糖尿病的微血管并发症4；幽门螺杆菌感染后胃癌；白介素1受体拮抗剂缺乏；白细胞介素1受体拮抗剂
IL1受体拮抗剂（IL1RN）是与IL1受体（IL1R1; 147810）结合并抑制IL1-α（IL1A; 147760）和IL1-β（IL1B; 147720）的蛋白。结果，这两种细胞因子的生物学活性在生理和病理生理免疫和炎症反应中被中和。IL1RN是第一个被描述的天然存在的细胞因子或激素样分子，起着特定受体拮抗剂的作用（Arend，1991）
细胞遗传学位置：2q14.1
基因座标（GRCh38）：2：113,099,364-113,134,015
| Location | Phenotype | Phenotype MIM number |
Inheritance | Phenotype mapping key |
|---|---|---|---|---|
| 2q14.1 | {Gastric cancer risk after H. pylori infection} | 137215 | AD | 3 |
| {Microvascular complications of diabetes 4} | 612628 | 3 | ||
| Interleukin 1 receptor antagonist deficiency | 612852 | AR | 3 |
▼ 克隆和表达
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卡特等（1990）克隆了白介素-1受体拮抗剂蛋白的基因，研究了该基因的表达以及该蛋白的生物学特性，他们将其称为白介素-1受体拮抗剂蛋白（IRAP）。
▼ 测绘
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Steinkasserer等使用一组啮齿动物/人类细胞杂种（1992）显示IL1RN基因对应到2q。他们利用位于IL1RN基因第二个内含子内的长度变异多态性以及IL1A基因的多态性，将IL1RN基因定位于与IL1A和IL1B相同区域的2q14-q21。这些发现支持了这样的观点，即早期的基因复制事件导致了白介素-1基因家族的建立。通过荧光原位杂交，Lennard等（1992年）将该基因定位到2q13-q14.1。他们评论了以下事实：两种形式的白介素1受体也对应到2号染色体的同一区域。使用包含IL1RN基因的YAC作为荧光原位杂交的探针，Patterson等人（1993） 将IL1RN基因分配给2q14.2。
Nicklin等（2002）确定从着丝粒到端粒的第2号染色体上IL1基因簇内的基因顺序是IL1A-IL1B-IL1F7（IL37; 605510）-IL1F9（IL36G; 605542）-IL1F6（IL36A; 605509）-IL1F8（ IL36B；605508）-IL1F5（IL36RN；605507）-IL1F10（615296）-IL1RN。其中，仅IL1A，IL1B和IL36B被转录为着丝粒。
▼ 基因功能
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卡特等（1990）发现IL1RN在体外特异性地抑制IL1对T细胞和内皮细胞的生物活性，并且是体内IL1诱导的皮质酮产生的有效抑制剂。
Arend（1991）综述了IL1受体拮抗剂的特性。
Dinarello和Wolff（1993）综述了3种结构相关的多肽IL1A，IL1B和IL1RA在疾病中的作用。
具有各种感染，免疫和创伤状况的患者血液中白介素-1受体拮抗剂水平升高。术语白介素-1受体拮抗剂是指由同一基因编码但由2个不同的第一个外显子的可变剪接产生的2个不同的蛋白质。一种同工型（17 kD）被分泌，而另一种同工型（18 kD）保留在细胞质中。Gabay等（1997）表明，分泌的同工型，而不是胞质型，是由肝细胞产生的，并由促炎性细胞因子作为急性期蛋白进行调节。
Maedler等（2004年）观察到与非糖尿病个体相比，2型糖尿病患者的人胰岛β细胞中IL1RN的表达降低（见125853）。在体外，人类胰岛对瘦素的长期暴露（164160）降低了IL1RN的β细胞生成，并诱导了胰岛制剂中IL1-β的释放，从而导致β细胞功能受损，半胱天冬酶-3（600636）活化和凋亡。外源添加IL1RN保护的人胰岛免受瘦素的有害作用；通过将小干扰RNA（siRNA）引入人胰岛来拮抗IL1RN会导致半胱天冬酶-3活化，DNA片段化和β细胞功能受损。Maedler等（2004年）结论认为IL1RN在人β细胞中表达，并提供针对瘦素和葡萄糖诱导的胰岛IL1-β的局部保护。
