溶质载体家族 6（神经递质转运蛋白、血清素），成员 4； SLC6A4

血清素转运蛋白； SERT
5-羟色胺转运蛋白； 5-HTT
HTT

HGNC 批准的基因符号：SLC6A4

细胞遗传学位置：17q11.2 基因组坐标（GRCh38）：17:30,194,319-30,235,697（来自 NCBI）

▼ 说明

血清素（5-羟色胺；5-HT）是中枢和周围神经系统的神经递质。释放后，5-HT 被 SLC6A4 从突触间隙主动清除，SLC6A4 是一种位于突触前神经元膜中的高亲和力、Na（+） 和 Cl（-） 依赖性转运蛋白。这种大脑 5-HT 转运蛋白似乎是许多三环类抗抑郁药（例如亚帕明）的主要作用位点，并且可能介导可卡因和安非他明的行为和/或毒性作用。大脑突触中释放血清素后，它被 SLC6A4 吸收到突触前神经元中，从而终止血清素的突触作用并将其回收到神经递质库中（Ramamoorthy 等人总结，1993）。

▼ 克隆与表达

拉马莫西等人（1993） 使用源自共有转运蛋白序列的寡核苷酸来鉴定与大鼠脑 5-HT 转运蛋白高度相关的人胎盘 cDNA。序列分析揭示了一个 630 个氨基酸的开放解读码组，与克隆的大鼠脑 5-HT 转运蛋白具有 92% 的同一性。与啮齿动物不同的是，在啮齿动物中，单一物种的 mRNA 似乎编码 5-HT 转运蛋白，而在人类胎盘和肺中观察到了多种杂交的 mRNA。

▼ 基因结构

SLC6A4 基因跨度 31 kb，包含 14 个外显子（Lesch 等，1994）。

▼ 生化特征

晶体结构

周等人（2007） 确定了细菌亮氨酸转运蛋白（LeuT） 的 2.9 埃晶体结构，LeuT 是 SERT、NET（163970） 和 DAT（126455） 的同系物，与亮氨酸和抗抑郁药地昔帕明复合。地昔帕明结合在转运蛋白细胞外腔的内端，并通过发夹环和盐桥固定到位。该结合位点通过转运蛋白的胞外门与亮氨酸结合位点分开。通过直接锁定门，地昔帕明可防止构象变化并阻止底物转移。对人类SERT和DAT的诱变实验表明，地昔帕明结合位点及其抑制机制可能在人类神经递质转运蛋白中是保守的。

辛格等人（2007）筛选了一组分子抑制LeuT（哺乳动物神经递质钠同向转运蛋白的原核同源物）的能力，并表明三环类抗抑郁药氯米帕明非竞争性抑制底物摄取。共晶体结构表明，氯米帕明与其他 2 种三环类抗抑郁药一起，在基质上方约 11 埃的面向细胞外的前庭中与 2 个钠离子结合，显然将细胞外门稳定在闭合构象中。解离速率测定表明，氯米帕明降低了亮氨酸从 LeuT 解离的速率，并强化了作者的论点，即这种三环类抗抑郁药通过减慢底物释放来抑制 LeuT。

Piscitelli 等人使用等温滴定量热法、平衡透析和闪烁邻近测定法直接测量与野生型 LeuT（SLC6A4 的直系同源物）和 S2 位点突变体的底物结合（2010）解决了LeuT中是否存在1个或2个高亲和力底物结合位点的争议。此外，他们还进行了摄取实验，以确定假定的 S2 位点和 S1 位点之间所提出的变构耦合是否在底物通量动力学中表现出来。皮西泰利等人（2010） 得出的结论是，LeuT 具有单一的、位于中心的、高亲和力的底物结合位点，并且转移可以通过简单的单底物动力学机制得到很好的描述。

科尔曼等人（2016） 报道了与抗抑郁药（S）-西酞普兰或帕罗西汀结合的人类 SERT 的 X 射线晶体结构，分辨率为 3.15 埃。抗抑郁药通过驻留在位于跨膜螺旋 1、3、6、8 和 10 之间的中央结合位点，将 SERT 锁定在向外开放的构象中，直接阻断血清素结合。科尔曼等人（2016） 进一步确定了复合体中变构位点的位置，位于细胞外前庭的外围，插入细胞外环 4 和 6 以及跨膜螺旋 1、6、10 和 11 之间。变构位点的占据空间阻碍配体从中心位点解离，为（S）-西酞普兰作为变构配体的作用提供了解释。

