大疱性类天疱疮；胶原蛋白，XVII型，α-1

XVII胶原蛋白是一种II型跨膜蛋白，是半胱氨酸小体的一个成分，它介导角质形成细胞和其他上皮细胞与基础基底膜的粘附。XVII胶原蛋白也可以从角质形成细胞的细胞表面被蛋白水解掉，以生成可溶性基底膜胶原蛋白（Franzke等，2002）。

细胞遗传学位置：10q25.1
基因座标（GRCh38）：10：104,031,285-104,085,879

▼ 克隆和表达
------
大疱性类天疱疮（BP）患者血清中存在的自身抗体与基底膜区结合。除了识别240 kD的基底膜蛋白（BP240或DST；113810）外，他们还在所有BP血清中约50％以及妊娠疱疹患者的大多数血清中识别180 kD蛋白质。Diaz等（1990）分离了180kD自身抗原的cDNA，并通过Northern印迹分析表明，BP180和BP240抗原分别由长度分别为6.0和8.5kb的不同RNA转录物编码。他们通过免疫电子显微镜证实，与BP240抗原一样，BP180抗原也位于半桥粒上。

Li等（1991）发现编码BPAG2的cDNA预测具有2个胶原结构域的氨基酸序列，其特征在于gly-XY重复。

泽村等（1992年）审查数据明确表明BPAG1和BPAG2（DST）是不同的基因产物，没有结构同源性。

李等人的工作（1993）指出180kD的大疱性类天疱疮抗原是一种跨膜的半桥粒型胶原，称为XVII型胶原（COL17A1）。

Gatalica等（1997年）确定，COL17A1蛋白（他们称为α1（XVII）链）由细胞内球状结构域，跨膜区段和细胞外结构域组成，其中包含15个单独的胶原蛋白亚结构域，最大的242个氨基酸组成。

Schacke等（1998）确定了人类皮肤和上皮细胞中胶原XVII的两种分子形式。全长胶原蛋白XVII表现为三个180-kD α1（XVII）链的同三聚体跨膜分子。第二种可溶形式被针对胞外域的抗体识别，但对内域的抗体则不识别。可溶形式表现出胶原XVII胞外域的分子特性：三个120 kD多肽的三螺旋N-糖基化分子。Schacke等人的其他研究（1998）提出180-kD多肽和120-kD多肽都是从相同的mRNA翻译而来的，而120-kD多肽是在翻译后产生的。

使用液滴指趾PCR（ddPCR），Jonsson等（2015年）量化了20种不同人类组织（包括角膜上皮细胞）中 COL17A1的表达。在胎盘中检测到非角膜组织中最高水平的COL17A1表达，其次是子宫颈，气管，胸腺，小肠和食道。在心脏，肝脏和脾脏中几乎检测不到COL17A1。但是，COL17A1在角膜上皮细胞中的表达非常高。健康供体角膜的免疫组织化学分析显示，上皮基底膜和上皮细胞中最强的COL17A1染色，而基质细胞中的水平较低。

通过对新鲜圆锥角膜的角膜进行免疫组织化学分析，Oliver等人（2016）证明了COL17A1在角膜上皮细胞和鲍曼层中都有表达。斑马鱼样品中的Col17a1染色表明表层鳞状细胞外表面膜中存在蛋白质。受精后第3天，Col17a1存在于发育中的角膜的2细胞层中，在成年斑马鱼中，Col17a1仅限于表皮上皮细胞的外表面膜。

▼ 基因结构
------
Li等（1991）确定COL17A1基因跨越大约12 kb基因组DNA。编码片段由19个外显子组成，大小从27对到222个碱基对不等。这些外显子的组织和内含子-外显子连接处的剪接位点明显不同于先前描述的其他原纤维和非原纤维胶原基因。

Gatalica等（1997）克隆了整个人类COL17A1基因，并阐明了其内含子/外显子的组织。他们证明了该基因包含56个不同的外显子，它们跨越基因组的大约52 kb。