在研究他汀类药物对患有和不患有冠心病（CAD）的个体中IL1A，IL1B和IL1RN水平的影响时，Waehre等人（2002年）（2004）发现他汀类药物治疗6个月后，来自CAD患者的外周血单核细胞（PBMC）IL1A和IL1B mRNA水平显着降低，而IL1RN降低幅度较小。与对照组相比，稳定型和不稳定型心绞痛患者的IL1A，IL1B和IL1RN mRNA水平升高；在不稳定的患者中观察到特别高的IL1A和IL1B水平，但没有相应的高IL1RN水平，这表明这些患者具有净炎症优势。IL1B诱导了PBMC释放促动脉粥样硬化细胞因子，而阿托伐他汀则部分消除了这种作用。
IL1RN的表达在2型糖尿病患者的胰岛中降低。此外，高浓度的葡萄糖会诱导人胰岛β细胞中白介素1-β（147020）的产生，从而导致胰岛素分泌受损，细胞增殖减少和细胞凋亡。Larsen等（2007年）发现白细胞介素1被重组人白细胞介素1受体拮抗剂anakinra阻断，每天皮下注射一次，持续13周，改善了血糖和β细胞分泌功能，减少了系统性炎症的标志物。
▼ 分子遗传学
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Tarlow等（1993）显示IL1RN基因的内含子2的多态性是由86-bp序列的可变拷贝数引起的。IL1RN具有5个等位基因，包括86 bp序列的2至6个重复。Blakemore等（1996）指出4重复（IL1RN * 1）和2重复（IL1RN * 2; 147679.0001）等位基因是最常见的，而其他等位基因的组合频率小于5％。发现IL1RN * 2等位基因与几种慢性炎性疾病的更严重的临床结果相关，包括系统性红斑狼疮（见152700）（Blakemore等，1994），溃疡性结肠炎（见266600）（Mansfield等， 1994年）和斑秃（见104000）（Tarlow等人，1994年）。Blakemore等（1996）发现IL1RN * 2和糖尿病性肾病之间有显着关联（MVCD4；612628）。
Schrijver等（1999）发现，多发性硬化症患者（126200）是IL1RN * 2等位基因的携带者，而IL1B * 2等位基因的非携带者比其他等位基因组合的患者有更高的进展率。
El-Omar等（2000年）证明IL1基因座的促炎基因型（IL1B -31C和IL1RN / IL1RN * 2，147720.0001）增加了对幽门螺杆菌感染的慢性次氯酸反应的可能性和胃癌的风险（137215）通过改变胃中的IL1-β水平。IL1-β产量的增加有利于对幽门螺杆菌的一系列反应的启动，从而导致胃酸过少，体萎缩和胃癌风险增加。
白介素-1-β是一种有效的骨吸收刺激剂，与高骨转换和骨质疏松症的发病机理有关。IL1RN是IL1B效应的竞争性抑制剂，因此IL1B的生物学效应与IL1B与IL1RN的比例成正比。Langdahl等（2000年）检查了IL1B的编码区的序列变化。他们发现除先前描述的多态性外，IL1B中没有序列变异。骨质疏松症患者和正常对照组的多态性基因型分布相似。他们发现骨量或骨转换没有显着差异。另一方面，与年龄匹配的正常对照组相比，骨质疏松患者的IL1RN可变数目串联重复序列（VNTR）多态性的特定基因型被发现增加。Langdahl等（2000年）得出结论，IL1RN中86 bp的重复多态性与骨质疏松性骨折的风险增加有关。IL1RN和IL1B基因中的其他多态性与骨质疏松性骨折或骨量或骨转换的改变无关。
Dewberry等（2003）检查了IL1RN * 2等位基因和内皮细胞（EC）复制能力之间的关系。他们发现，基于Ki67（MKI67; 176741）的表达，EC累积种群倍增显着减少，IL1RN * 2 EC的增殖也显着减少。IL1RN * 2等位基因与衰老EC数量增加相关，但是基础细胞凋亡，端粒酶活性和端粒长度相对于IL1RN基因型没有差异。Dewberry等（2003年）得出的结论是，该数据暗示了IL1基因座对EC增殖和寿命的遗传控制，以及IL1RN与EC生长有关的作用。
Strandberg等（2006年）假设IL1系统的常见多态性与IL1活性有关，也与脂肪量有关。与体脂量相关的三种不同的多态性，IL1-β+3953 C / T，IL1-β-31T / C和IL1RN VNTR分别为86 bp。+3953 C至T（FT = 0.25）IL1-β基因多态性的T变体（CT和TT）的携带者的总脂肪量显着降低（P = 0.013），手臂，腿部和躯干脂肪也显着减少，与CC个人相比。具有IL1RN VNTR多态性2次重复的IL1RN * 2携带者的总脂肪（P = 0.036），血清瘦素增加（164160），躯干和手臂的脂肪以及离体血清IL1RN和IL1RN的水平。IL1-β-31多态性与脂肪测量值不相关。作者得出的结论是，IL1系统显示可影响实验动物的脂肪含量，其基因多态性与年轻人的脂肪含量有关。