冷冻电子显微镜

为了阐明 SERT 中基于结构的转移机制，Coleman 等人（2019） 研究了其与伊博加因的复合物，伊博加因是一种具有致幻作用的天然产物，具有精神活性和抗成瘾特性。值得注意的是，伊博加因是一种非竞争性转运抑制剂，但对选择性血清素再摄取抑制剂（SSRI） 表现出竞争性结合。科尔曼等人（2019） 报道了以向外开放、闭塞和向内开放构象捕获的 SERT-伊博加因复合物的冷冻电子显微镜结构。伊博加因与中央结合位点结合，细胞外门的关闭主要涉及跨膜结构域 1b 和 6a 的运动。细胞内门的打开涉及跨膜结构域 1a 的铰链式运动和跨膜结构域 5 的部分解旋，它们共同创建了一条渗透途径，使底物和离子扩散到细胞质。科尔曼等人（2019） 的结论是，这些结构定义了从向外开放构象到向内开放构象发生的结构重排，并提供了对神经递质转运和伊博加因抑制机制的深入了解。

▼ 测绘

通过体细胞杂交和原位杂交研究，Ramamoorthy 等人（1993） 将编码人类 5-HT 转运蛋白的单个基因对应到染色体 17q11.1-q12。盖伦特等人（1993） 使用对应于 HTT 基因 3-prime 非翻译区的 PCR 产物作为探针来鉴定 RFLP，然后他们通过家族连锁研究将其用于绘制靠近 D17S58 和 D17S73 的基因座。格雷戈尔等人（1993）表明同源小鼠基因位于小鼠11号染色体上。

盖伦特等人（1995） 使用对应于血清素转运蛋白 3-prime 非翻译区的 PCR 产物作为探针来鉴定 RFLP，然后使用 RFLP 通过连锁确定 SLC6A4 基因位于 17q12 附近，并且可能侧翼为 D17S58 和 D17S73。沉等人（2000） 构建了一个 1-Mb YAC 和 PAC 重叠群，其中包含 SLC6A4 和羧肽酶 D（CPD; 603102） 基因，其中 SLC6A4 位于 CPD 的着丝粒侧。

▼ 分子遗传学

SLC6A4 编码的血清素转运蛋白是一类重要的抗抑郁药物（血清素选择性再摄取抑制剂）的靶标。奥格尔维等人（1996） 鉴定了 SLC6A4 基因多态性的存在，并鉴定了该基因内含子 2 中多态性可变数目串联重复（VNTR） 区域的 3 个新等位基因，该区域由 17 bp 可变数目串联重复组成。鉴定出的等位基因 STin2.9、STin2.10 和 Stin2.12 分别包含 9、10 和 12 个 VNTR 元件拷贝。对照组和情感障碍组之间存在显着差异，这主要是由于单相组中 STin2.9 等位基因过多所致。具有 9 个重复拷贝的等位基因的存在与单相情感障碍或重度抑郁症（MDD; 608516） 的风险显着相关（优势比为 6.95）。

海尔斯等人（1995, 1996） 报道了 5-HTT 编码序列（182138.0001） 上游转录控制区的多态性。该多态性由涉及 6 至 8 个重复元件的 44 bp 插入或删除组成，分别称为长（L） 和短（S） 变体。初步实验表明，当与报告基因融合并转移到人胎盘绒毛膜癌细胞中时，该 5-HTT 基因连锁多态性区域的长（L） 和短（S） 变体具有不同的转录效率。该多态性位于SLC6A4基因转录起始位点上游约1kb处，由16个重复元件组成。

