绝经后骨质疏松；Ehlers-Danlos综合征；成骨不全症；胶原蛋白，I型，α-2

De Wet等（1987年）分离出60 kb的克隆DNA，其中包含完整的COL1A2基因和22 kb的侧翼序列。像同源禽类基因一样，人前原多肽链的1366个氨基酸残基由52个外显子编码。对5个引物和3个引物非翻译区的分析最终确定了5个多态性mRNA转录物的性质。外显子均等地分布如下：在N-前肽域中为6个，在α-链区域中为42个，在C-前肽域中为4个。Kuivaniemi等（1988）描述了COL1A2基因的全长cDNA克隆。

细胞遗传学位置：7q21.3
基因座标（GRCh38）：7：94,394,894-94,431,226

▼ 测绘
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Junien等（1982）使用cDNA探针通过体细胞杂种的亚克隆中的分子杂交将胶原蛋白I的α-2多肽的基因分配给了7号染色体。可以排除其他染色体，包括17条。Solomon等人在含有X / 7易位的体细胞杂种中使用从COL1A2基因克隆的EcoRI片段（1983）得出结论，I型胶原蛋白的α-2基因在7号染色体的7pter-q22部分。通过使用cDNA探针在患者的三体组细胞中进行7q的检测，Juien等人（1984）将分配范围缩小到7q21。通过原位杂交，Retief等（1985）得出的结论是，α-1（I）和α-2（I）基因分别位于17q21.31-q22.05和7q21.3-q22.1波段。Kere等（1989）描述了COL1A2基因座与促红细胞生成素（EPO）和I型纤溶酶原激活物（PLANH1）的连锁关系。此外，同一作者使用脉冲场凝胶电泳技术构建了一个3兆碱基的物理图谱，其中包括COL1A2和3个匿名DNA片段。

Shupp Byrne and Church（1983）将I型胶原的α-1和α-2链基因分配给了小鼠16号染色体（1986年）纠正了可乐-1号对小鼠11号染色体的分配，在小鼠11号染色体上，它与人类17号染色​​体上的同源基因形成了一个进化保守的连锁群（1989）证明了Cola-2基因位于小鼠染色体6上，与MET原癌基因位点相连。

▼ 分子遗传学
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成骨不全

Myers等人 在第三堂兄弟父母的儿子中患有成骨不全症（OI）（1985）发现编码COOH-前肽的COL1A2基因部分纯合移码突变。尽管在细胞内发现了亲α-2（I）链，但由他的成纤维细胞分泌的I型胶原原只含有亲α-1（I）同型三聚体（Deak等，1983）。Dickson等（1984）使用核酸酶S1作图来证明患者的mRNA纯合缺陷，该mRNA编码pro-α-2（I）COOH-前肽，在无症状父母中呈杂合型。临床上，患者的OI严重程度中等，并且根据其他报告，伴有蓝色巩膜。这是中等OI的隐性遗传。报告人Myers等（1985），Pope等（1985）和Nicholls等（1979年，1984年）涉及同一名患者。

沃利斯等（1986年）从使用3个与COL1A2基因相关的DNA多态性的连锁研究得出的结论是，I型成骨不全症的“大量病例”中的缺陷位于该基因中。他们引用其他证据表明，COL1A2基因中的突变不仅可以产生I型OI，还可以产生II，III和IV型OI。

Knisely等（1988年）发现了一个在婴儿中死于成骨不全症的并发症的婴儿中，其中涉及COL1A2基因的核型异常在22日龄时死亡。婴儿有一个倒置，inv（7）（p13q22）。母亲进行了同样的倒置。作者建议，如果存在影响其他等位基因的突变，则由倒转导致的对1个COL1A2基因的破坏可能是造成婴儿疾病的原因。Knisely等。Knisely等人（1989）报道I型胶原蛋白链在父母双方中都是完全正常的（1988），导致他们得出结论，涉及7号染色体的重排与孩子的COL1A2基因突变无关。

Spotila等（1992年）确定了一个30岁的男子的母亲7号染色体的部分等基因丝切割，该男子身高143.7厘米，体重36.6千克。他大大降低了骨矿物质密度值（在所有测量地点，其年龄和性别均低于2个百分点）。巩膜略带蓝色。听力在正常范围内。先前曾在2个因囊性纤维化而发现的不相关先证者中报道过7号染色体的单亲二体性（UPD）。Spotila等人的先证者（1991）最初是在对因gly661-to-ser（120160.0030）的COL1A2基因突变。这名妇女的表亲和她的三个儿子中的两个儿子都是这种突变的杂合子。尽管其父亲只有正常的等位基因，但后来证明患有UPD的第三个儿子显然是纯合子。像先前报道的7号染色体孕妇剖宫产一样，先证者发育迟缓，身材矮小。在5个基因座（父母不共享等位基因）处，先证者仅遗传了母亲等位基因。除了7号染色体近侧短臂上有1个基因位点外，他对所有信息提供基因座都是纯合子。因此，UPD可能是7号染色体二体配子体受精的结果，精子无效或正常精子继之以失去父系同源物。

Pepe（1993）描述了COL1A2基因内含子12中的ACT三核苷酸重复序列VNTR。检测到六个等位基因，重复次数从6到12次不等。由于高度的杂合性，建议利用该多态性通过连锁原理在诊断成骨不全症中以及在法医应用中使用。此外，增加了三核苷酸重复的不稳定性可能导致异常的可能性，例如在无法解释的胶原病或怀疑的胶原病中。

De Paepe等（1997）报道了2个同胞，它们具有严重的，逐渐变形的成骨不全症（OI型III；259420），并且由于G- 751导致的α-2（I）胶原链中的gly751 -ser-ser替代（120160.0039）而发生纯合。向COL1A2基因的-A过渡。父母是最早的堂兄弟姐妹，而两个同龄的大同胞的突变是杂合的，并表现出轻微的OI临床表现。对其中一个先证者培养的成纤维细胞进行的胶原蛋白研究表明，纯合子的细胞仅产生突变的，不稳定的胶原蛋白I，而杂合子的细胞同时产生正常和突变的胶原蛋白I。

COL1A2基因突变似乎是非常罕见的I型成骨不全症的原因。Korkko等（1998年）开发了一种分析15例I型OI患者中COL1A1和COL1A2基因的方法，仅发现了COL1A1突变。他们描述了PCR扩增COL1A1和COL1A2基因中所有103个外显子的外显子和外显子边界的协议。如前所述，在I型OI患者中发现的大多数突变都会引入过早的终止密码子或异常的RNA剪接，从而降低COL1A1基因的表达。突变倾向于在共同序列的背景下发生。由Korkko等人发现的所有9个突变（1998）将精氨酸密码子CGA转换为过早终止密码子TGA，发生在COL1A1基因的G / CCC CGA GG / T的序列背景中。在COL1A1基因的其他序列背景下，在7个精氨酸的CGA密码子中未发现任何氨基酸。COL1A1基因有6个这样的序列，而COL1A2基因没有。

Trummer等（2001）描述了在COL1A2基因的gly238到cys突变导致严重的III型成骨不全症（259420）。据说这是迄今为止报道的基因中N端半胱氨酸取代最多的一种。在无亲缘关系的患者中观察到5次gly238-to-ser替换，显示OI的表达高度可变（Dalgleish，1998）。

Ehlers-Danlos综合征，关节炎型2

根据Eyre等人在Ehlers-Danlos综合征VIIB型患者（EDSARTH2; 617821）中进行的I型胶原蛋白研究（1985）确定COL1A2基因的1个等位基因携带一个从头突变（120160.0001），该突变导致跨N-肽酶切割位点和N-端肽交联序列的连接域中15至20个残基的缺失。

