长寿基因1

长寿或延长寿命是一个复杂的性状，由多个基因以及环境因素决定。长寿与4号染色体（LGV1）上的基因座有关。长寿还与染色体6q21（LGV2; 606460）上的一个基因座相关。

另请参阅502000，以了解与线粒体DNA变化相关的衰老。

细胞遗传学位置：4q25
基因座标（GRCh38）：4：106,700,000-113,200,000

▼ 遗传
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Pearl和Pearl（1934）的一项开创性研究发现，一组非动物学家与他们祖先的长寿表型之间有着很强的相关性。在这项研究的后续研究中，雅培等人（1974年）研究了非阿加纳尔人的后代的生存曲线，并证明长寿父母显然有更长寿的孩子。但是，这些影响不是对称的：父女效应最弱，而母子效应最强。

Jarvik等（1960）发现单卵双胞胎的死亡年龄一致性比双卵双胞胎的死亡年龄一致性更高（3岁对6岁以上）。

Cutler（1975）估计了导致现代人的原始人类沿人类祖先后裔序列的最大寿命潜力增长的进化速率，并推断该速率可能是通过在相对较少的基因座处进行等位基因置换而实现的。Schachter等（1993）提出反向遗传学方法可能允许鉴定其中一些基因座。他们建议将同胞对分析应用于非现成和百年同胞同联研究。

Herskind等（1996年）在一项基于人口的研究中研究了长寿的遗传力，该研究涉及1870年至1900年之间出生的2,872对丹麦双胞胎。该数据最简约的解释是通过一个模型进行的，该模型包括遗传优势（基因之间相互作用引起的非累加遗传效应）位点）和非共享的环境因素（特定于个体且不在家庭中共享的环境因素）。长寿的遗传力估计为男性为0.26，女性为0.23。这是McGue等人报道的研究的扩展（1993）。

Gudmundsson等（2000年）使用了基于人口的综合计算机族谱数据库，研究了居住在冰岛95％百分位人口中的多代人之间的关系。他们发现，生活在95％百分位的人的一级亲属的生活几率是对照组的两倍。此外，他们开发了一种算法，称为最小方正测验（MFT），以检查任何基于人群的个体列表的相关程度，以估计特征是否具有家族成分。数据表明，长寿具有重要的遗传成分。此外，与对照相比，长寿父母的后代的特定年龄死亡率要低得多，尤其是在70岁以后。

Perls等人推测，生存至极高的年龄，必然会导致长期的家族性诱因（2002年）分析了美国444个百岁家庭的血统书。这些谱系包括2,092位百岁老人，他们的生存与美国社会保障局（US Social Security Administration）1900年的出生队列生存数据进行了比较。相对于美国1900年队列，百岁老人的同胞一生经历了死亡率优势。女性同胞的所有年龄段的死亡率都约为全国水平的一半。男性同胞在大多数年龄段都有类似的优势，尽管在青春期和成年期有所降低。这些同胞的相对存活概率在老年人中显着增加。与美国1900年队列相比，百岁老人的男性同胞达到100岁年龄的可能性至少是其17倍，而女性的同胞则至少达到8岁的可能性的8倍。

Hjelmborg等（2006）通过研究瑞典，芬兰和丹麦的同性单卵双卵双生双胞胎对出生于1870年至1910年，其中包括9272男性双胞胎和11230女性双胞胎，研究了其对人类寿命的遗传影响随年龄的变化。 。存活数据表明，在60岁以后，cotwin存活的存活率逐年增加，与同卵双胞胎相比，同卵的作用更大。此外，使考特温能存活到老年，大大增加了达到相同老年的机会。研究结果表明，遗传对寿命的影响在60岁之前是最小的，但此后会增加。

▼ 发病机理
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在老年人的纵向研究中，巨细胞病毒（CMV）的血清阳性是与死亡率相关的“免疫风险谱”的参数之一，并可能加速免疫衰老。Derhovanessian等（2010年）比较了97个长寿家庭的中年后代与其伴侣（代表普通人群）的免疫应答。他们观察到幼稚T细胞的频率降低，CD45RA（见PTPRC; 151460）重新表达和晚期分化的记忆T细胞积聚，但C反应蛋白（CRP; 123260）升高）水平，与长寿家庭的CMV血清反应阳性后代相比。与对照组相比，在长寿家庭的后代中，对CMV抗原的T细胞增殖反应趋于可检测且更强。Derhovanessian等（2010年）提出，遗传上倾向于长寿的个体对与衰老相关的特征性CMV相关的年龄驱动的免疫改变较不敏感。