▼ 测绘
------
通过原位杂交将COL17A1基因定位到染色体10q24.3（Sawamura等，1991；Li等，1991）。谷轮等（1993）证明，同源的鼠基因位于19号染色体的远端，在与人10q染色体同源的区域。

▼ 基因功能
------
Tasanen等（2000）在真核游离表达系统中表达了胶原蛋白XVII最大的胶原蛋白结构域Col15。当在含有抗坏血酸的培养物中产生时，蛋白质片段是三螺旋的。当维生素供应受到限制时，4-羟基脯氨酸的含量从74％降低到9％，这导致三重螺旋的稳定性急剧下降。与大疱表皮松解相关的突变也对重组片段的热稳定性有显着影响，在4摄氏度时引起部分解折叠。重组蛋白质片段通过β-1整合素（135630）- 促进上皮细胞和成纤维细胞系的细胞粘附。介导的机制。

Franzke等（2002）表明，COL17A1在HaCaT人角质形成细胞的细胞膜附近被切割，并且几乎整个COL17A1的胞外域都被释放到培养基中。佛波酯和IL1B（147720）增强了脱落，化学金属蛋白酶抑制剂和TIMP3（188826）抑制了脱落，而TIMP2（188825）却没有。RT-PCR显示TACE（ADAM17; 603639），ADAM10（602192）和ADAM9（602713）），但其他金属蛋白酶则不是由HaCaT细胞表达的。用小鼠Tace，人ADAM9或牛Adam10转染的HaCaT细胞显示出增加的COL17A1脱落。相反，缺乏Tace的小鼠角质形成细胞显示较少的Col17a1脱落。另外，过表达Tace，ADAM9或Adam10的HaCaT细胞显示出降低的运动能力。Franzke等（2002年）还发现弗林蛋白酶（136950）可能与COL17A1的脱落有关，并暗示它可能激活金属蛋白酶。

松村等（2016年）研究表明，毛囊干细胞（HFSC）老化会导致毛囊逐步小型化，并最终导致野生型小鼠和人类脱发。对HFSC的体内命运分析显示，HFSC中的DNA损伤反应导致XVII型胶原蛋白（COL17A1 / BP180）发生蛋白水解，这是HFSC维持的关键分子，从而触发HFSC衰老，其特征是失去茎干特征和表皮作用。老化的HFSC通过终末表皮分化从皮肤上循环清除，从而导致毛囊微型化。Col17a1缺乏可以概括衰老过程，而通过在HFSC中强制维持COL17A1可以防止衰老，这表明HFSC中的COL17A1协调了上皮小器官以干细胞为中心的衰老程序。

刘等（2019）报道了表皮干细胞的半染色体成分COL17A1的表达通过基因组/氧化应激诱导的蛋白水解作用而发生生理波动，并且所产生的COL17A1在各个干细胞中的差异表达产生了细胞竞争的驱动力。小鼠体内的克隆分析和体外3D建模显示，表达高水平对称分布的COL17A1的克隆可以竞争并消除表达低水平不对称分离的COL17A1的相邻应激克隆。因此，选择具有更高潜能或质量的干细胞进行体内平衡，但最终失去COL17A1会限制它们的竞争，从而导致衰老。所得的半染色体易碎性和干细胞分层消耗了邻近的黑素细胞和成纤维细胞，从而促进了皮肤衰老。

▼ 分子遗传学
------
非赫氏型大疱性结节表皮松解术

广义萎缩性良性表皮松解性大疱（GABEB；226650），也称为非赫里兹型结缔性表皮松解性大疱，其特征是普遍性脱发和皮肤萎缩。Jonkman等（1995）发现BP180抗原缺乏和BPAG2 mRNA减少在这种疾病，这表明BPAG2基因是突变的位点。McGrath等人的情况就是这样（1995）证明了这种疾病中BPAG2基因的突变。Jonkman等人研究了18例来自无关家庭的非致命性连接性表皮松解大疱患者（1996），9提出了GABEB的临床特征。从针对BP180和laminin-5的单克隆抗体进行的免疫荧光研究中，他们得出结论，该缺陷在8例患者中为BP180，在1例中为laminin-5（150310）。在其他9例患者中，BP180和laminin-5抗原均正常表达。

