V-FOS FBJ小鼠骨肉瘤病毒原癌同源物
人类致癌基因c-fos与Finkel-Biskis-Jinkins（FBJ）鼠骨肉瘤病毒致癌基因同源。FOS是第一个被发现在调节旨在形成和维持骨骼的细胞发育中起关键作用的转录因子。FOS也是激活蛋白1（AP-1）转录因子复合物的主要成分，该复合物包括JUN家族的成员（另请参见165160）。
细胞遗传学位置：14q24.3
基因座标（GRCh38）：14：75,278,827-75,282,229
▼ 克隆和表达
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Van Straaten等（1983）确定人类FOS基因编码预测的380个氨基酸的蛋白质。Northern印迹分析显示，FOS在胎盘和胎儿膜中以2.2-kb的mRNA表达。
▼ 基因结构
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Van Straaten等（1983）报道人类FOS基因包含3个内含子，跨度约为4 kb。
▼ 基因功能
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穆勒等（1983）报道，人足期胎膜中c-fos基因转录物的水平比其他正常人组织和细胞高100倍。人羊膜和绒毛膜细胞中这些c-fos表达水平接近于v-fos表达水平，后者导致小鼠骨肉瘤的诱导和体外成纤维细胞的转化。人c-fms基因（164770）在足月胎盘和滋养细胞中高水平表达。穆勒等（1983）提出由FOS和FMS基因编码的蛋白质的生理作用可能与这些胚胎来源的细胞有关，这些细胞的主要功能是对人类胎儿的保护和营养。使用原位杂交技术Dony和Gruss（1987）证明FOS基因在小鼠胚胎中的阶段特异性表达仅限于软骨骨架的软骨膜生长区域。这些发现增加了骨骼发育不良中FOS缺陷的可能性。
Visvader等（1988）描述了FOS启动子中的2个元素，它们可以介导神经生长因子对FOS的诱导（162030）。
在对Hayflick现象的研究中（Hayflick，1965），即培养的非肿瘤细胞的有限寿命，Seshadri和Campisi（1990）证明了由于特定的转录阻滞导致FOS诱导能力的丧失。他们将基因表达的多种变化解释为支持细胞衰老是终末分化过程的观点。
FOS和JUN癌蛋白形成二聚体复合物，刺激含有AP-1调控元件的基因转录。Bakin和Curran（1999）通过代表性差异分析发现，在FOS转化的细胞中DNA 5-甲基胞嘧啶转移酶（DNMT1; 126375）的表达是正常成纤维细胞中表达的3倍，而FOS转化的细胞中含有约20％的多5-甲基胞嘧啶比正常成纤维细胞。DNMT1基因的转染诱导了形态学转化，而DNMT1表达或活性的抑制导致FOS转化的逆转。组蛋白脱乙酰基酶的抑制作用（601241）（与甲基化DNA结合）也引起了回复。这些结果表明，FOS可以通过DNA甲基化和组蛋白脱乙酰基的改变来转化细胞。
Grigoriadis等（1995）回顾了FOS在骨骼发育中的作用以及与SCF1（120420）和SRC（190090）的关系，后者在破骨细胞发育中具有作用。
POMC基因（176830）偶尔在非垂体肿瘤中表达，导致库欣综合征（219080）。支气管类癌是异位促肾上腺皮质激素分泌最频繁的来源之一，经常表现出皮质营养型表型的众多特征。为了在这些肿瘤中鉴定出糖皮质激素分化的新标记，Le Tallec等人（2002年）通过差异显示/ RT-PCR比较了ACTC分泌型（ACTH +）和非分泌型（ACTH-）支气管类癌中POMC表达的模式。在ACTH +肿瘤中，除了预期的POMC基因外，他们还鉴定了cFos和KIAA1775，这是一个编码假定的原钙粘蛋白相关蛋白的大表达序列标签。另一方面，四次穿膜蛋白 TM4SF5基因（604657）在ACTH-肿瘤中特异性表达。作者得出结论，支气管类癌肿瘤的皮质营养分化伴随着特定基因的诱导和抑制。
Hikasa等（2003）发现类风湿性关节炎患者的淋巴细胞中p21（CDKN1A；116899）下调与c-fos上调结合。类风湿关节炎淋巴细胞中STAT1（600555）的磷酸化也降低。Hikasa等（2003）确定c-fos过表达导致STAT1的磷酸化和二聚化下调，进而下调p21基因表达。他们得出结论，该调节途径可能增强类风湿关节炎患者淋巴细胞的增殖。
▼ 生化特征
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Glover和Harrison（1995）指出，真核转录因子FOS和JUN家族的成员异源二聚体形成DNA结合复合物。每个蛋白质都包含一个bZIP区域，该区域由一个基本的DNA结合结构域和一个亮氨酸拉链结构域组成。作者确定了FOS和JUN的bZIP结构域与DNA结合的异二聚体的晶体结构。
▼ 测绘
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通过研究小鼠-人细胞杂交体并通过原位杂交，Barker等人（1984）将FOS基因分配给14q21-q31。Ekstrand和Zech（1987）将FOS基因定位到14q24.3-q31。他们指出，已经发现在该染色体区域有畸变的大量肿瘤。