Minor等（1986年）观察到一例EDS VII，其中I型胶原的α-2链的结构异常导致了对胶原原裂解的抗性。

Tsukahara等人通过电泳研究从培养的皮肤成纤维细胞中排出的胶原蛋白（1988年）发现母子中一条α-2链的小分子异常。只有女儿表现出临床异常：皮肤松弛，皱纹和角质层的其他特征，以及皮肤的脆弱性，易碎性和过度伸展性，伤口愈合不佳和“烟纸”疤痕。父亲和另一个女儿临床上正常。

在EDS VIIB患者中，Weil等人（1988）在COL1A2基因（120160.0002 ）确定了杂合突变，导致外显子6的跳过和适当的胶原蛋白加工所必需的N-蛋白酶切割位点的消除。

对于EDS VIIB患者，Weil等人。等（1989）在COL1A2基因（120160.0003）中发现了一个从头杂合突变，该突变删除了胶原蛋白加工所必需的切割位点。

Nicholls等人在EDS VIIB患者中发现了这种情况（1991）确定了COL1A2基因的杂合突变（120160.0021）。

Byers等人在6个与EDSARTH2无关的家庭的受灾成员中（1997）确定了COL1A 2基因突变的杂合性（参见，例如120160.0042）。

Ehlers-Danlos综合征，心脏瓣膜型

Sasaki等（1987）描述了一种EDS形式，其缺乏I型原胶原的亲α-2链。该患者是一名30岁的男性，已知患有主动脉瓣反流3年。自婴儿期起，他就患有关节活动过度，皮肤过度伸展以及伤口愈合延长的痛苦。进行主动脉瓣置换。从组织学上看，主动脉瓣显示出丰富的阿尔辛蓝阳性粘液基质，伴有分散的间充质细胞，而不是带有成纤维细胞的正常胶原纤维。在主动脉中发现了类似但不太明显的变化。皮肤的活检标本显示出细小的，有些碎裂的胶原纤维，而弹性纤维看起来正常。对培养的成纤维细胞产生的胶原蛋白的分析表明，缺乏可检测的I型胶原蛋白原α-2链。

Schwarze等（2004年）描述了3名无亲缘关系的患者，其罕见，隐性遗传形式的EDS以关节活动过度，皮肤过度伸展和心脏瓣膜缺损为特征（EDSCV；225320）；在其中2个中，Hata等人先前曾报道过其中一个（1988）和小岛等（1988），COL1A2的mRNA不稳定性导致从在COL1A2基因剪接位点突变的杂合化合物（120160.0045 - 120160.0046和120160.0047 - 120160.0048，分别地），并且，在第三，它导致从纯合性的无义突变（120160.0051）。剪接位点突变导致使用隐蔽的剪接供体位点，下游过早终止密码子的产生和高度不稳定的mRNA。在野生型等位基因中，发生这些突变的2个内含子，IVS11和IVS24，通常相对于它们各自的直接上游内含子而言被缓慢剪接。在突变等位基因中，上游内含子被去除，因此不会发生外显子跳跃。在IVS24中发生突变的情况下，突变位点周围的一小段mRNA的计算机生成折叠表明，供体和受体位点之间的关系发生了重新排列，这可能有助于使用隐秘的供体位点。这些发现表明，内含子的去除顺序是预测剪接位点突变结果的重要变量，而新生mRNA的折叠可能是有助于确定剪接顺序的1个元素。完全不存在亲α-2（I）链具有产生心脏瓣膜疾病而无骨受累的作用。

Byers的（2002）观察到的化合物杂在COL1A2基因2供体剪接位点突变，导致不能产生I型胶原（亲α-2链120160.0045，120160.0046）。该患者在45岁时患有严重的主动脉和二尖瓣疾病，并且主动脉根部边缘性扩张。

OI / EDS交叉表型

由于外显子6的部分或完全跳过，COL1A2基因的剪接位点突变可导致形式的Ehlers-Danlos综合征，以及由于跳过其他外显子而导致的成骨不全症的轻度，中度或致死形式（Schwarze等，2004）。

Nathanson等（1997年）描述了一个由于COL1A2基因的剪接位点突变而导致OI / EDS交叉综合征的家庭（120160.0041）。Byers（2002）假设，失败的表型结局可能是由于在将OI整合到分子中的情况下产生的少量异常pro-α-2链可以解释的，这是由于将少量的pro-α-2链整合到I型胶原蛋白中并改变矿化。

Tromp和Prockop（1988）研究了COL1A2的突变等位基因，该突变等位基因以前被证明编码缺少大部分或全部外显子28的缩短的亲α-2型I链。突变等位基因具有单个碱基取代，从而导致有效剪接从第27外显子的最后一个密码子到第29外显子的第一个密码子的RNA，完全排除第28外显子。

很少观察到I型胶原基因中的多外显子重复或缺失，通常会导致严重或致命的表型。拉夫等（2000）描述了COL1A2基因的部分重复（120160.0043）导致相对温和的表型，尽管在前α-2（I）链的三螺旋结构域中添加了477个氨基酸。异常分子由培养的真皮成纤维细胞以正常方式合成并分泌。皮肤组织的电子显微镜检查显示，胶原纤维很小，但接近正常。基因复制是通过母亲的有丝分裂姐妹染色单体交换发生的，母亲是复制等位基因的镶嵌体。检查异常序列提示了一种手段，通过该手段可以处理复制的分子并将其正确掺入成熟的胶原纤维中。

进入1细胞小鼠胚胎，Khillan等（1986）注射了一个杂合基因，该杂合基因是由COL1A2基因和细菌基因氯霉素乙酰转移酶（CAT）上游2 kb的DNA组成。他们建立了许多转基因小鼠品系，发现该启动子包含有关COL1A2基因的阶段和组织特异性表达的信息。例如，尾巴提取物（富含肌腱的结构）中的CAT活性水平高于任何其他测试组织。

Nicholls等（2001年）描述了一个具有纯合性的幼儿，其COL1A2基因的剪接位点突变（120160.0049）产生了无功能的α-2前胶原链和EDS / OI临床表型。他们注意到Sasaki等报道的日本患者（1987）和Hata等（1988）有主动脉扩张。

Malfait等（2006年）发现8篇报道，由于非功能性COL1A2基因的纯合或复合杂合，I型胶原的α-2链完全缺失。参见Deak等的报告（1983），Hata等（1988），Nicholls等（1979），Nicholls等（1984），Nicholls等（2001），Pihlajaniemi等（1984），Sasaki等（1987）和Schwarze等（2004年）。然而，这些患者的临床特征是惊人的变化，范围从严重的成骨不全症到轻度的EDS / OI样表型，并且在一些患有严重心脏瓣膜异常的成年患者中（EDSCV; 225320），需要进行心脏手术。Malfait等（2006年）记录了一个6岁男孩的临床特征，其中完全缺乏I型胶原的α-2链（请参阅120160.0052）与一种表型相关，使人联想到轻度过度活动性 EDS（130020）。强烈建议使用超声检查对心脏进行随访，因为成年后存在心脏瓣膜问题的风险。Malfait等报道的6岁受试者（2006年）已经显示出异常的二尖瓣膨出。Malfait等（2006）提出了一个可能的机制，为患者的α-2链完全缺乏可变的表型。在大多数情况下，潜在的COL1A2突变会导致无意义的RNA衰变（NMD）和功能丧失效应。表型后果是EDS形式的后果，其特征是儿童时期活动过度，成年后并发心脏瓣膜疾病。另一方面，不会导致NMD的COL1A2突变会产生功能增强效应，产生异常的I型胶原链，从而干扰与正常胶原链的相互作用并导致严重的OI表型。

