好的反应率和MRD阴性率。B组和C组患者的CMR/CR率无显著差异，但B组的毒性相对较高，这表明患者对于B组给定的剂量和时间方案的耐受性有限。总之，VEN+R无化疗方案对复发/难治性FL的疗效良好，毒性尚可，值得进一步研究；VEN+BR联合方案导致毒性增加，化疗剂量和/或组合的优化仍有待探索。