莱施等人（1996） 将多态性称为 5-HTTLPR，对 505 名受试者进行了基于 PCR 的基因型分析，发现 L 等位基因频率为 57%，S 等位基因频率为 43%。基因型根据 Hardy-Weinberg 平衡分布：32% L/L、49% L/S 和 19% S/S。 Lesch 等人研究了具有不同基因型的淋巴母细胞系的多态性（1996）发现长变体的基础活性是短形式5-HTT基因启动子的两倍以上。接下来，他们研究了天然 5-HTT 基因在从具有不同 5-HTT 启动子基因型的受试者培养的淋巴母细胞系中的表达。 L 型纯合细胞产生的 5-HTT 转运蛋白 mRNA 稳态浓度是含有 1 或 2 个 S 变体拷贝的细胞的 1.4 至 1.7 倍。在蛋白质水平上，来自 L/L 淋巴母细胞的膜制剂比来自 L/S 或 S/S 细胞的膜多结合 30% 至 40% 的标记标记。此外，L型启动子多态性纯合的细胞对标记血清素的摄取是携带1或2个内源性S变体拷贝的细胞的1.9至2.2倍。使用诱导剂时，mRNA 浓度、膜结合和血清素吸收方面的基因型依赖性差异按比例持续存在。在他们的所有研究中，与 S/S 和 L/S 基因型相关的数据相似，而两者都与 L/L 基因型不同，这表明多态性更多地具有显性-隐性效应，而不是共显性-加性效应。

布拉德利等人（2005） 使用从 85 个孤立淋巴母细胞系制备的 RNA 和 DNA 直接测量了 5-羟色胺转运蛋白 mRNA 水平，并对跨越 5-羟色胺转运蛋白基因的 4 个位点进行了基因分型。他们发现 5-HTTLPR 对 mRNA 产生有显着影响。对血清素转运蛋白 mRNA 产生的影响似乎是通过附加机制而不是主导机制介导的。

莱施等人（1996） 对代表男性同胞、其他家庭成员和志愿者的 505 名受试者进行了关联研究。通过自我报告清单评估人格特质。他们预测该多态性将与神经质测试因素相关（参见607834），该因素主要由焦虑和抑郁相关的子因素组成。他们的预测基于以下事实：血清素再摄取抑制剂是治疗焦虑和抑郁谱系障碍的有效方法，血清素功能的变化与这些疾病有关，并且血清素的操纵会改变实验动物的焦虑相关行为。此外，一种与焦虑相关的人格特质，即避免伤害，被认为是由血清素功能介导的。研究人员发现 5-HTT 启动子基因型与神经质因子之间存在显着关联。具有 1 或 2 个 S 型拷贝的个体比 L 型纯合子的个体具有更高的神经质评分。 L/S 和 S/S 基因型的得分没有显着差异，这表明，正如前面描述的血清素转运表达和功能的生物学测量一样，多态性与神经质具有显性-隐性类型的关联。所谓的 5-HTTLPR 基因型对人格的影响是神经质特有的。其他 4 个主要人格因素中的 3 个（外向性、开放性和责任心）的得分与遗传变异没有显着相关。在整个样本中，宜人性因子与 5-HTTLPR 基因型之间存在负相关，但这在任何一个单独的组中都不具有统计显着性。莱施等人（1996） 指出遗传标记和表型性状之间的群体关联可能来自群体分层或遗传遗传。由于根据定义，同胞对在民族和种族上是同质的，因此遗传不一致的同胞之间的性状得分差异必须反映真实的遗传传递。谱系内结果表明，所观察到的 5-HTTLPR 基因型与性格之间的关联是遗传遗传的结果，而不是群体分层的结果。然而，总体而言，这些关联仅代表焦虑相关特征的遗传贡献的一小部分。莱施等人（1996） 计算得出，5-HTT 多态性占个体及同胞焦虑相关人格特征总变异的 3% 至 4% 和遗传的 7% 至 9%。

为了提供血清素转运蛋白基因的长/短启动子多态性与焦虑之间关系强度的统计测量，Schinka 等人（2004） 对不同种族的 26 项研究进行了荟萃分析。结果没有支持焦虑与短形式启动子多态性存在之间的关系；然而，有强有力的证据表明存在调节变量，并且随后的分析表明，特质焦虑测量的选择是重要的。使用基于人格五因素模型的神经质量表进行的研究发现，产生了微小的积极影响。

Savitz 和 Ramesar（2004） 回顾了 SERT 和 DRD4（126452） 基因的等位基因影响人格变化的证据。他们认为存在真正的效应：基因-人格关系通过遗传上位、基因-环境相互作用、遗传背景的变化以及其他变量的存在而周期性地潜在。

