环核苷酸门控通道，α-3; CNGA3
锥光感受器 cGMP 门控通道
环核苷酸门控通道，嗅觉，3；CNG3
HGNC 批准的基因符号：CNGA3
细胞遗传学位置：2q11.2 基因组坐标（GRCh38）：2:98,346,456-98,398,601（来自 NCBI）
▼ 克隆与表达
环核苷酸门控（CNG）阳离子通道在视觉和嗅觉信号转导中至关重要。这些蛋白质 CNG1（123825） 和 CNG2（300338） 由 2 个不同的基因编码。 CNG1 通道在 cGMP 浓度比 CNG2 通道高 40 倍时被激活。比尔等人（1994） 从牛肾克隆了 cGMP 门控通道家族的另一个成员，称为 CNG3。发现其推导的氨基酸序列与牛视杆外节和牛嗅上皮的 CNG 通道蛋白分别有 60% 和 62% 的同一性。 Northern 分析和 RT-PCR 显示 CNG3 mRNA 存在于睾丸、肾脏和心脏中。比尔等人（1994）提出精子细胞的趋化性可能在受精过程中通过类似于嗅觉信号转导的机制来控制，因为睾丸表达嗅觉受体基因家族的成员。
在完全色盲中，视锥细胞（介导色觉的视网膜感觉神经元）似乎可行，但无法对光产生电反应。 CNGA3 基因编码α亚基家族中的一个，该亚基形成视杆光感受器和嗅觉神经元中感觉转导所需的 CNG 离子通道。 CNG3 通道由 CNGA3 和 CNGB3（605080） 组成，呈 2 个 α 和 2 个 β 亚基的异四聚体结构（Sundin 等，2000）。
▼ 生化特征
钟等人（2002） 报道了名为 CLZ（羧基末端亮氨酸拉链）的亮氨酸拉链同源结构域的鉴定，该结构域存在于 CNG 通道 A 亚基的远端 C 末端，但在 B 亚基中不存在，并介导亚基间相互作用。通过交联、非变性凝胶电泳和分析离心，发现该 CLZ 结构域介导三聚体相互作用。此外，其 CLZ 结构域被通用三聚体亮氨酸拉链取代的突变锥 CNG 通道 A 亚基产生的通道与野生型非常相似，但如果被二聚体或四聚体亮氨酸拉链取代，则效果较差。这种仅 A 亚基的三聚相互作用表明异聚 CNG 通道实际上采用 3A:1B 化学计量。对纯化的牛杆 CNG 通道的生化分析证实了这一结论。钟等人（2002） 得出的结论是，这种修订后的化学计量为理解 CNG 通道家族的结构和功能提供了新的基础。
▼ 基因家族
Yau（1994） 回顾了不断扩大的环核苷酸门控通道家族。
▼ 测绘
维辛格等人（1998） 对 8 个全色盲家族进行了连锁分析，全色盲也称为视杆细胞单色性或全色盲，是一种常染色体隐性遗传病。发现了与位于 2 号染色体着丝粒周围区域的标记的连锁。进一步的纯合性作图将基因座细化至覆盖该基因座的大约 3 cM 的间隔，他们将其命名为 ACHM2。 CNGA3 基因的辐射杂交作图导致标记 D2S2311 的最大 lod 得分为 16.1，该标记与 ACHM2 基因座紧密相连。研究结果表明 CNGA3 基因定位在 ACHM2 基因座的关键区间内。
▼ 分子遗传学
科尔等人（1998） 在来自 5 个与 2q11 相关的视杆细胞单色性（ACHM2; 216900） 家族的患者中筛选了 CNGA3 基因。在一个家族中，受影响的成员是 pro163-to-leu 错义突变的纯合子（P163L；600053.0001）。在第二个家族中，发现了 arg283 至 trp 错义突变的纯合性（R283W；600053.0002）。在其他患者中也发现了复合杂合性。值得注意的是，Kohl 等人发现的 8 个突变中有 7 个（1998）位于外显子7；特殊突变 P163L 位于外显子 5。
维辛格等人（2001）对258个遗传性视锥细胞感光障碍的孤立家系进行了CNGA3突变筛查，发现CNGA3突变不仅存在于完全色盲患者中，而且存在于不完全色盲患者中，甚至在少数被诊断为严重进行性视锥细胞营养不良的患者中也存在突变。 。在 53 个家族中发现了突变，其中包括 8 种先前描述的突变和 38 种新突变。这些突变包括 39 个氨基酸取代、4 个终止密码子突变、两个 1 bp 插入和 1 个 3 bp 框内删除。大多数氨基酸取代影响 CNG 通道家族中保守的残基，并聚集在跨膜结构域（TM） S1 和 S2、TM S4 和 cGMP 结合结构域的细胞质表面。四种突变，arg277 突变为 cys（R277C; 600053.0009）、arg283 突变为 trp（R283W; 600053.0002）、arg436 突变为 trp（R435W; 600053.0010） 和 phe547 突变为 leu（F547L; 600053.0006）占所有检测到的突变的 41.8%。