评论

Kuivaniemi等（1997）列出了所有报告的COL1A2基因突变以及其他6种胶原蛋白基因的列表。

Dalgleish（1997）描述了可从万维网访问的COL1A1和COL1A2基因的突变数据库。另见Dalgleish（1998）。

COL2A1的编号系统

α-2（I）氨基酸残基的常规编号不包括N端和C端结构域，并从三螺旋结构域N端的第一个甘氨酸开始。该编号系统用于下面的等位基因变体列表中。

▼ 基因型/表型的相关性
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Superti-Furga等（1989年）报道了一个家族，其中成骨不全症与COL1A2连锁，并与α-2链的三螺旋区中的结构缺陷有关，在一些未诊断OI的个体中，其临床表现非常温和。的原因主要是由于没有骨折以及其他患者严重的OI。所有受影响的成员均显示出牙本质生成不全和近视。研究结果证实，与α-1链中相应的突变相比，α-2链的三螺旋区中的突变产生的表型更温和，但表明，除了I型胶原分子的缺陷外，还必须考虑其他因素调节骨骼受累程度。在有变形（非致死性）成骨不全症的60位患者中，有4位，Cohn and Byers（1991）证明了在三螺旋中带有半胱氨酸残基的α-2链，该域通常不包含半胱氨酸。这4个人之间的临床差异以及半胱氨酸残基位置的异质性表明，链中取代的位置对于确定临床表型很重要。

在对已发表和未发表的资料进行的广泛回顾中，Marini等人（2007年）在I型胶原基因中发现并组装了832个孤立突变（COL1A1中为493个，COL1A2中为339个）。在蛋白质的三螺旋结构域中，甘氨酸残基有682个取代（COL1A1中为391个，COL1A2中为291个）和150个剪接位点突变（COL1A1中为102个，COL1A2中为48个）。导致COL1A1中甘氨酸取代的突变中有三分之一是致命的，而前200个残基中的取代是非致命性的，其可变结果与折叠或螺旋稳定性结构域无关。与主要配体结合区域对齐的两个排他性致死区域，即螺旋位置691-823和910-964。COL1A2中的突变主要是非致死性的（80％），但致死区域与蛋白聚糖结合位点对齐。剪接位点突变占螺旋突变的20％，很少致命，

Gauba和Hartgerink（2008）报告了基于胶原样异三聚体的新型模型系统的设计，该系统可以模拟I型胶原的α-1或α-2链中存在的甘氨酸突变。该设计在3条链中利用了一个静电识别基序，可以迫使任何3种肽相互作用，包括AAA（全部相同），AAB（2个相同和1个不同）或ABC（所有不同）三重螺旋。因此，可以以在三螺旋的0、1、2或所有3条链中存在甘氨酸突变的方式设计成分肽。他们报道了含有1个或2个甘氨酸取代的胶原突变体，其结构与OI的天然形式有关。高巴和哈特格林克（2008）证明了三重螺旋之间的热稳定性和重折叠半衰期的差异仅在特定位置的甘氨酸突变频率上有所不同。

通过差示扫描量热法和圆二色性，Makareeva等人（2008年）测量并绘制了47个OI患者的41种不同甘氨酸替代品的胶原蛋白熔解温度（δ-T（m））的变化图。与肽相反，他们发现δ-T（m）与取代残基的身份没有相关性，而是观察到δ-T（m）的规则变化以及在不同三螺旋区域上的取代位置。为了将δ-T（m）图与基于肽的稳定性预测联系起来，作者从报告的肽数据中提取了局部螺旋展开的活化能，并构建了局部螺旋展开图，并通过测量氢-氘交换速率对其进行了测试。用于参与链间氢键的甘氨酸NH残基。Makareeva等（2008）描述了胶原三螺旋稳定性的区域变化。从δ-T（m）图推导的两个大的柔性区域与对胶原原纤维组装和配体结合重要的区域对齐。这些区域之一也与致死区域对齐，用于α-1（I）链中的Gly取代。

Faqeih等（2009年）报告了3例不相干的OI型III型，短指畸形和颅内出血的患者，Cole和Lam（1996）先前描述了其中的1例，他们均在肝癌的最C端部分发生了涉及外显子49的甘氨酸突变。 COL1A2的三股螺旋结构域（120160.0037，120160.0054，和120160.0055，分别地）。Faqeih等（2009年）表明，COL1A2这个区域的突变携带异常肢体发育和颅内出血的高风险。

Rauch等（2010年）比较了161位根据Sillence分类（中位年龄：13岁）被诊断为I，III或IV型OI并且在α-三螺旋结构域中存在甘氨酸突变的患者的基因型分析和临床检查结果1（I）（n = 67）或α-2（I）（n = 94）。有111个不同的突变，其中38个影响α-1（I）链和73个影响α-2（I）链。丝氨酸取代是两条链中最常遇到的突变类型。总体而言，大多数患者的表型诊断为III型或IV型OI，牙本质生成不全和蓝色巩膜，并且出生时患有骨骼畸形或骨折。与α-2（I）中丝氨酸替代的患者（n = 40）相比，平均被α-1（I）丝氨酸取代的患者（n = 42）较短（z值中位数-6.0对-3.4； P = 0.005），表明α-1（I）突变引起的严重程度更高表型。高度与突变在α-2（I）链中的位置相关，但与α-1（I）链中的位置无关。突变影响I型胶原三螺旋胶原氨基末端的前120个氨基酸的患者患有巩膜蓝，但没有牙本质生成不全。在来自具有相同突变的不同家庭的患者中，分别约有90％和75％的患者发生牙本质生成不全和蓝色巩膜的情况一致。具有影响I型胶原三螺旋胶原氨基末端前120个氨基酸的突变的患者患有蓝色巩膜，但没有牙本质生成缺陷。在来自具有相同突变的不同家庭的患者中，分别约有90％和75％的患者发生牙本质生成不全和蓝色巩膜的情况一致。具有影响I型胶原三螺旋胶原氨基末端前120个氨基酸的突变的患者患有蓝色巩膜，但没有牙本质生成缺陷。在来自具有相同突变的不同家庭的患者中，分别约有90％和75％的患者发生牙本质生成不全和蓝色巩膜的情况一致。

▼ 等位基因变异体（55个示例）：
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.0001 EHLERS-DANLOS综合征，关节炎型，2
COL1A2，EX6DEL
根据Eyre等人在Ehlers-Danlos综合征VIIB型患者（EDSARTH2; 617821）中进行的I型胶原蛋白研究（1985）确定COL1A2基因的1个等位基因携带从头突变，导致跨越N-肽酶切割位点和N-端肽交联序列的连接域中15至20个残基的缺失。

.0002 EHLERS-DANLOS综合征，关节炎型，2
COL1A2，IVS6DS，TC，+ 2
在Steinmann等人报道的利比亚患有Ehlers-Danlos综合征的VIIB型（EDSARTH2; 617821）患者中（1985）和Wirtz等（1987），Weil等（1988年）确定在COL1A2基因内含子6的剪接供体位点杂合的T到C过渡，导致外显子6的跳过（1987）已经鉴定出I型胶原的亲α-2链的N-端肽的18个氨基酸的缺失。

Ho等（1994）在中国的EDS VIIB患者中观察到相同的突变。

.0003 EHLERS-DANLOS综合征，关节炎类型，2
COL1A2，IVS6DS，GA，-1
先前由Lichtenstein等报道的Ehlers-Danlos综合征患者为VIIB型（EDSARTH2; 617821）（1973）和Steinmann等（1980），Weil等人（1989）研究人员在COL1A2基因第6外显子的最后一个核苷酸中发现了从头到尾的从G到A的杂合过渡，导致第6外显子的跳过和正确胶原蛋白加工所需的切割位点的缺失。发现该患者中的选择性剪接的表达是温度依赖性的。细胞研究表明，在31°C时，错接现象被有效消除，并在39°C时逐渐增加到100％。相比之下，在COL1A2内含子6的5个主要剪接位点的必需GT二核苷酸被取代的患者中（120160.0002），在所有温度下都发现外显子6序列的完全错开。此突变与COL1A1（120150.0026）中发现的相同。

.0004 IV型骨不全症
COL1A2，GLY1012ARG
Wenstrup等人在患有IV型疾病的成骨不全症的患者中（166220）（1988年）发现在最后一个三螺旋甘氨酸的1012位（G1012R）处有一个用于取代甘氨酸的精氨酸。导致沿整个三螺旋结构域增加的翻译后修饰。