▼ 测绘
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大量证据支持家族中特别长寿的聚集。在某些家庭中对该表型进行聚类表明存在遗传成分。Puca等（2001年）进行了全基因组扫描，寻找易患寿命的基因座。该研究包括属于137个同胞的308名个体，其中至少1个同胞成员的最低年龄98岁被用作纳入研究的标准。使用非参数分析，他们发现了与D4S1564（4q25）的第4号染色体连锁的重要证据，其最高lod得分为3.65（P = 0.044）。通过参数分析证实了这种联系。

关联待确认

长寿代表逃避死亡。在这些条目中讨论了对常见多因素病理的易感性或抵抗力对寿命的影响。例如，冠心病（请参阅607339），中风（请参阅601367），癌症（如结直肠；请参阅114500）和糖尿病（请参见125853）。

长寿已与多个基因的多态性相关，包括YTHDF2（610640）和IGF1R（147370）。在对人类寿命遗传决定因素的综述中，Christensen等人（2006）指出，载脂蛋白E（APOE; 107741）在染色体19q13的变异被发现与生存和长寿一直相关。

田中等（1998年）报道说，在日本百岁老人中，线粒体5178C-A的转化导致MTND2基因（516001）的met-leu取代，在献血者中的发现比在献血者中的发现更为频繁。作者推测某些线粒体突变可预防成人疾病的发展。与寿命相关的线粒体DNA多态性在Niemi等人的芬兰人群中得到了描述（2003）。另请参阅502000，以了解与线粒体DNA变化相关的衰老。

Bonafe等（2002）报道了在意大利百岁老人中，染色体7q21上的PON1基因（Q192R；168820.0001）的gln192-arg多态性与寿命有关。

Kammerer等人在一个屏幕中比较了大约5,000个基因中的5,000个基因中的6,500个SNP的等位基因频率，这些样本分别位于欧洲年轻人和老年人之间（2003）在AKAP10基因的第14外显子中鉴定到2073A-G SNP（604694）在17p11号染色体上，导致ile646-to-val（I646V）取代。男性（P = 0.03）和女性（P = 0.009）的年轻人和年轻人之间，SNP的频率差异显着。随后对孤立样品的分析表明，val变异与心电图PR间隔长度的统计学显着减少有关。体外结合试验显示，与val变体相比，ile变体与PKARI-α同工型的结合弱约3倍。这种降低的亲和力导致重组表达的PKARI-α亚型的亚细胞分布改变。Kammerer等（2003年） 结论是DAKAP2变异引起的PKA RI-α亚细胞定位改变可能会对衰老人群的健康预后产生负面影响，这可能与心脏功能障碍有关，并且年龄分层的样本似乎可用于筛选SNP以鉴定功能基因对健康有影响的变体。

Barzilai等（2003）报道，染色体16q21上CETP基因（I405V；118470.0004）中一个ile405-val多态性的val405等位基因（VV基因型）的纯合性与阿什肯纳兹犹太先证者及其后代的寿命有关。具有VV基因型的先证者具有增加的脂蛋白大小和较低的血清CETP浓度。

Balistreri等（2004）报道在55个非常老的西西里人（平均年龄，100岁）中，在9q32-q33染色体上的TLR4基因（603030.0001）中的一个asp299-to-gly（D299G）等位基因过高。

▼ 演变
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像其他哺乳动物一样，人类具有最大的寿命潜力，即大约120年。所有等温物种具有特定物种的代谢速率，该速率与最大寿命潜力呈负相关。Schachter等（1993）考察了“一次性躯体理论”，该理论提出了能量代谢在决定寿命中的核心作用。该理论基于以下几个方面的考虑：自然人口中大多数死亡（人类除外）是由于偶然原因引起的，与衰老无关；长期生存取决于躯体维护，并且维护过程在能源上是昂贵的；不利的是，要在长期生存中投入更多的代谢资源，而不是使生物体通过自然预期在野外生存而在合理的良好条件下生存所必需的。