金等人（2002） 研究了 115 个三人组，其中包括一名自闭症先证者（609378） 及其父母。 98 名先证者为男性，17 名女性，样本包括 94 名白人、7 名非裔美国人、8 名亚裔美国人和 6 名西班牙裔美国人。使用自闭症诊断观察表（ADOS）对个体进行诊断，纳入标准需要由儿童精神病学家或儿童神经学家和临床心理学家进行额外诊断。金等人（2002） 筛选了大约 38 kb 的 SLC6A4 基因，然后分型了 20 个 SNP 和 7 个 SSR 多态性。 SLC6A4 内及其周围的 7 个 SNP 和 4 个 SSR 标记显示 TDT 传输不平衡的名义上显着的证据。其中四个标记显示出比 5-HTTLPR 更强的传输不平衡证据。相比之下，Maestrini 等人（1999），钟等人（1999）和佩尔西科等人（2000） 发现 5-HTTLPR 基因等位基因与自闭症之间没有联系或关联。

Ramoz 等人在 352 个患有自闭症的家庭中进行了研究（2006） 发现 5-HTTLPR 等位基因或 SLC6A4 基因中的 9 个 SNP 没有关联，其中包括 5 个先前显示与该疾病相关的 SNP（Kim 等人，2002）。

康罗伊等人（2004） 通过对 84 个家族的 SLC6A4 基因中的 5 个多态性进行基因分型，研究了血清素转运蛋白在遗传同质的爱尔兰人群中自闭症中的作用。使用 TDT 分析等位基因遗传揭示了短启动子等位基因的优先遗传（p = 0.0334）。许多单倍型，特别是涉及和围绕启动子 IB 中 T 到 C 转变（称为 SNP10）的单倍型，显示出相关性的证据。比值比（OR） 范围为 1.2 至 2.4。由 SNP10（内含子 2 中 VNTR 中的 12 重复等位基因）和内含子 2 中 G 到 A 转变（指定为 SNP18）定义的单倍型是与受影响先证者遗传相关的最重要单倍型（OR，1.8；chi平方，7.3023；p = 0.0069）。

尾崎等人（2003） 描述了 ile425-to-val（I425V; 182138.0002） 血清素转运蛋白多态性与强迫症（OCD; 164230） 之间的关联。

5-HTTLPR 多态性的 S 等位基因导致边缘区灰质体积减少，并在情绪刺激后破坏杏仁核-扣带皮层耦合（Heinz 等，2005；Pezawas 等，2005）。相反，功能获得性 L 等位基因具有相反的作用（Ursu 等，2003），这种作用可能与强迫症相关。胡等人（2006）表明HTTLPR在功能上是三基因的。 L（G） 等位基因是具有常见 G 取代的 L 等位基因，可创建功能性 AP2 转录因子（107580） 结合位点。代表 6 种基因型的 62 个淋巴母细胞系和转染的中缝衍生细胞中的表达测定显示出共显性等位基因作用以及 S 和 L（G） 等位基因的低、几乎相等的表达，这说明 HTT 表达的变异比以前认识到的更多。 169 名患有强迫症的白人中，功能获得性纯合 L（A）L（A） 基因型的出现率大约是 253 名种族匹配对照人群中的两倍。胡等人（2006） 对 175 个由强迫症先证者及其父母组成的三人组进行了一项复制研究。 L（A） 等位基因向强迫症患者过度遗传了 2 倍。 HTTLPR L（A）L（A） 基因型对 OCD 风险产生中等（1.8 倍）影响，从而确立了 HTT 基因在 OCD 中的作用。

Fan 和 Sklar（2005） 基于 2004 年 4 月之前发表的精神分裂症与这些多态性之间的所有原始关联研究进行荟萃分析，研究了 SLC6A4 5-HTTLPR 和内含子 2 VNTR（STin2） 多态性与精神分裂症易感性之间的假定关联。发现与启动子多态性有关，但从 12 中检测到 STin2.12 等位基因与精神分裂症之间关联的高度显着证据（随机效应汇总 OR = 1.24，95% CI = 1.11-1.38，Z = 3.82，p = 0.00014）由 2,177 例病例和 2,369 名对照受试者组成的基于人群的关联研究表明，该等位基因可能是精神分裂症易感性的危险因素。

萨克利夫等人（2005） 对 384 个家庭进行了筛查，其中至少有 1 个孩子患有自闭症，而第二个兄弟姐妹患有自闭症或自闭症谱系障碍，是否存在 SLC6A4 基因的罕见遗传变异。在一些家族中，与对照相比，多态性变异似乎有所增加。 Sutcliffe 等人在 3 个不相关的家庭中（2005） 鉴定了 3 种不同的罕见 SLC6A4 变体，这些变体与该疾病分离，进一步表明 SLC6A4 代表了自闭症谱系障碍的易感基因座。当被视为自闭症的亚表型时，这些变异总体上似乎与刚性强迫行为的增加有关。