.0005 III型骨不全症
COL1A2，EX1，FS
Pihlajaniemi等人在患有III型疾病的成骨不全症的患者中（259420）（1984）证明外显子1中的4-核苷酸移码缺失，这促使使用新的终止密码子4个核苷酸的3-prime到原始位点。

.0006温和的成骨不全症
COL1A2，EX11DEL
在一个患有“非典型” OI和无症状母亲的男孩中，Kuivaniemi等人（1988）发现IVS 10和外显子11的交界处19 bp的缺失导致外显子10和12之间的异常剪接和I型胶原的缩短的pro-α-2链。

.0007 II型骨不全症
COL1A2，DEL 7EX，CODONS 586-765
Willing等（1988）的特征是从围产期致死性成骨不全症患者中发现的父本来源的COL1A2等位基因从头删除了4.5 KB（166210）。内含子至内含子的缺失除去了编码该链三螺旋结构域的残基586-765的7个外显子。似乎是由于三重螺旋组装不正确而导致分泌阻塞。致死作用可能部分是由于正常胶原蛋白的分泌减少以及少量破坏基质形成的异常胶原蛋白的分泌所致。

.0008 II型骨不全症
COL1A2，GLY907ASP
Baldwin等人在具有致死性成骨不全致命性的婴儿中（166210）（1989年）发现了G-to-A的变化，将甘氨酸907转化为天冬氨酸（G907D）。这种变化导致患者成纤维细胞合成的I型胶原蛋白的热稳定性降低。

.0009 II型骨不全症
COL1A2，EX33DEL
致死形式的成骨不全症（166210），Baldwin等人（1988）发现对应于外显子33的54bp缺失。

.0010 II型骨不全症
COL1A2，GLY547ASP
通过RNA序列分析，Bonadio等（1988）证明了围产期致死性成骨不全症（166210）情况下，在547位的甘氨酸到天冬氨酸取代的杂合性（G547D ）。

.0011 II型骨不全症
COL1A2，GLY865SER
Lamande等人使用棉花化学切割方法来定位和表征单个bp mRNA突变（1989）证明在865位（G865S）用丝氨酸代替甘氨酸。

.0012 移至120160.0020

.0013 IV型骨不全症
COL1A2，GLY646CYS
Wenstrup等（1990）发现在一个轻度成骨不全家族中，胱氨酸替代了甘氨酸-646（G646C）。Wenstrup等（1993）描述了在2个IV型成骨不全症家族中的突变（OI4；166220）。

.0014 IV型骨不全症
COL1A2，EX26DEL
在一个患有轻度成骨不全症的家庭中（166220），Wenstrup等人（1990）发现外显子26编码的54 bp缩短了α-2（I）mRNA的表达。

.0015 II型骨不全症
COL1A2，GLY976ASP
Byers（1990）提供了有关这种突变的信息。

.0016 II型骨不全症
COL1A2，GLY805ASP
Byers（1990）提供了有关这种突变的信息。

.0017 III型骨不全症
COL1A2，GLY259CYS
Byers（1990）提供了有关这种突变的信息，该突变是II型成骨不全症的原因（166210）。Wenstrup等（1993）报道了在一个单一家庭的突变。据称该表型为“中度严重”或“严重变形”，表明这可能是III型成骨不全症（OI3；259420）。

.0018 II型骨不全症
COL1A2，EX28DEL
在II型成骨不全症（OI2; 166210）的情况下，Tromp和Prockop（1988）发现先前证实的I型胶原的亲α-2链缩短是由于外显子28的缺失，而后者又是由G的取代引起的内含子27的3素末端的A.

.0019 II型骨不全症
COL1A2，GLY472CYS
爱德华兹等（1990）在两个致死性成骨不全症患儿（OI2; 166210）的父亲中证明了这种突变的体细胞镶嵌性，每个孩子来自不同的伴侣。在33％的精子，67％的淋巴细胞和100％的真皮成纤维细胞中发现了这种突变。作者假设该突变发生在细胞发育的早期，该细胞同时引起外胚层和中胚层细胞谱系。爱德华兹等（1992）他说，尽管在体细胞组织中检测到高水平的镶嵌性，但先证者（父亲）OI的唯一表型表现是他比未受影响的男性亲戚矮，并​​且有轻度的牙本质生成不全。包含取代基的I型胶原分子的热稳定性有所下降，但程度要低于对α- 2-2（I）的非致命性gly259-cys（G259C）取代（120160.0017）链的热稳定性，表明这种分子水平的测量方法稳定性可能在解释OI的发病机理中用途有限。爱德华兹等（1992）指出这是第二个家族，其致死性OI的复发是由主要的致死突变的亲本种系镶嵌引起的，而第四个家族中有分子证据显示了亲本的马赛克性导致了致死性OI的突变。所有四个家族的镶嵌亲本也是体细胞组织突变的镶嵌。由于在所有4个镶嵌个体的血液中都检测到了突变，但在一个培养的成纤维细胞的DNA中却没有检测到这种突变，因此血液可能是检查散发患儿的突变的最佳亲本体细胞组织。

.0020重新分类-各种未知的意义
COL1A2，ARG618GLN
此变体以前称为MARFAN SYNDROME，ATYPICAL或MARFAN SYNDROME VARIANT，现已根据Forlino等的发现进行了重新分类（1998）和Vomund等（2004）。

拜尔斯等（1981）在研究的11位Marfan患者中，有1位发现了2种I型胶原的α-2链。其中一条α-2链正常，而另一条在氨基末端前肽中包含20个氨基酸。与对照组相比，链大小的这种变化可能是胶原从该患者皮肤中提取到非变性溶剂中的5到10倍。拜尔斯等人的患者（1981）是一名39岁的女性，父母未受影响，两个同胞未受影响。特征是出生时双脚的同型畸形；蛛网膜下腔出血首先在9岁时出现，腰椎侧弯和心脏杂音首先在10岁时出现。主动脉和二尖瓣关闭不全伴主动脉根部扩张，促使在37岁时手术置换主动脉瓣和一部分升主动脉。她的身高为164.5。厘米，跨度178厘米，上段与下段之比为0.80。未检测到晶状体脱位。她表现出蓝灰色巩膜和轻度近视。存在轻度的胸部肉眼，以及在所有关节中活动性增加的细长肢体，但第四和第五指双侧显示明显的喜剧性。Henke等（1985）这表明COL1A2基因中有一个38个碱基对的插入导致了马凡氏综合症。Dalgleish等（1986）发现，这是COL1A2基因的常见多态性。在28名正常人中，大寡核苷酸为12纯合子，杂合子为12，小寡核苷酸为纯合子4。Phillips等（1990）进一步研究了患者并证明了一个碱基的改变，导致在Gly-XY重复序列的Y位置被谷氨酰胺取代了精氨酸618。家庭研究表明，这种替代是从患者父亲那里继承而来的，父亲也产生了异常迁移的前α-2（I）胶原链，并共享一些异常的骨骼特征。当用COL1A2片段探测时，通过Southern印迹分析可在基因组DNA中检测到一个新的Bsu36I（SauI，MstII）限制性酶切位点，位于核苷酸2258处。52个对照个体中103条染色体的分析对该新位点呈阴性，表明该替代不是常见的多态性。

Forlino等。等（1998）在患有致死性成骨不全症的患者中鉴定出R618Q变异体和一个gly421-asp突变（G421D; 120160.0053）（166210）。患者未受影响的父亲也携带了R618Q变体。Forlino等（1998年）确定R618Q变体仅导致轻微的电泳延迟。他们认为，G421D是致病突变，R618Q是罕见的变异。