Jonkman等（1995年，1996年）在荷兰GABEB患者中观察到临床上未受影响的皮肤斑块中基底细胞簇中免疫反应性XVII型胶原蛋白的镶嵌图样，其中其余皮肤表现出机械性创伤引起的特征性起泡。Jonkman等（1997）证明了这个复合杂合体患者的镶嵌表型是由COL17A1基因突变之一的回复引起的。他们还证明了反向突变是有丝分裂基因转换机制将一部分亲本等位基因的一部分相互转移的结果。携带1706delA突变的母亲等位基因（113811.0005）显示出源自临床未受影响的皮肤斑块的回复性角质形成细胞中沿至少381 bp的区域回复了突变和杂合性（LOH）丢失。父本突变R1226X（113811.0001）仍然存在于所有细胞样品中。Jonkman等（1997）指出，这里报道的天然基因疗法对基因疗法的设计具有影响，因为大约50％的基底角质形成细胞的受影响基因型向载体基因型的逆转似乎足以使皮肤功能正常化，因为在患有这种常染色体隐性疾病的患者的临床未受影响的皮肤斑块中注意到。

Gatalica等（1997）描述了GABEB患者中COL17A1基因的新突变（113811.0003和113811.0004）。

Darling等人在一名56岁的GABEB和可逆镶嵌症的奥地利女性中（1999）证明了通过框架恢复突变对COL17A1（113811.0009）中母本遗传的种系2-bp缺失的部分校正。

Jonkman（1999）对人类遗传疾病中的可逆性镶嵌现象进行了一般性讨论。他们列出了观察到该现象的6种孟德尔疾病。基因转化被认为是两种情况下的机制。唯一真正的反向突变似乎是常染色体隐性腺苷脱氨酶（ADA）缺陷型的严重联合免疫缺陷（ADA-SCID;参见102700.0026）。另请参阅308380.0010，以获取X链接SCID中的反向镶嵌的可能示例。Youssoufian（1996）将此称为“天然基因疗法”。Wahn等（1998）讨论了反向突变可以自发改善或治愈遗传性疾病。

Pasmooij等（2005）报道了由于COL17A1基因的突变，在两个非相关的先证者中发生了多次更正，这些先证者具有非赫利茨交界性表皮松解大疱的可逆镶嵌性。对皮肤活检标本进行了免疫荧光显微镜和激光解剖显微镜，然后进行了DNA和RNA分析。在患者1中，从手臂的标本中鉴定出真正的反向突变，并且在来自第1号外显子55的3个主要剪接位点中鉴定出了第二位点突变，该位点突变补偿了由遗传插入突变引起的移码。中指。患者2在手臂和手部部位的标本中还显示出2个不同的基因转换事件，两者均纠正了1706delA突变（113811.0005）-脚踝标本中的第二个位点突变，通过原发性无意义突变阻止了蛋白质的过早终止。因此，在所描述的患者中，无论是父本还是母本的两个遗传突变都通过不同回复事件在不同细胞簇中至少回复了一次。同一患者内发生多个校正突变表明体内逆转比通常认为的少。在一名患者中，临床上未受影响和受影响的皮肤中存在XVII型胶原蛋白阳性角质形成细胞的镶嵌图案。这表明还原可能会被忽略，并且发生的频率可能会比预期的高。