Kazantseva 等人在 301 名俄罗斯年轻人（平均年龄 19.9 岁）中进行了研究，其中包括 59 名男性和 242 名女性（2008） 发现带有 STin2.10 等位基因的个体在神经质（p = 0.007） 和避免伤害（607834）（p = 0.005） 方面的得分显着较低。单倍型趋势回归分析显示，S12单倍型携带者的社交相关特征较低，如猎奇（601696）和外向性，而避免伤害较高。 S10 单倍型的情况正好相反，它与较高的外向性和较低的伤害避免相关。研究结果表明，社交相关特征的变异可能与 SLC6A4 基因的特定单倍型有关。

鲍德里等人（2010） 表明 SERT 是 miRNA16 的靶标（609704）。 miRNA16 在去甲肾上腺素能细胞中的表达水平高于在血清素能细胞中的表达水平；它减少去甲肾上腺素能神经元，导致 SERT 重新表达。在小鼠中，长期使用选择性血清素再摄取抑制剂（SSRI） 氟西汀（百忧解） 治疗会增加血清素中缝核中的 miRNA16 水平，从而降低 SERT 表达。此外，接触氟西汀的中缝会释放神经营养因子 S100-β（176990），该因子作用于蓝斑的去甲肾上腺素能细胞。通过减少 miRNA16，S100-β 开启去甲肾上腺素能神经元中血清素能功能的表达。 Baudry 等人根据药理学和行为数据（2010） 提出 miRNA16 有助于 SSRI 抗抑郁药对单胺能神经元的治疗作用。

▼ 动物模型

Ansorge 等人在小鼠中（2004） 用氟西汀（一种常用的血清素选择性再摄取抑制剂）在早期发育过程中短暂抑制 5-HTT，并发现成年小鼠有异常的情绪行为。这种效应模仿了 5-HTT 表达遗传缺陷小鼠的行为表型。安佐尔格等人（2004）表明，他们的研究结果表明，血清素在调节成人情绪功能的大脑系统成熟中发挥着关键作用，并提出了一种发育机制来解释低表达的 5-HTT 启动子等位基因如何增加对精神疾病的脆弱性。

麦克莱恩等人（2004） 培育了过度表达 5-HTT 基因的小鼠，并观察到与对照组相比，右心室压力升高了 3 倍。缺氧导致转基因小鼠的右心室肥大和肺血管重塑增加，与对照组相比增加了两倍。缺氧降低了野生型和转基因小鼠的 5-HTT 免疫反应性、mRNA、蛋白质和结合位点。麦克莱恩等人（2004） 得出的结论是，5-HTT 表达增加会导致右心室肥厚或肺动脉重塑发生前右心室压力升高。 MacLean 等人注意到，在过度表达 5-HTT 的小鼠中，缺氧诱导的重塑增加，而缺氧则抑制 5-HTT 的表达（2004）提出家族性肺动脉高压和低氧血症肺动脉高压存在孤立的机制。

江崎等人（2005） 通过测量该通路 4 个主要站点（脊髓和主要感觉三叉神经核、腹侧后内侧丘脑核）的局部葡萄糖利用率，评估了 5-Htt 缺失小鼠的胡须到体感皮层通路的功能完整性。 ，以及体感皮层的桶状区域）。与正常对照组相比，突变小鼠在胡须到桶状皮层通路和整个大脑中表现出较低的静息（未刺激）葡萄糖利用率。在 5-Htt 缺失和野生型小鼠中，刺激增加了沿着该途径的葡萄糖利用率，但在突变型小鼠中，程度明显较小。在出生后第 0 天和第 1 天，用选择性色氨酸羟化酶抑制剂降低脑血清素，可防止成年 5 Htt 缺失小鼠的缺陷并恢复代谢反应。