维兹涅夫斯基等人（2007）分析了16例无关的常染色体隐性遗传ACHM患者的CNGA3、CNGB3和GNAT2（139340）基因：10例患者有CNGB3突变，3例有CNGA3突变，3例患者未发现编码区突变。作者得出结论，CNGA3 和 CNGB3 突变是导致绝大多数全色盲的原因。
在一项对来自 10 个不相关的 ACHM 家庭的 15 名中国患者进行的研究中，Liang 等人（2015） 在来自 8 个家庭的 13 名患者中发现了 CNGA3 突变。
Mejecase 等人在一名患有全色盲以及色素性视网膜炎特征的塞内加尔血统男性中（参见 RP93, 619845）（2019） 鉴定了 CNGA3 基因（600053.0011） 中 2 bp 缺失的纯合性。先证者的 2 个哥哥表现出非综合征性 RP，所有 3 个兄弟都是 CC2D2A 基因突变的复合杂合子（612013.0010-612013.0011）。
关联待确认
Wang 等人在一位来自沙特阿拉伯近亲家庭的女性患者中被诊断患有 Leber 先天性黑蒙（LCA；见 204000）（2011） 鉴定了 CNGA3 基因（1579G-C; L527M） 中的错义突变的纯合性，该突变与家族中的疾病分离。该突变位于 cGMP 结合域的保守残基处，在 200 个对照或 dbSNP（版本 130）或 1000 基因组计划数据库中未发现。该女性患者在出生后不久就出现眼球震颤，并且在 10 个月大时无法记录视网膜电图。 2 岁时，她被发现瞳孔非常迟钝，并且没有引起任何视觉反应。
▼ 动物模型
哈塔尔等人（2003） 研究了除了视杆细胞和黑视蛋白之外的感光系统是否参与瞳孔反射、光诱导的生物钟相位延迟以及恒定光下昼夜节律的周期延长。 Hattar 等人使用缺乏视杆细胞和视锥细胞的小鼠（2003） 测量了运动行为昼夜节律相移的动作谱。该光谱与相同基因型小鼠的瞳孔光反射以及表达黑视蛋白的视网膜神经节细胞的固有光敏性相匹配。哈塔尔等人（2003） 还生成了三重基因敲除小鼠（Gnat，139330、Cnga3 和 Opn4，606665），其中视杆细胞和黑视蛋白系统均被沉默。这些动物具有完整的视网膜，但未能表现出任何显着的瞳孔反射、明/暗循环，以及对光的任何遮蔽反应。因此，哈塔尔等人（2003） 得出的结论是，视杆细胞和黑视蛋白系统似乎一起为这些辅助视觉功能提供了所有的光输入。
丁等人（2009） 观察到 Cngb3 -/- 小鼠中 Cnga3 蛋白和 mRNA 水平显着降低；相反，S-视蛋白（CBD；303800）、Gnat2和Pde6c（600827）的mRNA水平相对于野生型小鼠没有变化。作者得出结论，CNGB3 的缺失会减少 CNGA3 的生物合成并损害锥 CNG 通道功能。他们认为 CNGA3 的下调可能有助于 CNGB3 突变导致人类视锥细胞疾病的致病机制。
▼ 等位基因变异体（11 个选定示例）：
.0001 色盲 2
CNGA3、PRO163LEU
科尔等人（1998） 发现具有视杆细胞单色性的家族中受影响的成员（ACHM2; 216900） 在 CNGA3 基因的核苷酸 528 处的 C 到 T 转换是纯合的，导致 pro163 到 leu（P163L） 的取代。
.0002 色盲 2
CNGA3、ARG283TRP
Kohl 等人在患有视杆细胞单色性（ACHM2；216900）的受影响家庭成员中（1998） 发现 CNGA3 基因第 887 位核苷酸处的 C 到 T 转变具有纯合性，导致 arg283 到 trp（R283W） 取代。
维辛格等人（2001） 在 110 个突变等位基因中的 19 个中发现了 R283W 突变，其中包括 7 名纯合患者的 14 个等位基因。单倍型分析表明，这些等位基因在斯堪的纳维亚半岛和意大利北部的患者中特别常见，具有共同的起源。一些该突变纯合子患者患有完全色盲，无法检测到视锥细胞功能，而另一些患者则患有不完全色盲，伴有残余视锥 ERG 反应和/或色觉。
.0003 色盲 2
CNGA3、ARG283GLN
科尔等人（1998） 发现一名患有视杆细胞单色性的患者（ACHM2; 216900） 是一个复合杂合子。一种突变是 arg283 到 gln（R283Q），涉及与 arg283 到 trp 突变（600053.0002） 相同的密码子。核苷酸变化是在核苷酸 888 处由 G 变为 A。第二个等位基因源自母体，在核苷酸 1709 处携带 G 至 A 突变，导致 gly557 至 arg（G557R） 取代（600053.0004）。
.0004 色盲 2
CNGA3、GLY557ARG
Kohl 等人讨论了 CNGA3 基因中的 gly557-to-arg（G557R） 突变，该突变在一名色盲-2 患者中以复合杂合状态被发现（1998），参见 600053.0003。