在4个不相关的表型交界性表皮松解大家庭中，Floeth等人（1998）确定了新的纯合和复合杂合COL17A1突变。3例患者患有GABEB，无疤痕起泡和不同程度的脱发。第四例患者患有大疱性结节性表皮松解症的局灶性变体，主要为肢端水疱和正常头发。患者1和2携带纯合缺失，分别为520delAG（113811.0010）和2965delG（113811.0011）。患者3为错义和缺失突变（G539E和2666delTT）的复合杂合子，患者4为先前已知的arg1226至ter（113811.0012）突变的杂合子）。缺失导致过早的终止密码子并大大降低了胶原蛋白XVII mRNA和蛋白质水平，这与GABEB皮肤中缺乏胶原蛋白相一致。错义突变G539E允许在角质形成细胞中合成免疫反应性胶原蛋白XVII，但阻止其分泌，从而导致皮肤中蛋白质缺乏。

Floeth和布鲁克纳-Tuderman（1999）中描述的家庭严重非致命交界大疱性表皮松解谁曾在层粘连蛋白-5，β-3亚基两个突变（LAMB3; 150310），和COL17A1基因。该指数患者是为COL17A1突变L855X（复合杂113811.0012）和R1226X（113811.0001）并且是杂合的突变LAMB3 R635X（150310.0001）。结果，2个功能相关的蛋白质受到影响。缺乏胶原蛋白XVII和层粘连蛋白5的表达减弱，导致半胱氨酸的基本结构和表皮与基底膜的分离，临床表现为严重的皮肤起泡。相反，携带（1）一个或另一个COL17A1无效等位基因或（2）COL17A1和LAMB3无效等位基因的双重杂合子的单一杂合子没有病理皮肤表型。这些观察结果表明，未连接突变之间的相互作用使交界性表皮松解大疱（JEB）中已知的等位基因异质性进一步复杂化。他们还证明，鉴定1个基因中的1个突变不足以确定给定家庭中JEB的遗传基础。

上皮复发性糜烂

Jonsson等人 在扩展的瑞典谱系中分离出常染色体显性遗传上皮复发性糜烂营养不良（ERED；122400）（2015）在COL17A1基因中鉴定了一个杂合错义突变（T939I; 113811.0015）。在一个受类似影响的5代家庭中，Jonsson等人（2015）分析了COL17A1（G1052G; 113811.0016 ）中一个明显非致病性（Sullivan等人，2003）的同义词）与疾病完全隔离，并发现它创建了一个隐秘的剪接供体位点，导致异常的pre-RNA剪接。注意到在非致命性交界性表皮松解性大疱性非致命性营养不良性EB患者中有23％和隐性营养不良性EB的隐性患者中有眼部检查结果，包括角膜起泡和糜烂（Fine等，2004）（2015）建议检查EB家庭杂合的COL17A1突变携带者中的角膜可能很重要。

在来自4个ERED家庭的受影响个体中，包括来自新西兰的2个家庭，来自塔斯马尼亚州的1个家庭和来自英国的1个家庭，Oliver等人（2016）确定了COL17A1中同义G1052G突变的杂合性。单倍型分析与创建者效应一致。

▼ 等位基因变异体（16个示例）：
------

.0001非疱疹性法定疱疹性牛B
包括表皮迷走病毒，法定的，本地散种，包括
COL17A1，ARG1226TER
非赫氏联合型大疱表皮松解术

交界性表皮松解大疱的非赫利兹型（226650）通常作为常染色体隐性遗传病遗传。McGrath等（1995年）描述了具有这种疾病典型临床特征的14岁男性。没有亲戚关系的父母在临床上是正常的。发现该患者是BPAG2基因两个等位基因过早终止突变的复合杂合子：一种在其克隆的核苷酸3781处父本遗传的C到T过渡，将精氨酸残基转化为无义密码子（R1226X），以及在核苷酸4150位的母本遗传的1 bp插入G（113811.0002），导致移码和插入位点下游50个核苷酸的过早终止密码子。作者将BPAG2中的2个突变标记为R1226X和4150insG。