佩奇等人（2009） 表明，单倍体不足的 Pten（601728） +/- 小鼠是大头型，雌性 Pten +/- 小鼠的社交行为受到损害，但雄性 Pten +/- 小鼠则没有。这种表型在 Pten 和 Slc6a4 双单倍体不足的小鼠中加剧。虽然女性这些基因型的大脑尺寸增加与社交能力下降相关，但在每种基因型中，大脑尺寸增加与社交能力增加相关，这表明表观遗传影响与影响表型的遗传因素相互作用。研究结果表明，在大脑发育过程中，两个自闭症谱系障碍候选基因之间存在相互作用。

▼ 等位基因变异体（2 个选定示例）：

.0001 血清素转运蛋白活性，增加/减少
SLC6A4，44-BP INS/DEL，启动子

海尔斯等人（1995,1996）报道血清素转运蛋白基因启动子区的多态性（称为5-HTTLPR）位于SLC6A4转录起始位点上游约1kb处，由16个重复元件组成。该多态性由涉及 6 至 8 个重复元件的 44 bp 插入或缺失组成。Lesch 等人发现了长等位基因的频率（1996） 为 57%，短等位基因为 43%。

胡等人（2006） 表明 5-HTTLPR 在功能上是三基因的。 L（G） 等位基因是具有常见 A 至 G 取代（rs2553） 的 L 等位基因，可创建功能性 AP2 转录因子（107580） 结合位点。代表 6 种基因型的 62 个淋巴母细胞系和转染的中缝衍生细胞中的表达测定显示出共显性等位基因作用以及 S 和 L（G） 等位基因的低、几乎相等的表达，这说明 HTT 表达的变异比以前认识到的更多。

强迫症

胡等人（2006） 发现，功能获得纯合 L（A）L（A） 基因型在 169 名患有强迫症的白人（164230） 中常见，大约是 253 名种族匹配对照者的两倍。在一项对 175 个由强迫症先证者及其父母组成的三人组进行的复制研究中，L（A） 等位基因向强迫症患者过度遗传了 2 倍。 HTTLPR L（A）L（A） 基因型对 OCD 风险产生中等（1.8 倍）影响，从而确立了 HTT 基因在 OCD 中的作用。

与焦虑相关的人格特征

莱施等人（1996） 发现纯合或杂合形式的 5-HTTLPR 多态性的简短版本与较高的神经质分数和较低的外向性和开放性分数相关（参见 607834）。

哈里里等人（2002） 报道称，具有 1 或 2 个血清素转运蛋白启动子多态性短等位基因拷贝的个体表现出更大的杏仁核神经元活动，该多态性与血清素表达和功能减少以及恐惧和焦虑相关行为增加有关，根据评估功能性核磁共振成像，与长等位基因纯合的个体相比，对可怕的刺激做出反应。每组由 14 名成人组成。哈里里等人（2002） 得出的结论是，他们的结果表明，人类情绪行为背后的大脑区域的反应存在遗传驱动的变化，并表明杏仁核对情绪刺激的不同兴奋性可能导致通常与短 SLC6A4 等位基因相关的恐惧和焦虑的增加。

森等人（2004） 指出，至少有 26 项研究调查了功能性血清素转运蛋白 5-HTTLPR 启动子多态性与焦虑相关人格特征之间的假定关联，但结果不一致。他们对这些包括 5,629 名个体的研究进行了荟萃分析，并发现了短等位基因（S） 与焦虑相关人格特质得分增加之间存在关联的暗示性证据（p = 0.087）。异质性分析表明，所使用的清单引入了重大差异；当按清单类型进行分层分析时，根据 NEO 人格清单（p = 0.000016） 测量，5-HTTLPR 与神经质之间存在显着关联，但其他评分量表则没有这种关联。森等人（2004） 的结论是，血清素转运蛋白启动子变异与神经质之间存在很强的关联，并且非重复性很大程度上是由于样本量小和使用不同的库存。

血清素神经传递系统功能的改变与阿尔茨海默病患者的攻击行为有关（AD；参见 104300）。苏科尼克等人（2001） 研究了 137 名被诊断为可能患有 AD 的受试者，其中 58 名表现出攻击性行为。他们发现L/L 基因型与 AD 患者的攻击行为显着相关（优势比为 2.8）。 *L 等位基因频率也获得了类似的结果。