Vomund等（2004年）分析了来自对照和2个无关个体R618Q变体的培养真皮成纤维细胞的I型胶原的螺旋稳定性和纤维状组装。他们发现含R618Q的胶原蛋白分子的热稳定性与对照分子没有统计学差异，但是组装的含R618Q的胶原蛋白原纤维的直径约为对照胶原蛋白原纤维的20％。Vomund等（2004年）建议，尽管R618Q变体不影响三螺旋稳定性，但确实影响胶原原纤维组装，因此可能在疾病发病机理中起修饰剂的作用。

.0021艾勒斯-丹罗斯综合症，关节炎类型，2
COL1A2，IVS6DS，GA，+ 1
由Minor等人报道的Ehlers-Danlos综合征患者，VIIB型（EDSARTH2; 617821）（1986），Vasan等（1991）在COL1A2基因内含子6的第一个核苷酸中发现了杂合的G到A的过渡，导致外显子6的缺失（1986）发现从这名患者的成纤维细胞合成了缩短的pro-α-2（I）链。Vasan等（1991）指出EDS7的其他案件有单碱基突变导致跳过在COL1A1或COL1A2基因的外显子6。Lehmann等（1994）在黎巴嫩阿拉伯裔儿童中发现了相同的突变。

Nicholls等（1991年）在出生时双侧髋关节脱位且具有EDS7B其他特征的29岁男性中鉴定出这种剪接位点突变。外显子6的缺失导致胶原蛋白纤维中原胶原-N-前肽酶切割位点和赖氨酸残基的缺失，所述赖氨酸残基通常参与共价分子间交联。患者的患病女儿出生时双侧髋关节脱位，关节活动过度，双脚处于等腰位以及皮肤过度伸展。这是该疾病遗传的少数观察结果之一。

沃森等（1992）在Viljoen等人先前描述的EDS7B患者中发现了相同的突变（1987）。母亲和她的四个孩子普遍患有关节松弛，关节脱位和半脱位以及颅骨中有蠕虫骨头。作者建议，最后一个功能在EDS7中可能比以前意识到的更为普遍。

.0022 II型骨不全症
COL1A2，IVS33DS，GA，+ 5
对于致死性成骨不全症（166210），Ganguly等人（1991）发现内含子33供体剪接位点+5位上的腺嘌呤替代鸟嘌呤。患者中的一个等位基因缺少外显子33的54个碱基对。

.0023 IV型骨不全症
包括III型骨不全症
COL1A2，GLY586VAL
Bateman等（1991）使用化学切割方法检测患者mRNA和对照cDNA探针之间形成的异源双链体中错配的碱基，以证明在偶发性IV型成骨不全症病例中存在单碱基突变（OI4；166220）。在COL1A2 mRNA的碱基对2162处的G到U改变导致在螺旋（G586V）的氨基酸位置586用缬氨酸取代甘氨酸。关键的Gly-XY重复单元的破坏导致螺旋不稳定，如热稳定性下降所证明。通过化学切割方法快速检测到OI突变，可以通过绒毛膜绒毛取样将该技术应用于下一次妊娠的产前诊断。

Forlino等（1994）描述了在胶原I的α-2链中具有G586V取代的患者中的III型OI（OI3；259420）。

隆德等（1997）描述了在致命的OI2（120150.0056）的情况下，在α-1链（COL1A1）中存在相同的突变，即G586V取代。他们提供的证据表明，也许是因为I型胶原蛋白中有2条α-1链和1条α-2链，所以α-1基因的替代会产生更严重的后果。他们指出，已知在同一条链中相同的生化改变在家庭内部和不相关患者之间具有不同的表型效应。

.0024 移至120160.0021

.0025 II型骨不全症
COL1A2，GLY694ARG
在致死性成骨不全症的病例中（166210），Tsunyoshi等人（1991）证明精氨酸代替甘氨酸694（G694R）。

.0026非典型的成骨不全症，具有关节活动性
COL1A2，IVS9DS，11-BP DEL，EX9DEL
Nicholls等（1992）研究人员确定了一个新的突变，该突变涉及删除包含COL1A2基因外显子9的54个碱基对。一个家庭的4个世代的6个同胞中的8个受影响的个体都很矮，并且表现出明显的关节松弛，尤其是在手中，中等程度的皮肤过度扩张，巩膜发蓝和容易瘀伤。许多患者有自发性或轻度创伤发生（从成年初期开始）晚期骨折的病史。有放射学证据表明中度至重度早产骨质疏松症，特别是在受影响的女性中。尽管未观察到男性之间的遗传，但该谱系与常染色体显性遗传相容，并且在每个受影响的人中该突变均处于杂合状态。显示外显子9的缺失是由于IVS9的供体剪接位点的11bp缺失。

.0027埃勒斯-丹罗斯综合症，关节炎类型，2
COL1A2，IVS5AS，GC，-1
Chiodo等人在患有VII型Ehlers-Danlos综合征（EDSARTH2; 617821）的母亲和儿子中（1992年）发现杂合性导致I型胶原蛋白α-2链中N蛋白酶切割位点的丢失，这是由于内含子5的3个主要剪接位点因AG-to-AC突变而失活以及A的激活所致。神秘的AG剪接受体位点，对应于外显子6的+14和+15位置。母亲，年龄30，先天性髋关节脱位，其他关节严重松弛。她的儿子也出生时髋关节脱臼，于3个月大时突然去世。

0.0028搬到120160.0021

.0029 II型骨不全症
COL1A2，GLY580ASP
Niyibizi等（1992）在致命的新生儿成骨不全症病例中发现了COL1A2基因中的gly580-asp取代（G580D）（166210）。婴儿在进行性呼吸功能不全的6个月大时死亡。他们证明了这种杂合体中的突变分子代表了从皮层骨中分离出的总胶原蛋白中出乎意料的高比例。骨中突变链与正常链的比率为0.7 / 1。他们认为，在这种情况下，组织异常的产生更多是由于突变蛋白的存在，而不是基质表达不足。

.0030骨质疏松症，绝经后
COL1A2，GLY661SER
Spotila等（1991）证明了一名妇女的COL1A2基因中的一个gly661-to-ser（G661S）突变，提示特征是绝经后骨质疏松症（166710）。在该家族的一个成员中描述了7号染色体的母亲等位线切割（Spotila等，1992）。这位52岁的先证者绝经后7年，患有严重的骨质减少和第九胸椎压缩性骨折。她曾有5次骨折的病史，巩膜呈浅蓝色，听力较轻。在Spotila等人的报告中（1992），据报道，对于gly661-to-ser突变是杂合的女性先证者在COL1A2基因的密码子459（脯氨酸或丙氨酸）的变异也是杂合的。

Nuytinck等（1996）发现在COL1A1基因中存在相同的突变G661S（120150.0049）处于杂合状态时会导致严重形式的成骨不全。在确定临床结果中，COL1A1基因中的突变相对于COL1A2基因中的相同突变起着主要作用。对一名绝经后骨质疏松症妇女，其两个杂合子以及单亲等位基因切割为纯合子的儿子进行的I型胶原异源三聚体研究仅显示了轻度过修饰，这在杂合子中比在纯合子中少见。另一方面，在COL1A1突变的情况下，胶原α链的过度修饰程度更为明显，这与表型的严重程度有关。母亲和杂合子的骨矿物质密度（BMD）值比正常情况下高2个标准差，

.0031 III型骨不全症
COL1A2，VAL255DEL
Molyneux等在患有III型成骨不全症（OI3; 259420）的患者中进行了研究（1993）证明了在一个COL1A2等位基因中外显子19的最后3个碱基的删除。在RNase A保护分析中，正常COL2A1序列与从患者体内分离的RNA之间形成的杂交体裂解表明存在错配。然后通过对错配区域中的PCR扩增的DNA进行测序来证明该缺失。该缺失导致一半的α-2（I）胶原链的三螺旋区氨基酸255（缬氨酸）丢失，但并未破坏异质核RNA的剪接。删除在任何父母中均不存在。