Aksentijevich等在来自5个家庭的6例新生儿多发性无菌性多灶性骨髓炎，骨膜炎和脓疱病的新生儿中（OMPP；612852）（2009）用于2 bp缺失鉴定纯合性和在IL1RN基因2个无义突变（147679.0002 - 147679.0004，分别地）。杂合子携带者无症状，体外无细胞因子异常。IL1RN突变导致截短的蛋白不被分泌，从而使细胞对IL1B刺激反应过度。患者对人重组IL1RN anakinra的治疗反应迅速。Aksentijevich等（2009）还确定了175kb缺失的纯合性（147679.0005）包含一个9.5岁的波多黎各男孩，其中包含6个与IL1相关的基因（包括IL1RN基因）的2q13号染色体上。
▼ 动物模型
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缺乏Il1ra的小鼠自发发展为慢性炎症性关节炎。Horai等（2004）发现Illra-/-T细胞转移到缺乏T细胞的裸鼠（nu / nu）会导致自身免疫性关节炎的发展。Il1ra-/-scid / scid小鼠未能发展成关节炎，表明T和B淋巴细胞的联合缺乏完全抑制了Il1ra缺陷小鼠的关节炎发展。双敲除Tnf（191160）-/-和Il1ra-/-小鼠的检查显示，TNF对关节炎的发展至关重要，因为它诱导T细胞上的OX40（TNFRSF4; 600315）表达。用抗CD40L（300386）或抗OX40L（TNFSF4; 603594）治疗可抑制疾病。Horai等（2004）得出结论CD40（109535）-CD40L和OX40-OX40L的相互作用对于关节炎的发展很重要，并提出抑制TNF或OX40的功能可能是类风湿关节炎的有效疗法。
使用微计算机断层扫描，Bajayo等（2005）发现缺乏Il1r1的小鼠骨小梁厚度和数量减少，骨骼生长减少。在中枢神经系统中过表达Il1ra的转基因小鼠的骨质也很低，这表明中枢Il1r1信号的沉默导致累积和骨质维持的逐步损害。如在人类骨质疏松症中所观察到的，两种小鼠模型均显示出增加的骨吸收，并且IIra转基因小鼠也显示出骨形成增加。突变小鼠中的激素水平与野生型没有差异。Bajayo等（2005年）得出的结论是，除了下丘脑-垂体-肾上腺和下丘脑-垂体-性腺轴以外的其他途径将中枢IL1信号传递至骨骼。
Iizasa等（2005）发现注射热灭活的痤疮丙酸杆菌的缺乏Illra的小鼠损害了与门道相关的淋巴组织的形成。缺少Il1ra的小鼠比野生型小鼠表现出更明显的肉芽肿形成，其树突状细胞（DC）的Ccr7（600242）和Il12p40（IL12B; 161561）的表达降低，并且DC成熟异常。肝内Th2细胞因子的产生，在突变小鼠中得到增强，并伴有严重的肝细胞损伤。Iizasa等（2005）提出，肝细胞来源的IL1RA可能控制炎症性DC在肝脏内的最佳活化和迁移，也可能决定肉芽肿性肝病的局部免疫反应。
▼ 等位基因变异体（5个示例）：
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.0001幽门螺杆菌感染后的胃癌敏感性
糖尿病的微血管并发症，易感性至4，包括
IL1RN，IVS2、86-BP DUP
Tarlow等（1993）显示IL1RN基因的内含子2的多态性是由86-bp序列的可变拷贝数引起的。IL1RN有5个等位基因，包括86 bp序列的2至6个重复。2重复等位基因称为“ IL1RN * 2”。
Blakemore等（1996年）分析了128例1型患者（IDDM; 222100）和125例2型糖尿病患者（NIDDM; 125853）的IL1RN * 2等位基因，发现IL1RN * 2与糖尿病之间存在显着相关性（校正后的p小于0.0012）。肾病（MVCD4，612628）。在两种类型的糖尿病中，这种关联均很显着，但在NIDDM中观察到的升高最高，上升至对照水平的两倍。作者指出，IL1RN * 2等位基因与几种慢性炎性疾病的更严重的临床结果相关，作者建议IL1RN * 2可能是疾病炎性并发症严重程度的新遗传标记，而不是疾病标记易感性。
Schrijver等（1999）发现，多发性硬化症患者（126200）是IL1RN * 2等位基因的携带者，而IL1B * 2等位基因的非携带者比其他等位基因组合的患者有更高的进展率。