双相情感障碍

共病恐慌症可能定义为双相情感障碍的一个亚型（125480），并可能影响双相情感障碍与参与单胺神经传递的候选基因之间的关联强度。罗通多等人（2002） 研究了 5-HTTLPR 多态性、儿茶酚-O-甲基转移酶 V158M 多态性（COMT; 116790.0001） 和色氨酸羟化酶（TPH; 191060） 剪接位点多态性（IVS7+218C-A） 的频率。患有或不患有终生恐慌症的双相情感障碍患者的病例对照关联研究。他们将从 111 名符合 DSM-III-R 双相情感障碍标准的无关意大利血统受试者（其中 49 名患有和 62 名没有共病终身恐慌症）的血液白细胞中提取的 DNA 与 127 名健康受试者的结果进行了比较。相对于对照受试者，患有双相情感障碍但不伴有惊恐障碍的受试者，而非那些患有双相情感障碍和惊恐障碍的受试者，显示出 COMT met158 和短 5-HTTLPR 等位基因的频率显着更高。双相情感障碍组和 TPH 多态性之间没有发现统计学显着性。罗通多等人（2002） 得出结论，没有惊恐障碍的双相情感障碍可能代表一种更同质的疾病形式，COMT 和 SLC6A4 基因的变异可能影响双相情感障碍的临床特征。

拉斯基-苏等人（2005） 对病例对照研究进行了荟萃分析，研究血清素转运蛋白基因的 2 个多态性（内含子 2 中的 17 bp VNTR，以及启动子区域的 44 bp 插入/删除）与情感障碍（双向情感障碍）之间的关联。障碍和单相抑郁症）导致 4 项荟萃分析。对于每种多态性，作者评估了等位基因关联的证据、研究之间的异质性、个别研究的影响以及发表偏倚的可能性。 44 bp 插入/缺失多态性的短等位基因显示与双相情感障碍显着相关（OR = 1.13，p = 0.001），但与单相情感障碍无关。 VNTR 与这两种疾病都没有关联。

Mendlewicz 等人在 1,932 名个体中进行了研究，其中包括 539 名单相情感障碍患者、572 名双相情感障碍患者和 821 名对照者（2004）发现5-HTTLPR多态性的基因型或等位基因频率没有显着差异。

曹等人（2005） 对已发表的研究进行了 2 项荟萃分析，其中涉及血清素转运蛋白作为双相情感障碍的候选基因。这些研究是基于人群和基于家族的研究，调查与 5-HTTLPR 启动子多态性和内含子 2 VNTR 的关联。 5-HTTLPR 荟萃分析中纳入了 17 项基于人群的研究，包括 1,712 例病例和 2,583 例对照，以及 6 项基于家庭的研究，包括 587 个三人组。内含子 2 VNTR 荟萃分析中纳入了 16 项基于人群的研究，包括 1,764 例病例和 2,703 例对照，以及基于家庭的研究，包括 382 个三人组。荟萃回归表明，研究类型和种族样本均未对荟萃分析的异质性产生显着影响。总体而言，比值比表明，血清素转运蛋白对双相情感障碍的易感性影响很小，但可检测到。

严重抑郁症

在一项代表性出生队列的前瞻性纵向研究中，Caspi 等人（2003） 测试了为什么压力经历会导致某些人抑郁（608516），而另一些人则不会。研究发现，血清素转运蛋白基因启动子区的功能多态性可以减轻压力生活事件对抑郁症的影响。与长等位基因纯合的个体相比，具有1或2个启动子多态性短等位基因拷贝的个体表现出更多的抑郁症状、可诊断的抑郁症和与压力生活事件相关的自杀倾向。但尼丁多学科健康与发展研究队列用于这项研究。它由 1,037 名儿童组成，其中 52% 是男性，在 3、5、7、9、11、13、15、18 和 21 岁时进行评估，并在 26 岁时几乎完好无损。共有 847 名白人非毛利人研究成员根据基因型分为 3 组。两性之间的基因型频率没有差异。借助生活史日历来评估 21 岁生日之后和 26 岁生日之前发生的压力生活事件，这是一种确定生活事件史的高度可靠的方法。 30% 的研究成员没有经历过生活压力事件，25% 经历过 1 次事件，20% 经历过 2 次事件，11% 经历过 3 次事件，15% 经历过 4 次或更多事件。 3个基因型组之间经历的生活事件数量没有显着差异，这表明5-羟色胺转运蛋白基因型不会影响压力生活事件的暴露。在层次logistic回归模型中，基因型的主效应不显着，生活事件数量的主效应显着，且基因型与生活事件数量的交互作用显着。卡斯皮等人（2003） 得出的结论是，他们的流行病学研究提供了基因与环境相互作用的证据，其中个体对环境损害的反应是由他或她的基因组成调节的。