.0032 EHLERS-DANLOS综合征，关节炎型，2
COL1A2，IVS5AS，GC，-1
Carr等在一名32岁的患有Ehlers-Danlos综合征的VIIB型女性中（EDSARTH2; 617821）（1994）在COL1A2基因的内含子5中鉴定出杂合G到C的转化，导致外显子6被跳过。与以前的报告相反，先证者中仅缺失了外显子6编码的5个氨基酸，而不是全部18个。缺失的肽去除了α2（I）链的氨基端肽中的氨基蛋白酶裂解位点，但没有去除附近的赖氨酸交联位点。她出生时患有双侧髋关节脱位，双侧膝关节半脱位和全身性关节过度活动，以及双侧腹股沟疝和脐疝。在她的一生中，中等程度的创伤使她的手和脚的小骨头多处骨折。一个受影响的兄弟也受到类似的影响。

.0033 III型骨不全症
COL1A2，GLY859SER
Rose等人在一名35岁的女性中患有III型成骨不全症（OI3; 259420）（1994年）确定了I型胶原的α-2链中的gly859-to-ser（G859S）取代。该患者在出生时有很多骨折，并且继续定期骨折。她35岁时高94厘米，在拐杖的帮助下行走，巩膜略带蓝色，听力减弱。罗斯等（1994）在另一名在妊娠15周时在子宫内检测到骨骼异常的患者中发现了相同的突变。出生时的X线照片显示颅骨矿化减少，但没有蠕虫骨，所有长骨的皮质都薄，两个股骨都明显弯曲，右侧肱骨干最近骨折，胸廓狭窄，但没有急性或愈合性肋骨骨折。到5岁时，由于多次骨折和反复骨折，他无法走路，身高远低于第5个百分位，而且头部很大。这些患者是杂合的，这与大多数OI3以常染色体显性方式遗传的结论一致。南非黑人人口中的OI3形式是一个例外（Beighton和Versfeld，1985年），似乎是通过常染色体隐性遗传的方式，而不是COL1A1或COL1A2基因突变的结果（Wallis等，1993）；参见259420。

.0034 II型骨不全症
COL1A2，GLY502SER
Rose等人在3名围产期致死性成骨不全症的不相关个体中（166210）（1994）发现在CpG二核苷酸的G到A过渡的杂合性导致I型胶原的α-2链中的gly502到ser（G502S）取代。Steinmann（1995）评论了这3例病例的X线表现如何：颅骨矿化差，胸部小，肋骨薄弱，有不连续的串珠以及一些骨折和老茧；胸椎变平；股骨短而宽，有骨折；宽大的成角度的胫骨；和细小，成角度的腓骨骨折。

.0035 IV型骨不全症
COL1A2，9-BP DEL，NT3418
隆德等（1996年）定义了一个IV型成骨不全家族（OI4; 166220）的家族中的COL1A2分子缺陷，该家族跨越3代：祖母，她的儿子和女儿以及女儿的女儿。巩膜颜色正常。没有牙本质生成不完善的迹象，听力正常。祖母比她的后代受到的影响要小一些。她身高168厘米，一生都可以活动，而女儿和孙女分别高146厘米和148厘米，并用拐杖走路。对COL1A2基因的测序表明，核苷酸3418至3426缺失了9个碱基对，对应于该基因的密码子1003至1006和该蛋白质的3个氨基酸gly-pro-pro的缺失。

.0036 IV型成骨不全症
COL1A2，IVS21DS，GA，+ 5
Nicholls等人在一个8岁的男孩中被要求对牙本质生成不全进行牙科评估（1996）发现关节过度活动和轻度成骨不全症的某些特征（166220），尽管他几乎没有骨折。他在5岁时轻微摔倒后，左胫骨骨折，一年后从滑板上摔倒后，右胫骨骨折。随后，他在严重跌倒后手脚骨折，并在跌落的5层楼梯中使右胫骨骨折。巩膜为淡蓝色。牙科检查和X光检查显示I型牙本质生成不全的典型变化。男孩身高和体重在25岁。腰椎X线片显示轻度骨质疏松。对牙龈和皮肤成纤维细胞培养物产生的胶原蛋白的分析显示，一条异常的α-2（I）链的合成和细胞内滞留性比SDS-PAGE上的迁移快。突变蛋白的变性温度比正常温度低约6摄氏度。在37摄氏度时，无法检测到异常蛋白质的分泌，但是在较低温度（30摄氏度）下，某些蛋白质会分泌到培养基中。细胞内蛋白的氰化溴化物肽图谱显示N端肽段可能缺失。编码该肽的mRNA的RT-PCR扩增显示COL1A2的108 bp外显子21杂合缺失。测序鉴定出IVS21 5-prime共有剪接位点的保守度为+5的位置从G到A的过渡，导致外显子21的跳过。与等位基因特异性寡核苷酸的杂交显示，没有其他家族成员具有该碱基改变。由于该删除与COL1A2外显子25中PvuII多态性的负等位基因相关，但是在较低的温度（30摄氏度）下，一些细菌会分泌到培养基中。细胞内蛋白的氰化溴化物肽图谱显示N端肽段可能缺失。编码该肽的mRNA的RT-PCR扩增显示COL1A2的108 bp外显子21杂合缺失。测序鉴定出IVS21 5-prime共有剪接位点的保守度为+5的位置从G到A的过渡，导致外显子21的跳过。与等位基因特异性寡核苷酸的杂交显示，没有其他家族成员具有该碱基改变。由于该删除与COL1A2外显子25中PvuII多态性的负等位基因相关，但是在较低的温度（30摄氏度）下，一些细菌会分泌到培养基中。细胞内蛋白的氰化溴化物肽图谱显示N端肽段可能缺失。编码该肽的mRNA的RT-PCR扩增显示COL1A2的108 bp外显子21杂合缺失。测序鉴定出IVS21 5-prime共有剪接位点的保守度为+5的位置从G到A的过渡，导致外显子21的跳过。与等位基因特异性寡核苷酸的杂交显示，没有其他家族成员具有该碱基改变。由于该删除与COL1A2外显子25中PvuII多态性的负等位基因相关，细胞内蛋白的氰化溴化物肽图谱显示N端肽段可能缺失。编码该肽的mRNA的RT-PCR扩增显示COL1A2的108 bp外显子21杂合缺失。测序鉴定出IVS21 5-prime共有剪接位点的保守度为+5的位置从G到A的过渡，导致外显子21的跳过。与等位基因特异性寡核苷酸的杂交显示，没有其他家族成员具有该碱基改变。由于该删除与COL1A2外显子25中PvuII多态性的负等位基因相关，细胞内蛋白质的氰化溴化物肽图谱表明N端肽段可能缺失。编码该肽的mRNA的RT-PCR扩增显示COL1A2的108 bp外显子21杂合缺失。测序鉴定出IVS21 5-prime共有剪接位点的保守度为+5的位置从G到A的过渡，导致外显子21的跳过。与等位基因特异性寡核苷酸的杂交显示，没有其他家族成员具有该碱基改变。由于该删除与COL1A2外显子25中PvuII多态性的负等位基因相关，导致跳过外显子21。与等位基因特异性寡核苷酸的杂交显示，没有其他家族成员具有该碱基改变。由于该删除与COL1A2外显子25中PvuII多态性的负等位基因相关，导致跳过外显子21。与等位基因特异性寡核苷酸的杂交显示，没有其他家族成员具有该碱基改变。由于该删除与COL1A2外显子25中PvuII多态性的负等位基因相关，Nicholls等（1996）可能证明突变体pre-mRNA被交替地剪接，产生全长和被删除的成绩单。家庭基因型分析表明该突变起源于父亲的基因。父亲和其他家庭成员没有这种突变。

.0037 III型骨不全症
COL1A2，GLY1006ALA
Lu等人在患有III型成骨不全症（OI3; 259420）的患者中指出（1995）证明了在3287位（外显子49）的G-to-C突变，其在COL1A2基因的三螺旋结构域中将甘氨酸1006的GGC密码子转化为丙氨酸的GCC（G1006A）。

