黑素瘤和神经系统肿瘤综合征；黑色素瘤-星形细胞瘤综合征

有证据表明黑色素瘤-星形细胞瘤综合征是由9p21染色体上的CDKN2A基因（600160）突变引起的。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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考夫曼等（1993年）描述了一个家族，其中皮肤恶性黑色素瘤（CMM）或脑星形细胞瘤，或两者，在3个世代中有8位成员发育。在2例同时患有恶性黑色素瘤和星形细胞瘤的患者中，脑肿瘤在诊断黑色素瘤之后分别持续了2年和10年，是发病率和死亡率的主要原因。考夫曼等（1993）建议这可能是一种新近描述的遗传疾病。有男传男的情况。

Azizi等（1995）专门研究了皮肤黑色素瘤患者家庭中神经系统肿瘤的可能性是否增加的问题。他们检查了904例皮肤黑素瘤患者和/或其家庭成员中神经系统肿瘤作为第二种癌症的发生情况。在拥有17名皮肤黑色素瘤成员的15个家庭中，一个或多个其他亲属患有神经系统肿瘤，包括星形细胞瘤，髓母细胞瘤，多形胶质母细胞瘤，室管膜瘤，神经胶质瘤，脑膜瘤和听神经瘤。另一个由10名皮肤黑色素瘤患者组成的亚组患有脑膜瘤（n = 9）或听觉神经性乳头瘤（n = 1）作为第二肿瘤。在这个系列的25名皮肤黑素瘤患者中，有20名以及11个受影响家庭中的9个的一级亲属中，155600）。

Bahuau等（1997年）还描述了一个患有CMM和神经系统肿瘤的癌症综合症家庭。CMM，增生性痣，星形细胞瘤，神经纤维瘤，神经鞘瘤和脑膜瘤的病理结果表明与NF1（162200）肿瘤谱有很强的重叠性。然而，NF1基因的突变筛选（613113）和隔离分析排除了该家族性综合征与NF1的等位基因。

▼ 细胞遗传学
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Bahuau等报道的家庭（1997）和Kaufman等人（1993年）是Bahuau等人研究的基础（1998），表明两个家庭都与9p的缺失有关。在Bahuau等人的家庭中（1997年），大的种系缺失消融了整个p16，p19和p15基因簇，而更局限的分子损伤破坏了p16和p19，但p15与黑色素瘤-星形细胞瘤综合症家族隔离开来。

贝克等（2016）以及Vengoechea和Tallo（2017）各自报告了缺失的家族，这些家族包括CDKN2A和CDKN2B（600431）基因以及MTAP基因（156540）。两个家庭都有神经鞘瘤，神经胶质瘤和黑色素瘤。这些表型特征超出了孤立删除CDKN2A所见的黑色素瘤-星形细胞瘤综合征的范围。Vengoechea和Tallo（2017）建议，对于已鉴定出CDKN2A完全缺失的患者，需要进行全面的染色体微阵列分析，以确定缺失的程度，从而确定患者及其家庭成员是否有罹患其他癌症的风险。Vengoechea和Tallo（2017）描述的家庭 患有巨大的乳腺癌负担，与9p21.3缺失的关系尚不清楚。

▼ 分子遗传学
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Tachibana等人在一个患有黑色素瘤-星形细胞瘤综合症的家庭中（2000）鉴定了p16 / CDKN2A基因的杂合种系缺失。

Randerson-Moor等（2001）描述了一个家庭以多发黑素瘤和神经细胞瘤为特征，与CDKN2A基因的p14（ARF）特异性外显子1-β的种系缺失相分离（600160.0012）。缺失不影响CDKN2A或CDKN2B基因的编码或最小启动子序列。作者假设该表型是由于p14（ARF）功能的丧失，而不是由于CDKN2A和CDKN2B的连续丧失所致。或破坏p16的表达。

使用远程PCR和核苷酸测序，Pasmant等（2007年）的特征是法国家庭中黑色素瘤-NST综合征缺失的确切终点，最初由Bahuau等人描述（1997），发现该缺失正好长403,231 bp，涵盖了p15 / CDKN2B，p16 / CDKN2A和p14 / ARF基因。Pasmant等（2007）在403kb种系删除确定了大反义非编码RNA，他们命名了ANRIL（CDKN2BAS; 613149）。重新分析先前在有或没有NST的遗传性黑色素瘤家族中报告的9p21大种系缺失，发现在2个英国家庭中，ANRIL外显子1被删除，其中1个没有NST（“ A族”，先前由A报道）。Mistry et al。，2005）和1个带有NST的家族（“家族B”，最初由Randerson-Moor et al。，2001描述），而ANRIL启动子在没有NST的1个美国家族中被明确删除（“家族E”，最初是由Laud等人（2006）报道，并可能在另一个具有NST的美国家庭中删除（“家庭D”，最初由Kaufman等人（1993）研究）。Pasmant等（2007年）表明，ANRIL可能涉及黑色素瘤-NST综合征家族和没有发现p16 / CDKN2A突变的黑色素瘤易感家族以及体细胞肿瘤。

排除研究

刘等（1995年）分析了考夫曼等人报道的家庭（1993）针对p15基因（CDKN2B；600431），p16基因（CDKN2A；600160）（包括外显子1-β）和CDK4基因（123829）中的种系突变；没有发现突变。