表皮松解性大疱，交界处，Localisata变种

Floeth等人 在一名34岁的男性中患有大疱性交界性表皮松解症的localisata变异（见226650）（1998）发现在COL17A1基因的R1226X突变的杂合性，在核苷酸3781处由C到T的转变引起。该患者自出生起就无疤痕起泡，起初是全身性的，但后来局限于远端。在疾病过程中，出现了皮肤的轻微色素沉着和脚趾的营养不良。没有观察到牙齿异常，但是患者倾向于龋齿。头皮和体毛完全正常。先前在英国，荷兰和德国的GABEB家族中曾报道过相同的突变（McGrath et al。，1995 ; Jonkman et al。，1997；Williamson等，1997。Schumann等，1997）。R1226X可能代表突变热点。

Floeth和布鲁克纳-Tuderman（1999）中描述的家庭严重非致命交界大疱性表皮松解谁曾在层粘连蛋白-5，β-3亚基两个突变（LAMB3; 150310），和COL17A1基因。该指数病人，一个2岁的男孩，是为COL17A1突变leu855至之三复合杂合（L855X; 113811.0012）和R1226X，以及杂合突变LAMB3 R635X（150310.0001）。结果，2个功能相关的蛋白质受到影响。缺乏胶原蛋白XVII和层粘连蛋白5的表达减弱，导致了半胱氨酸的基本结构以及表皮与基底膜的分离，临床表现为严重的皮肤起泡。相反，携带（1）一个或另一个COL17A1无效等位基因或（2）COL17A1和LAMB3无效等位基因的双重杂合子的单一杂合子没有病理皮肤表型。这些观察结果表明，未连锁突变之间的相互作用使JEB中已知的等位基因异质性进一步复杂化。他们还证明，鉴定1个基因中的1个突变不足以确定给定家庭中JEB的遗传基础。

.0002非疱疹性法定疱疹性牛EP
COL17A1，1-BP INS，4150G
对于在COL17A1基因1-bp的插入这是在复合杂合状态中发现与交界大疱性表皮松解（的非赫利茨形式的患者的讨论226650通过）McGrath等人（1995），参见113811.0001。

.0003法定非疱疹性表皮葡萄球菌
COL17A1，5-BP DEL，NT2944
在2个芬兰家庭中，非大疱性大疱性Herlitz交界性表皮松解症（226650），Gatalica等人（1997）发现了COL17A1基因的突变。两个家族的先证者都显示出抗XVII型胶原抗体的免疫荧光染色阴性。在一个家族中，先证者是5bp缺失的纯合子2944del5，这导致移码和外显子43缺失下游45个核苷酸的翻译过早终止。

.0004法定非疱疹性表皮葡萄球菌
COL17A1，GLN1023TER
在第二个芬兰家庭中，Gatalica等人（1997）证明具有非赫里兹型结缔性表皮松解性大疱的先证者（226650）是一种复合杂合子，一个等位基因包含COL17A1的2944del5突变（113811.0003），另一个等位基因包含无义突变Q1023X。结果扩大了关于大疱性表皮松解术（JEB）变体的信息，并证明了XVII型胶原作为真皮/表皮交界处半脂质体的跨膜成分的功能重要性。

.0005法定非疱疹性表皮葡萄球菌
COL17A1，1-BP DEL，1706A
Jonkman等人在患有非Herlitz交界性表皮松解症的病人（226650）中是在父本染色体上具有R1226X突变（113811.0001）的复合杂合子（1997）在母体染色体上鉴定了一个176delA突变。患者显示出临床上未受影响的皮肤斑块，而其余皮肤则表现出机械性创伤引起的特征性水疱。他们表明，镶嵌表型是由一种突变的逆转引起的，这是由于一种父系等位基因的一部分通过称为有丝分裂基因转化的机制而不能相互转移的结果。源自临床未受影响的皮肤斑块的回复性角质形成细胞沿至少381 bp的区域显示LOH。