Kaplan和Robson（2002）观察到，人类与我们最接近的近亲黑猩猩和大猩猩之间的两个显着差异是大脑的大小（长3或4倍）和寿命（长约3倍）。 2）。他们认为，人类的这两个独特特征是协同进化选择的产物。人脑大是一项具有初期成本和后期回报的投资，它与增加的生存能量分配共同发展。他们认为他们的理论有助于解释灵长类动物的生活史变异及其在人类中的极端进化。卡普兰和罗布森（2002） 引入并应用了一般的正式人口统计学模型，用于在人口年龄组之间存在生命周期转移的情况下约束增长和进化权衡。

▼ 动物模型
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热量限制可以延长多种物种的寿命，包括哺乳动物，果蝇，线虫和酵母。已知Sir2基因（604479）参与酵母的寿命确定和卡路里限制。在线虫中，增加的Sir2可以延长寿命。Rogina和Helfand（2004）报告说，Sir2直接参与果蝇的卡路里限制寿命延长途径。他们证明果蝇Sir2的增加会延长寿命，而Sir2的减少会阻止卡路里减少或Rpd3（601241）突变延长寿命。这些数据导致Rogina和Helfand（2004） 提出一条限制卡路里摄入量延长寿命的遗传途径，并为后生动物寿命延长的遗传和药理研究提供框架。

Chen等（2009年）提供的证据表明，Cisd2基因（611507）参与了哺乳动物的寿命控制。在小鼠中，Cisd2主要位于线粒体中并与线粒体外膜有关。与野生型小鼠相比，Cisd2无效的小鼠显示出早期衰老和缩短的寿命。特征包括明显的眼睛，突出的耳朵，角膜混浊和变性，骨头和头发变薄以及肌肉质量下降，这些都与过早衰老相一致。突变小鼠的组织显示出线粒体进行性衰竭和功能障碍，并伴有自噬细胞死亡，其先于神经和肌肉变性。从突变小鼠分离的线粒体显示出呼吸缺陷。总之，该表型提示过早衰老，并伴有Wolfram综合征的某些特征（WFS；222300）。研究结果还表明，Wolfram syndrome-2（604928）部分是线粒体介导的疾病。Chen等（2009年）还指出，人类CISD2基因定位在4q22-q24染色体上，靠近与人类寿命有关的区域。

通过线虫饮食限制饮食来延长寿命的遗传要求的研究已牵涉到该过程中的许多关键分子，包括雷帕霉素的营养敏感靶标（TOR；参见601231）途径和Foxa转录因子PHA4 ，与FOXA1（602294）。由于其参与调节营养摄入和能量平衡，因此内源性大麻素系统是代谢信号的极佳候选者，该信号可协调机体对饮食限制的反应，并在营养有限时保持体内平衡。尽管如此，尚未证明内源性大麻素信号在饮食限制或寿命确定中具有直接作用，部分原因是模型生物中明显缺乏内源性大麻素信号传导途径，适合进行寿命分析（Lucanic等人的总结， 2011）。N-酰基乙醇胺（NAE）是脂质来源的信号分子，包括哺乳动物的内源性大麻素花生四烯酰基乙醇酰胺。N-酰基磷脂酰乙醇胺特异性磷脂酶D（NAPE-PLD; 612334）催化NAE生物合成的最后一步，而水解酶脂肪酸酰胺水解酶（FAAH; 602935）使NAE分子失活。Lucanic等（2011年）在秀丽隐杆线虫中发现了NAE，并表明在饮食限制下NAE的丰度降低了，并且NAE缺乏足以通过需要PHA4的饮食限制机制来延长寿命。相反，通过线虫NAE二十碳五烯酰基乙醇酰胺补充膳食不仅可以抑制饮食限制诱导的野生型蠕虫的寿命延长，而且可以抑制TOR途径突变体的寿命延长。Lucanic等（2011年） 结论是，他们的研究证明了NAE信号在衰老中的作用，并表明NAEs代表了一种信号，该信号协调营养状况与最终决定寿命的代谢变化。