先天性角化不良,常染色体隐性遗传 1; DKCB1

有证据表明常染色体隐性先天性角化不良-1(DKCB1) 是由染色体 15q14 上的 NOP10 基因(606471) 纯合突变引起的。

▼ 说明

先天性角化不良是一种骨髓衰竭综合征,典型特征为皮肤色素沉着异常、指甲营养不良和口腔粘膜白斑三联征。超过 80% 的病例发生进行性骨髓衰竭,是早期死亡的主要原因。表型差异很大,受影响的个体可能具有多种其他特征,包括肺纤维化、肝硬化、过早脱发和/或白发、骨质疏松症、泪管闭锁和学习困难。恶性肿瘤的易感性是一个重要特征。这种疾病是由端粒维持缺陷引起的(Kirwan 和 Dokal,2008 年总结)。

有关先天性角化不良遗传异质性的讨论,请参阅 DKCA1(127550)。

▼ 临床特征

常染色体隐性先天性角化不良的早期描述

Addison 和 Rice(1965) 描述了一位患有 DKC 的男性,他有看似典型的皮肤和粘膜变化,以及全血细胞减少症。他的姐姐患有皮肤异色症和口腔白斑,并在 24 岁时发展为鳞癌并致命。 Sorrow 和 Hitch(1963) 描述了一位患有 DKC 的女性患者,她患有致命的宫颈和阴道鳞状细胞癌。

朱恩贾等人(1987) 描述了一对兄妹患有常染色体隐性 DKC。该女孩7,患有全血细胞减少症。她的手指和脚趾被描述为营养不良。她因阑尾炎手术后全身铜绿假单胞菌感染死亡。她 11 岁的弟弟患有轻度血小板减少症,血小板异常小。还描述了 T 细胞异常。

Drachtman 和 Alter(1992) 发现先天性角化不良的临床表型根据遗传方式而变化。他们将所有散发的男性病例和有多位男性病例的家庭归类为 X 连锁隐性遗传(DCKX; 305000)。常染色体隐性遗传病例包括所有散发的女性病例、仅1代的男性和女性同胞均受累的病例以及已知父母有血缘关系的病例。连续几代都有受影响的男性和女性成员的家庭被归类为常染色体显性遗传(127550)。 X连锁隐性遗传和常染色体隐性遗传病例的指甲营养不良、皮肤表现和白斑发生率较高,诊断时的中位年龄(约15岁)相似,预后也相似。常染色体显性病例具有较轻微的综合征变异,诊断时的中位年龄为 28 ,中位生存期超过 50 岁。一些被归类为常染色体隐性遗传形式的散发女性病例实际上可能是 X 连锁隐性携带者。

艾略特等人(1999) 描述了一名 16 岁的叙利亚阿拉伯裔女性,患有先天性角化不良、小头畸形和舌头紫色变色。后者的发现已在另一位患有 DKC 的女性患者中报道过(Pai 等,1989),并且可能是该疾病常染色体隐性遗传形式的独特特征。受影响的兄弟和父母近亲的发现支持常染色体隐性遗传的假设。患者还表现出稀疏的头皮毛发和睫毛、明显的眶周毛细血管扩张、双侧泪管阻塞和指甲发育不全/发育不良。

已确诊 NOP10 基因突变的患者

沃尔恩等人(2007) 报道了沙特阿拉伯的一个近亲家庭,其中 3 人患有 DKC,分别在 16 岁、20 岁和 15 岁时被诊断出。所有患者的颈部和上肢都有网状皮肤色素沉着、指甲营养不良和牙列异常。所有患者的手掌和脚底皮肤均增厚。仅1例患者出现骨髓细胞减少伴外周血细胞减少,无白斑。细胞研究表明端粒显着缩短,TERC 水平降低(602322)。杂合父母不受影响,但端粒长度在统计上也低于正常。

▼ 遗传

先天性角化不良常染色体隐性遗传的证据来自于受影响家庭和受影响同胞的父母近亲血缘关系的发现(Costello 和 Buncke,1956;Fudenberg 等,1979;Juneja 等,1987)。派等人(1989)描述了一个散发的女性病例,并回顾了其他报告的女性病例,表明常染色体遗传。

▼ 测绘

Walne 等人通过对 16 个患有先天性角化不良的近亲家庭进行纯合性作图(2007) 发现了异质性的证据。通过对一个沙特家族的连锁分析,他们发现与染色体 15q14 连锁的最大 lod 得分为 2.7。

▼ 分子遗传学

Walne 等人发现,沙特近亲家庭的所有 3 名受影响成员都患有与 15 号染色体相关的常染色体隐性先天性角化不良(2007) 鉴定了 NOP10 基因致病突变的纯合性(R34W; 606471.0001)。受影响的人端粒显着缩短,端粒酶 RNA 成分(TERC;602322)水平降低。

▼ 发病机制

常染色体显性和 X 连锁隐性 DKC 是由 H/ACA snoRNP 复合物(包括端粒酶)组成部分的基因突变引起的。沃尔恩等人(2007) 指出,他们在常染色体隐性 DKC 中发现的 NOP10 基因突变强化了端粒维持缺陷是 DKC 的主要病理学的模型。