.0006流行性表皮葡萄球菌，地方性，本地变异
COL17A1，ARG1303GLN
Schumann等（1997年）证明了一个53岁男性（第三堂兄弟父母的后代）的COL17A1基因arg1303-to-gln（R1303Q）突变的纯合性。表现出总体较温和的表型，主要是远端的水泡，偶尔还有口腔粘膜的水泡（见226650）。在该疾病的过程中，所有的指甲都丢失了，四肢出现了轻度的皮肤萎缩。电子显微镜显示半桥粒的轻微结构改变。氨基酸取代是4013G-A转换的结果；他未受影响的女儿是该突变的杂合子。

.0007法定非疱疹性表皮葡萄球菌
COL17A1，IVS31AS，AG，-2
Chavanas等人在一名28岁的意大利女性中，是近亲结合的产物（1997）发现了非赫利兹型结缔性表皮松解性大疱的所有临床特征（226650），包括持续的轻度皮肤水疱，导致萎缩，普遍性脱发以及营养不良的指甲和牙齿。父母临床正常。Chavanas等（1997）证明了在COL17A1基因的核苷酸2441处从A到G的纯合性。受体位点的突变导致蛋白质的胶原胞外域内的框内外显子跳跃。预测突变体BP180中随后9个氨基酸的缺失会改变同型三聚体的结构并对蛋白质的稳定性产生有害影响，这将解释先证者皮肤对针对BP180的抗体完全没有免疫反应性。

.0008法定非疱疹性表皮葡萄球菌
COL17A1，IVS31AS，GT，-1
Darling等（1998）在一名19岁的奥地利患者中发现了COL17A1基因外显子32 -1位置的G到T转化，该患者自出生起就出现了全身性水疱（226650）。他的父母没有亲戚，也没有任何特征。突变是从母亲那里继承的。该受体剪接位点突变导致异常转录本的形成，其水平极低。基于他们最近的发现，即环己酰亚胺稳定了角质形成细胞中纯净的突变COL17A1转录本的移码突变，Darling等（1998）通过在存在或不存在环己酰亚胺的情况下孵育的角质形成细胞总RNA的逆转录酶/ PCR技术，研究了剪接位点突变对COL17A1转录本剪接的影响。使用这种方法，鉴定出一个异常剪接的转录本，其在外显子32上游含有一个额外的264个碱基，从而导致了密码子剪接位点下游27 bp的过早终止密码子。还确定了其他三个剪接变体，包括来自跳过外显子32的1个。这些结果表明环己酰亚胺治疗在评估由于剪接位点突变引起的mRNA异常加工中的有用性。异常剪接通常会产生过早的终止密码子。由于无义介导的mRNA衰变，具有过早终止密码子的转录本可能会以低水平或无法检测到的水平出现。

.0009法定非疱疹性表皮葡萄球菌
COL17A1，2-BP DEL，4003TC
Darling等（1998年）发现，最初由Hintner和Wolff（1982年）描述的具有非赫尔兹氏连接性大疱性表皮松解的家族（226650）在COL17A1，4003delTC中带有2个碱基的缺失。通过使用位于COL17A1附近区域的微卫星的单倍型分析，他们显示所有这些病例中的突变都位于单个祖先等位基因上。

.0010法定非疱疹性表皮葡萄球菌
COL17A1，2-BP DEL，520AG
Floeth等（1998）发现纯合子的缺失突变520delAG，在COL17A1基因是非赫里茨结大表皮松解的原因（226650）。

.0011法定非疱疹性表皮葡萄球菌
COL17A1，1-BP DEL，2965G
Floeth等（2002）发现了一个突变突变，​​2956delG，在纯合状态作为非赫利茨交界性表皮松解大疱的原因（226650）。该突变导致过早的终止密码子并大大降低了胶原蛋白XVII mRNA和蛋白质水平，这与普遍萎缩的良性表皮松解性大疱性皮肤中缺乏胶原蛋白相一致。