.0005 色盲 2
CNGA3、THR291ARG
科尔等人（1998） 在一个家族中发现 CNGA3 基因突变的复合杂合性作为杆单色性（ACHM2; 216900） 的基础：thr291 到 arg（T291R） 和 phe547 到 leu（F547L; 600053.0006），其中引起了 2 个等位基因突变分别通过核苷酸912处的C至G颠换和核苷酸1681处的C至A颠换。
.0006 色盲 2
CNGA3、PHE547LEU
Kohl 等人讨论了 CNGA3 基因中的 phe547-to-leu（F547L） 突变，该突变在全色盲 - 2 型患者的复合杂合状态下发现（1998），参见 600053.0005。
维辛格等人（2001） 在来自德国、荷兰、意大利、土耳其和巴基斯坦家庭的患者的 110 个突变等位基因中的 12 个中发现了 F547L 突变。单倍型分析表明突变的多个起源。
.0007 色盲 2
CNGA3、ARG411TRP
科尔等人（1998） 在 2 名受影响的视杆细胞单色性个体（ACHM2; 216900） 的同胞中发现 CNGA3 基因突变的复合杂合性。核苷酸 1268 处的 C 到 T 转变导致密码子 411 处的精氨酸被色氨酸取代。第二个病理变化是 val529 变为 met（600053.0008）。
.0008 色盲 2
CNGA3、VAL529MET
Kohl 等人在 2 名患有视杆细胞单色性的同胞中（ACHM2; 216900）（1998） 鉴定了 CNGA 基因座的复合杂合性：一个等位基因携带 arg411-to-trp 突变（600053.0007）；另一个等位基因携带 2 个变化，thr153 变为 met，val529 变为 met（V529M），其中 V529M 似乎是病理变化。 V529M 突变据说是由 1625 号核苷酸处的 G 到 A 转变引起的。
泽林格等人（2010） 对来自以色列和巴勒斯坦人口的 700 多个患有遗传性视网膜疾病的家庭进行了突变分析，并在 30 个全色盲家庭中的 10 个中发现了由 1585G-A 转换引起的 V529M 突变，其中包括 6 个阿拉伯穆斯林家庭和 4 个家庭。东方犹太家庭。突变携带者频率估计分别为 0.8% 和 1%。此外，在 3 个之前未报告的欧洲基督教家庭中也发现了 V529M。欧洲患者均为 V529M 和另一个 CNGA3 突变的复合杂合子，而大多数阿拉伯穆斯林和犹太患者为 V529M 纯合子。对中东和欧洲患者携带突变的染色体进行单倍型分析，揭示了穆斯林-犹太人共有的单倍型，该单倍型与欧洲患者中检测到的单倍型不同，表明犹太-穆斯林创始人效应分层的复发性突变。对包括 CNGA3 和相邻 2 号染色体着丝粒在内的 21.5 cM 间隔的微卫星分析揭示了与 V529M 突变相关的独特且极其罕见的单倍型。据计算，这种共同突变发生在大约 200 代之前，发生在生活在大约 5000 年前的古老共同祖先身上。
.0009 色盲 2
CNGA3、ARG277CYS
在患有视杆细胞单色性（ACHM2；216900）的患者中，Wissinger 等人（2001） 鉴定出 CNGA3 基因第 829 位核苷酸处的 C 到 T 转换，导致 arg277 到 cys（R277C） 取代；在 110 个突变等位基因中的 9 个中发现了该突变。
.0010 色盲 2
CNGA3、ARG436TRP
在患有视杆细胞单色性（ACHM2；216900）的患者中，Wissinger 等人（2001） 在 CNGA3 基因的核苷酸 1306 处鉴定出 C 到 T 的转变，导致 arg436 到 trp（R436W） 的取代；在 110 个突变等位基因中，有 6 个发现了该突变。除 1 名携带此突变的患者外，所有患者均来自德国。单倍型分析表明突变的多个起源。
.0011 色盲 2
CNGA3、2-BP DEL、NT1235
Mejecase 等人在一名患有全色盲（ACHM2；216900）的塞内加尔血统男性（CIC02583）中（2019） 鉴定出 CNGA3 基因中 2 bp 缺失（c.1235_1236del; chr2.98396405_98396406del, GRCh38） 的纯合性，导致移码，预计会导致提前终止密码子（Glu412ValfsTer6）。先证者还具有色素性视网膜炎的特征（RP93；619845），他的两个哥哥（CIC02584和CIC02585）也是如此；发现所有 3 个人都是 CC2D2A 基因突变的复合杂合子（612013.0010-612013.0011）。各自的突变随着家族中的疾病而完全分离。