Cole and Lam（1996）描述了最初由Lu等报道的患者（1995年），指出这名3岁男孩有一些异常特征，包括近距离触诊，由右西尔维娅裂缝引起的大型蛛网膜囊肿以及在4个月大时被诊断和治疗的双侧慢性硬膜下血肿。

Faqeih等（2009年）对15岁的患者进行了重新研究，将其突变命名为gly1096-to-ala（GLY1096ALA）。

.0038 III型骨不全症
COL1A2，GLY586VAL
在儿童中，III型成骨不全症（OI3; 259420）并在I型胶原的α-2（I）链的三螺旋结构域中被缬氨酸（G586V）取代甘氨酸586（1996）发现该骨骼严重疏松，但含有片状骨和Haversian系统。从儿童早期开始，骨骼的结构衰竭就导致生长板的破坏，进行性骨畸形和严重的生长迟缓。她的发展历经14年记录。她的巩膜在14岁时褪色为淡蓝色。她的原发和继发牙列严重存在牙本质生成不全。在研究过程中，她没有出现基底加压。她患有轻度的传导性听力损失（作者称该突变为标题中的glycine-585，但在文章中使用了glycine-586。MHP。）

.0039 III型骨不全症
COL1A2，GLY751SER
De Paepe等（1997）证明了在具有III型成骨不全症（OI3；259420）的2个同胞中COL1A2基因中的gly751-ser-ser突变（G751S）是纯合的。父母是堂兄。杂合父亲在遭受特定创伤后遭受了2处骨折。他身材矮小（1.50 m），头顶大，面部呈三角形，内翻畸形，髋关节活动度降低，小腿低垂。X线检查显示全身骨质减少。母亲没有骨折史，但像父亲一样，患有弥漫性关节痛。她身材矮小（1.47 m），x线片显示全身骨质减少。

.0040 IV型骨不全症
COL1A2，IVS26DS，AG，+ 3
Zolezzi等（1997年）确定了一个家庭中COL1A2基因的一个剪接突变，在超声检查显示雌性胎儿在妊娠25周时的弓形和股骨和胫骨骨折后，该突变引起了人们的关注。成骨不全症的微妙临床和放射学征象（OI4; 166220）以前未被发现，是在父亲和祖母中发现的。连锁分析表明，COL1A2是疾病的病源。对来自先证者的COL1A2 mRNA的RT-PCR扩增产物进行异源双链分析，并对候选区域进行后续测序，结果表明存在正常转录本，而少数转录本缺少COL1A2外显子26（54 bp）。PCR扩增的基因组DNA的测序确定了IVS26供体剪接位点中度保守的+3位置的A到G过渡。真皮成纤维细胞的研究表明突变蛋白在细胞内保留。无法在培养基或细胞层中检测到缩短的α-2链可能是其在生理温度下不稳定的结果。

.0041骨生成不全症/埃勒斯-丹罗斯交叉综合征
COL1A2，IVS9DS，GA，+ 5
Nathanson等（1997）描述了一个14岁的人和他的4代家庭，他们患有成骨不全症（参见166200）/埃勒斯-丹洛斯综合征（参见130000））外显子跳跃突变产生的表型。先证者身材矮小，关节活动过度，大，小关节脱位，巩膜发蓝，皮肤柔软性过度扩张，脂肪组织减少，多处骨折。他在二尖瓣主动脉瓣上发展了亚急性细菌性心内膜炎，需要进行瓣膜置换手术。升主动脉显示近端升主动脉突然从正常过渡到弹性蛋白纤维破裂区域，并伴有明显的囊性内坏死和广泛的黏液样变化。其他受影响的家庭成员的身高在第5个百分点或以下，并伴有巩膜蓝，关节松弛和/或骨折。先证者的姐姐先天性髋关节脱臼，需要手术治疗。该先证者在COL1A2基因的内含子9的第五个核苷酸中具有从G到A的过渡。这导致外显子9跳过。缩短的胶原蛋白链破坏了在第6外显子，N蛋白酶原胶原裂解位点和赖氨酰交联位点形成三螺旋的3条胶原蛋白链的排列。由于外显子6畸形，Nathanson等（1997年）预测，链之间交联的减少将导致抗拉强度降低和断裂的趋势。

.0042 EHLERS-DANLOS综合征，关节炎型，2
COL1A2，IVS5AS，AG，-2
Byers等在5名患有Ehlers-Danlos综合征的VIIB型家庭（EDSARTH2; 617821）的5个受影响家庭中（1997）在COL1A2基因的内含子5中鉴定出杂合的A到G过渡，导致产生的蛋白质缺少外显子6编码的前5个氨基酸，包括N-蛋白酶位点和胃蛋白酶敏感位点。受影响的人髋关节脱臼，多关节反复脱臼和关节松弛。没有受影响的亲属有骨折，牙齿或听力异常，巩膜发蓝，伤口愈合不良或疝气。

.0043骨生成不全症/埃勒斯-丹罗斯交叉综合征
COL1A2,13.5 KB DUP
拉夫等（2000年）描述了具有成骨不全症（见166200）和埃勒斯- 丹洛斯综合症（见130060）特征的患者的COL1A2基因中20个外显子的13.5kb重复。）。该患者是一个22个月大的男孩，因为有脚踝病史和双侧先天性髋关节脱位病史。在22个月时，患者的前额突出，前font门尺寸为3x3 cm。他的巩膜为蓝灰色，牙齿呈乳白色。出现脐疝。他全身关节活动过度，但皮肤仅有轻度的过度伸展。他的神经系统正常且发育适当。他5岁时步态正常，但左肩经常脱臼。他的脐疝仍然很明显，最终被手术切除。全身关节活动过度，巩膜变灰和牙列腐蚀仍然很明显。他7岁那年，胫骨远端骨折。在8.5岁时，他的晚期骨骼年龄为11.5岁。骨密度似乎正常。由于三聚体组装的性质，额外的多肽材料（477个氨基酸）几乎全部定位为三聚体的氨基末端延伸，因此三螺旋完整完整。这表明在分子的C末端的链缔合驱动三螺旋向蛋白质的N末端的任何扩展。

.0044 III型骨不全症
COL1A2，GLY277TRP
Nuytinck 等在一个9岁的土耳其男孩中出现严重畸形的成骨不全症（OI3; 259420）（2000）确定了在COL1A2基因的核苷酸1238的G到T转换，导致甘氨酸被α-2（I）胶原链的位置277（G277Y）上的色氨酸残基取代。Nuytinck等（2000）指出，这是首次描述的突变，其中甘氨酸残基被色氨酸残基取代，他们指出这是最大的氨基酸。Nuytinck等（2000年） 考虑到色氨酸残基的巨大尺寸，该突变被认为是与该突变相关的非致死表型，以支持COL1A2突变的表型严重性区域模型，该表型主要由胶原结构域的性质而非涉及的甘氨酸取代类型。

.0045 EHLERS-DANLOS综合征，心脏瓣膜型
COL1A2，IVS11DS，GA，+ 5
Byers（2002）在患有心脏瓣膜表型（EDSCV; 225320）的Ehlers-Danlos综合征患者中确定了COL1A2基因中2个剪接位点突变的化合物杂合性，导致无法完全制备亲α-2链。一种突变IVS11 + 5G-A使正常剪接位点失活，并导致使用正常的隐蔽位点，并在该等位基因衍生的mRNA中包含60个核苷酸。该序列包含终止密码子，TAA，因此，来自该等位基因的mRNA非常不稳定且丰度低。第二个突变IVS24 + 1G-C（120160.0046）还破坏了正常供体位点，并导致在第24外显子上游使用了一个隐性供体位点，导致从mRNA中去除了8个核苷酸，翻译移码，并在序列中出现了提前终止密码子TGA。由外显子26提供。再次，该mRNA非常不稳定。人们认为对mRNA的影响反映了无意义介导的衰变（NMD）。