.0012法定非疱疹性表皮葡萄球菌
COL17A1，LEU855TER
对于在COL17A1基因的leu855到之三（L855X）突变是在复合杂合状态中发现与严重非致命交界大疱性表皮松解（患者的讨论226650）由Floeth和布鲁克纳-Tuderman（1999） ，见113811.0001。

.0013法定非疱疹性表皮葡萄球菌
COL17A1，GLY633ASP
Tasanen等（2000）研究了大结节性表皮松解症患者的XVII胶原的稳定性（226650），该患者对于新型gly633-to-asp（G633D）突变和新型无意义突变arg145至ter（R145X; 113811.0014）是复合杂合的）。胶原蛋白XVII mRNA显着降低，表明无意义的mRNA降解和患者对G633D替代的半合子性。胶原XVII的G633D突变体真核重组Col15结构域的热稳定性降低。螺旋到螺旋过渡的中点Tm比野生型重组Col15的中点低5摄氏度，表明异常的三螺旋折叠和对蛋白水解的敏感性。免疫测定法一贯证明减少了全长胶原蛋白XVII的量，并且在角质形成细胞培养物中不存在可溶性胞外域，并且从交界表皮松解性大疱性皮肤缺乏胞外域。这些观察结果表明，胶原蛋白XVII中的G633D突变会导致异常折叠和降解敏感性，

.0014法定非疱疹性表皮葡萄球菌
COL17A1，ARG145TER
为了讨论COL17A基因中的arg145-to-ter（R145X）突变，Tasanen等人（226650）在患有大结节性表皮松解的患者中以复合杂合状态发现（2000），请参阅113811.0013。

.0015上皮复发性糜烂
COL17A1，THR939ILE
Jonsson等人在瑞典谱系的35个受影响成员中出现了上皮复发性糜烂营养不良（ERED；122400）（2015年）确定了COL17A1基因中c.2816C-T过渡（c.2816C-T，NM_000494.3）的杂合性，导致thr939-ile（T939I）取代。在9个未受影响的家庭成员，139个种族匹配的对照中或在外显子组测序项目数据库中未发现该突变。

.0016上皮复发侵蚀性营养不良
COL17A1，GLY1052GLY
在Lohse等人最初研究的具有上皮复发性糜烂营养不良（ERED; 122400）的5代家庭中（1989），Sullivan等（2003）在COL17A1基因的第46外显子中检测到杂合的c.3156C-T过渡（c.3156C-T，NM_000494.3），导致同义的gly1052-to-gly（G1052G）替代与疾病完全隔离，但被认为是非致病性的。Jonsson等（2015年）在转染的HEK293细胞中进行了剪接测定，并证明了产生了带有比野生型小54 bp的c.3156C-T突变体的异常剪接产物。对异常产物的直接测序表明c.3156C-T变体在真正的剪接供体位点上游54个核苷酸处创建了一个隐蔽的剪接供体位点，导致剪接在外显子47上的外显子46被截断，并导致插入单个氨基酸（ Gly1052Ala），然后在框内删除17个氨基酸（Gly1053_1070del）。在Lohse等人最初报道的ERED瑞典大家庭中（1989年），现在由6代组成，Lin等（2016年） 进行了全外显子组测序，并确认c.3156C-T变化与该家族的疾病完全隔离。

在4个患有ERED的家庭中，包括先前由Vincent等人研究过的一个大型3代新西兰家庭（06NZ-TRB1）（2009），一个不相关的3代新西兰家庭（15NZ-LED1），一个大的4代塔斯马尼亚家庭（CDTAS1）和一个来自英国的大3代家庭（UKOGA），Oliver等（2016）确定了COL17A1中c.3156C-T过渡的杂合性。该突变在每个家庭中均与疾病完全隔离，并在ExAC数据库中被发现一次（等位基因频率为8.240 x 10（-6））。使用侧翼微卫星标记的单倍型分析显示与所有4个家庭的受影响个体隔离，这与创建者效应一致。