▼ 分子遗传学
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过表达FOS原癌基因的转基因小鼠的长骨显示出纤维异常增生的病变，其特征为强烈的骨髓纤维化和增加的骨转换率（Ruther等，1987）。Candeliere等研究的所有8例纤维化异常增生患者中（1995），在骨病变中检测到高水平的FOS表达。在正常受试者的骨标本或纤维异常增生患者的正常骨标本中未检测到FOS表达。在增生异常病变中表达FOS的细胞是成纤维细胞，并分布在骨髓间隙中。在患有其他骨病患者的活检标本中检测到非常低的FOS表达水平。一名多骨性骨纤维异常增生患者发生arg201-cys突变（139320.0008），另一名患有McCune-Albright综合征的患者（174800）发生了arg201-his突变（139320.0009））在GNAS1基因中。FOS癌基因表达的增加，可能是腺苷酸环化酶活性增加的结果，在纤维异型增生患者的骨病变的发病机制中可能很重要。
Rogaev等（1993）排除FOS开放解读码组是家族性阿尔茨海默氏病的3型或14号染色体连锁形式的位点（607822）。
▼ 动物模型
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已经在骨骼和牙齿，造血细胞，生殖细胞和中枢神经系统发育中证明了c-fos在小鼠中的稳定表达。该基因产物被认为在信号转导，细胞增殖和分化中具有重要作用。Wang等（1991）证明了基因在转基因和嵌合小鼠中的过度表达会特别影响骨骼，软骨和造血细胞的发育。Wang等（1992）研究了通过基因靶向在胚胎干细胞中缺乏c-fos的影响。他们报告说，尽管雌性表现出扭曲的遗传频率，但由于缺乏该基因而杂合的小鼠显得正常。所有纯合的fos-/-小鼠都生长迟缓，骨质疏松，骨骼重塑和牙齿萌出不足，并且造血功能改变。约翰逊等（1992）发现相似的结果。纯合子突变体显示胎盘和胎儿的重量减少，出生时生存力明显下降。然而，大约40％的纯合突变体存活并以正常速度生长，直到大约11天开始出现严重的骨质疏松症（其特征是长骨缩短，骨髓间隙骨化和没有牙齿萌出）。在其他异常中，这些小鼠表现出延迟或无配子发生，淋巴细胞减少和行为改变。尽管存在这些缺陷，但许多人的生存时间与野生型或杂合同窝出生的时间一样长（目前为7个月）。
Grigoriadis等（1994）发现发展成骨病的FOS突变小鼠在造血细胞固有的骨吸收破骨细胞的分化中具有阻滞作用。骨髓移植挽救了骨质疏松症，异位FOS表达克服了分化障碍。缺乏FOS还导致破骨细胞和巨噬细胞之间的谱系转移，导致骨髓巨噬细胞数量增加。这些结果表明，FOS是体内破骨细胞巨噬细胞谱系测定的关键调节剂。
使用多步骤皮肤癌变模型，Saez等（1995）测试了c-fos缺陷小鼠发展为癌症的能力。用肿瘤启动子治疗后，携带vH-ras转基因的c-fos基因敲除小鼠能够形成与野生型动物具有相似动力学和相对发生率的良性肿瘤。然而，缺乏c-fos的乳头状瘤很快变得非常干燥和过度角化，呈现出细长的角质外观。尽管野生型乳头状瘤最终发展成恶性肿瘤，但c-fos缺陷型肿瘤未能经历恶性转化。将表达vH-ras的角质形成细胞移植到裸鼠上的实验表明，c-fos缺陷型细胞具有阻碍肿瘤发生的固有缺陷。Saez等人的结果（1995）提示恶性肿瘤发展需要AP-1转录因子家族成员。
兴奋性毒性是谷氨酸或其他兴奋性氨基酸诱导神经元细胞死亡的过程。兴奋性中毒可能会导致中枢神经系统急性损伤和慢性变性引起的人类神经元细胞死亡。有证据表明，FOS对于调节神经元细胞的存活与死亡至关重要。尽管FOS是由神经元活动诱导的，但尚不清楚FOS是否和如何参与兴奋性毒性。为了解决这个问题，Zhang等人（2002）生成了一只小鼠，其中海马中FOS的表达被大大消除。他们发现，与对照小鼠相比，这些突变小鼠的海因酸诱发的癫痫发作更为严重，神经元兴奋性增加，神经元细胞死亡。此外，FOS调节海藻酸受体GLUR6（138244）和脑源性神经营养因子（BDNF; 113505），无论体内还是体外。结果表明FOS是介导神经元兴奋性和存活的细胞机制的遗传调节剂。
使用果蝇模型突触，Sanyal等人（165）分析了细胞功能和立即早期转录因子AP-1的调节，AP-1是基本亮氨酸拉链蛋白FOS和JUN的异二聚体（165160）。他们观察到，AP-1正调控突触强度和突触数量，因此显示出比CREB更大的影响范围（123810）。遗传上位和RNA定量实验的观察结果表明，AP-1在CREB的上游起作用，调节CREB mRNA的水平，并在已知可调节长期可塑性的转录因子层次的顶部发挥作用。JUN激酶信号传导模块为神经元AP-1激活提供了不依赖CREB的途径；因此，在某些神经元中，CREB对AP-1表达的调节可能会构成一个正反馈回路，而不是AP-1激活的第一步。
大卫等（2005）证明核糖体蛋白S6激酶2（RSK2; 300075）无效的小鼠由于成骨细胞功能受损和破骨细胞正常分化而发展为进行性骨质减少。他们还观察到，在缺乏Rsk2的情况下，依赖c-fos的骨肉瘤形成受到了损害。c-fos磷酸化的缺乏导致c-fos蛋白水平降低，这被认为是导致观察到的转化成骨细胞增殖减少和凋亡增加的原因。大卫等（2005）得出结论，R-sk2依赖的c-fos稳定对于小鼠骨肉瘤形成至关重要。