Byers（2002）和Schwarze等人描述的患者（2004年）遭受频繁的关节脱位和肌腱撕裂。他的身材相对较矮，并且有松动的感觉。患者在45岁时患有严重的二尖瓣反流和中度主动脉瓣反流，主动脉根部边缘扩张（McKusick，2002）。

Schwarze等（2004年）报道说，在心律不齐和房颤发作之后，Byers（2002年）描述的患者接受了二尖瓣和主动脉瓣置换手术。尽管手术本身并不复杂，但一旦放置了人工瓣膜，首先将二尖瓣环（不是人工瓣膜）从心室开裂，然后将主动脉瓣膜与房室沟分开，最后通过左心室心肌发生大量渗漏整个左心室崩解，患者因此死亡。

.0046 EHLERS-DANLOS综合征，心脏瓣膜型
COL1A2，IVS24DS，GC，+ 1
为了讨论在具有心脏瓣膜表型（EDSCV; 225320）的Ehlers-Danlos综合征患者的复合杂合状态下发现的COL1A2基因（IVS24 + 1G-C）的剪接位点突变，由Schwarze等人提出（2004），请参阅120160.0045。

.0047 EHLERS-DANLOS综合征，心脏瓣膜型
COL1A2，IVS24DS，GA，+ 1
Hata等（1988年）描述了一种患者，患有一种形式的Ehlers-Danlos综合征（EDSCV; 225320），并且在组织中完全不存在COL1A2链及其衍生物。患者的成纤维细胞中该链的正常mRNA含量不到10％，但DNA包含正常数量的COL1A2基因。该患者自童年以来就患有皮肤过度伸展，关节特别是手指关节的过度活动以及容易形成疤痕。在35岁时，她注意到皮肤容易被擦伤。她抱怨劳累导致心慌和呼吸急促，并且由于瓣膜脱垂而出现二尖瓣关闭不全。她还显示出略带蓝色的巩膜。Kojima等报道了同一名患者（1988），她指出她曾进行过二尖瓣置换术。在该患者中，Schwarze等人（2004年）确定了COL1A2基因中两个剪接位点突变的化合物杂合性：IVS24 + 1G-A和IVS1 + 717A-G（120160.0048）。该患者当时65，皮肤柔软，无骨折史。

.0048 EHLERS-DANLOS综合征，心脏瓣膜型
COL1A2，IVS1DS，AG，+ 717
为了讨论在COL1A2基因（IVS1 + 717A-G）中的剪接位点突变，Schwarze等人在具有心脏瓣膜表型（EDSCV; 225320）的Ehlers-Danlos综合征患者中发现了复合杂合状态（2004），请参阅120160.0047。

.0049埃勒斯-丹罗斯/成骨不全症交叉综合征
COL1A2，IVS46DS，TC，+ 2
Nicholls等（2001年）提供了纯合子的证据，表明在堂兄表亲的后代中，COL1A2基因存在剪接缺陷。该患者表现出Ehlers-Danlos综合征（参见130060）和成骨不全症（参见166200））。在她的早产（妊娠28周）出生时首先注意到明显的韧带松弛和肌肉高渗。行动迟缓归因于韧带松弛。她9岁时平均身高，但表现出明显的全身性关节松弛，扁平肌和外翻足跟，导致跟腱继发性缩短。她的皮肤正常，巩膜呈淡蓝色，牙齿过度拥挤，但没有牙本质发育不全。有反复pa骨脱位和颅骨，锁骨，手指（3）和脚趾骨折的病史，这些损伤分别是最小的创伤。发现该先证者在IVS46供体剪接位点的核苷酸+2处为T到C过渡是纯合的，而母亲是杂合的。在这种情况下，没有证据表明外显子会跳过。代替，主要产物来自使用隐性供体剪接位点，该位点使用正常剪接点上游17 bp的甘氨酸密码子的第二和第三碱基作为专性的GT-二核苷酸。因此，对于大多数成熟的mRNA，外显子46的最后17 bp缺失，并且所得的移码仅在下游3个密码子处引入了终止密码子。

.0050 IV型骨不全症
COL1A2，GLY379ALA
Johnson等人在一名35岁的IV型成骨不全症（OI4; 166220）和牙本质生成不全症的女性中被归类为IVB型OI（2002年）在COL1A2基因中鉴定出1406G-C颠换，导致gly379-ala取代（G179A，其中三螺旋的第一个甘氨酸称为索引位置，或当起始蛋氨酸为参考点时为G469A ）。她的表型是非典型的，因为她患有持续的蓝色巩膜，在多达10％的OI4患者中发生，并且先天性骨骼畸形有所改善。小时候，她的四肢缩短，双腿严重弯曲。然而，在抛弃双腿并学会走路之后，她的下肢表现出了显着的改善，并得以保持。她的两个孩子表现出明显的骨骼异常，包括股弓，蠕虫骨和骨质减少。作者指出，该先证者最初被认为患有kyphomelic发育不良（211350）。

.0051 EHLERS-DANLOS综合征，心脏瓣膜型
COL1A2，GLU1201TER
Schwarze等人在一名30岁的患有常性隐性Ehlers-Danlos综合征且具有心脏瓣膜表型（EDSCV; 225320）的男子中（2004年）在COL1A2基因的第50外显子中发现了纯合3601G-T转化，导致了glu1201-to-ter（E1201X）突变。表型正常的父母是表亲。他有较大的secundum型房间隔缺损，二尖瓣脱垂，严重的二尖瓣反流和严重的主动脉瓣反流。他29岁时的主动脉根直径为36毫米，处于正常上限。他出现明显的左心室扩大，并用人工瓣膜代替了主动脉和二尖瓣，没有手术并发症。在术前诊断性心脏导管插入术中发生了股动脉和静脉穿孔，心脏外科医生将其组织描述为极其柔软。

.0052 EHLERS-DANLOS综合征，心脏瓣膜型
COL1A2，1-BP INS，292C
Malfait等人在一名具有心脏瓣膜型Ehlers-Danlos综合征（EDSCV; 225320）的男性中，其临床表现型为超活动性（关节炎）型EDS（2006年）发现完全不存在I型胶原的α-2链。分子研究表明，C（292_293insC）在COL1A2外显子7的第8位密码子纯合插入。所得移码在下一个氨基酸位置引入了一个过早的终止密码子。两个表兄弟姐妹的父母在杂合状态下都进行了相同的插入。由于患者已在6岁时出现二尖瓣鼓胀的一些征兆，因此建议对完全不存在I型胶原的α-2链的患者进行超声心动图心脏跟踪。

.0053 II型骨不全症
COL1A2，GLY421ASP
Forlino等人在具有致命的II型致死性成骨不全症的患者中（OI2; 166210）。等（1998）在父本来源的COL2A1基因等位基因中鉴定出1671G-A过渡，导致了从gly421到asp（G421D）的取代。患者和他未受影响的父亲携带了罕见的R618Q变异体（120160.0020），作者认为这与OI表型无关。Forlino等（1998年）确定G421D变体显示突变的胶原链中的扭结引起的α-2（I）电泳迁移率显着延迟。来自患者的分泌的成纤维细胞原胶原的旋转阴影电子显微镜检查证实了在包含甘氨酸取代的螺旋区域中存在扭结。

.0054 III型骨不全症
COL1A2，GLY1090ASP
Faqeih等在一名17岁的成骨不全症类型为III且近距离畸形的女孩中（OI3; 259420），其左上壁硬膜下血肿无既往创伤史（2009）在COL1A2基因的外显子49鉴定了gly1090到asp（G1090D）替换。

.0055 III型骨不全症
COL1A2，GLY1099ARG
Faqeih等在一名6.8岁的成骨不全症类型为III且近距离短动的女孩中（OI3; 259420），她从轮椅上摔下来后发生了硬膜外血肿（2009）等人在COL1A2基因的第49外显子中发现了一个gly1099-to-arg（G1099R）取代。