IL1RN * 2与体外增强的IL1-β（147720）产生有关。为了确定这些多态性对于幽门螺杆菌感染的不同结局是否重要，El-Omar等（2000年）研究了它们对健康受试者胃生理的影响。尽管IL1RN * 2杂合子的患病风险并未显着增加，但IL1RN * 2的纯合子患低血酸症的风险增加。IL1RN * 2纯合子也有增加患胃癌的风险（137215）。
Langdahl等（2000年）发现IL1RN中86 bp的重复多态性与骨质疏松性骨折的风险增加有关。
Lee等（2004年）分析了95例韩国2型糖尿病和肾病患者和126例肾功能正常的2型糖尿病患者IL1B基因的IL1RN * 2多态性和IL1B基因的-511C-T多态性（147720）。他们发现，肾病患者的-511T等位基因（'IL1B2'）和IL1RN * 2等位基因均比对照组多（两者均小于0.05）。IL1RN * 2的携带率与肾衰竭风险增加显着相关（比值比为3.19），而同时携带IL1RN * 2和IL1B2的那些人的肾衰竭风险最高（比值比值为3.90）。Lee等（2004年） 结论认为，IL1簇基因的IL1B2和IL1RN * 2基因型与韩国2型糖尿病患者的糖尿病肾病有关。
Strandberg等（2006）发现，在参加哥德堡骨质疏松症和肥胖症决定因素（GOOD）研究的1,068名18至20岁的瑞典男性中，携带IL1RN * 2多态性和2个重复的IL1RN VNTR多态性的携带者的总脂肪增加了（ P = 0.036），血清瘦素（164160）和躯干和手臂的脂肪以及离体血清IL1RN和IL1RN的水平。
.0002骨质疏松症，多灶性无菌性，有骨膜炎和脓疱病
IL1RN，GLU77TER
Aksentijevich等在来自3个不相关的荷兰家庭的3名儿童中，其新生儿患有无菌多灶性骨髓炎，骨膜炎和脓疱病（612852）（2009年）确定了IL1RN基因中229G-T转化的纯合性，导致了glu77-to-ter（E77X）取代。未受影响的父母和1个未受影响的同胞是该突变的杂合子，在纽约的364名白人对照或351名荷兰对照中未发现。Aksentijevich等（2009年）指出，在3个不相关的荷兰家庭中存在相同的突变，强烈暗示了创始人效应。与对照组相比，其中1名儿童的全血定量PCR显示IL1RN mRNA水平大大降低。患者对人重组IL1RN anakinra的治疗反应迅速。
.0003骨质疏松症，多灶无菌，伴有骨周炎和脓疱病
IL1RN，GLN54TER
Aksentijevich等人在一个来自近亲黎巴嫩家庭的2个兄弟中，他们患有不育性多灶性骨髓炎，骨膜炎和脓疱病（612852）（2009年）确定了IL1RN基因中160C-T过渡的纯合性，导致了gln54-to-ter（Q54X）取代。未受影响的父母是该突变的杂合子，在364个白种人对照中没有发现。患者对人重组IL1RN anakinra的治疗反应迅速。
.0004骨质疏松症，多灶无菌，伴有骨周炎和脓疱病
IL1RN，2-BP DEL，156CA
Aksentijevich等人在一个来自纽芬兰（Newfoundland）的13个月大的男性中发生了新生儿多发性无菌性多灶性骨髓炎，骨膜炎和脓疱病（612852）（2009年）确定了2 bp del（156delCA）的纯合性，导致移码，然后掺入24个异常氨基酸和一个终止密码子。与对照组相比，患者全血的定量PCR显示IL1RN mRNA水平大大降低。未受影响的父母是该突变的杂合子，在纽约的364名白种人对照中没有发现。但是，在来自纽芬兰的555个对照组中鉴定出2个2 bp缺失的携带者，这表明有创始人效应。患者对人重组IL1RN anakinra的治疗反应迅速。
.0005骨质疏松症，多灶无菌，伴有骨周炎和脓疱病
IL1RN，175 KB DEL
在一个来自波多黎各的家庭的孩子中，他患有不育的多灶性骨髓炎，骨膜炎和脓疱病（612852）（2009）确定了175kb缺失的纯合性，该缺失包含6个与IL1相关的基因：IL1RN，IL1F9（605542），IL1F6（605509），IL1F8（605508），IL1F5（605507）和IL1F10（615296））。患者全血的定量PCR显示完全没有IL1RN mRNA。他未受影响的父母和姐妹在删除中是杂合的，在119个地理上匹配的对照组的3个不相关的携带者中也发现了这种缺失，表明是创始者。患者对人重组IL1RN anakinra的治疗反应迅速。
Reddy等在一名18个月大的男婴中出现新生儿脓疱疹，骨质减少，溶骨性病变，呼吸功能不全和血栓形成（2009）确定了175kb删除的纯合性。未受影响的父母对于缺失是杂合的。Anakinra治疗完全解决了症状和病变。