格拉布等人（2005） 研究了来自一般博美犬群体样本的 1,005 名受试者，以确定 SLC6A4 基因启动子区域的短等位基因和抑郁症之间潜在的环境相互作用。在女性中发现基因型、失业和慢性病之间存在显着的相互作用，但在男性中则不然。基因型解释了所用评分量表总方差的 2% 和解释方差的 9.1%。结果支持了之前的发现，即短等位基因存在显着的基因-环境相互作用，表明对社会压力源和慢性疾病的精神脆弱性更高。

里施等人（2009） 使用已发表的数据和个人水平的原始数据，对血清素转运蛋白基因与抑郁症的压力生活事件之间的相互作用进行了荟萃分析。他们没有发现任何证据表明血清素转运蛋白基因型单独或与压力生活事件相互作用与男性、女性或两性的抑郁风险升高相关。

季节性情绪失调

威莱特等人（2003） 对 138 名季节性情感障碍（SAD；参见 608516） 患者（通常是重度抑郁症的一种变体）和 146 名健康志愿者进行了长/短启动子多态性的基因分型。患者和对照之间的基因型分布和等位基因频率没有发现差异。然而，基因型分布和等位基因频率与 DSM-IV 抑郁亚型密切相关，例如忧郁型抑郁症与长等位基因相关，非典型抑郁症与短等位基因相关（双侧 Fisher 精确检验：基因型分布，p = 0.0038；等位基因频率：p = 0.007）。威莱特等人（2003） 得出的结论是，他们的发现支持了这样的观点，即血清素转运蛋白的启动子区域影响疾病的表型表达，但不会引起疾病。

Heinz 等人在一项针对 29 名健康男性的功能性 MRI 研究中（2005） 发现 S 等位基因的数量与杏仁核的激活呈正相关，该激活对观看令人厌恶但不愉快的图片做出反应。 S等位基因的携带者还表现出杏仁核和腹内侧前额叶皮层之间的耦合增强，这表明S携带者对情绪状态的能力有所增强，并且可能对不良事件产生抑郁症的能力有所增强。

泰勒等人（2005） 研究了血清素转运蛋白启动子多态性对晚年抑郁症患者海马体积的影响。他们对 72 名早发性抑郁症患者、63 名晚发性抑郁症患者和 83 名健康对照者进行了基因分型并进行了脑部 MRI 检查。长等位基因（L/L） 纯合的晚发性抑郁症受试者的右侧海马体积明显小于早发性抑郁症 L/L 个体（p = 0.046） 或 L/L 对照个体（p = 0.01） ）。事后分析还表明，在 L/L 基因型个体中，抑郁症发病年龄较晚与海马体积较小相关，但在短等位基因纯合子个体中，发病年龄较早与海马体积较小相关。

Pezawas 等人在 114 名健康白种人对照中（2005） 发现，与长等位基因携带者相比，短等位基因携带者的膝前扣带皮层（pACC） 和杏仁核的灰质体积显着减少。在恐惧刺激的知觉处理过程中，94 名对照个体的功能 MRI 显示这两个区域之间存在功能连接，表明存在反馈回路。与长等位基因的携带者相比，短等位基因的携带者杏仁核-pACC 连接性显着减少，尤其是与头端 ACC 的连接。佩扎瓦斯等人（2005）假设短等位基因的携带者具有该情绪回路的功能解偶联，反映了这些核心区域的大脑发育差异。这些差异可能是正常情绪反应的基础，并影响抑郁症的遗传易感性。

Hoefgen 等人在一项针对 466 名重度抑郁症患者和 836 名德国血统对照受试者的研究中（2005） 发现患者中短等位基因的出现频率显着高于对照组（45.5% vs 39.9%；p = 0.006；比值比 = 1.26）。

SSRI 抗抑郁反应

于等人（2002） 通过评估 121 名诊断为重度抑郁症的中国患者的总体抑郁症状和丛集抑郁症状，检验了 5-HTTLPR 多态性与 SSRI 抗抑郁反应相关的假设。结果显示，与 S 等位基因携带者相比，L/L 基因型患者对 SSRI（氟西汀）的反应明显更好，包括总焦虑（p = 0.013）、核心焦虑（p = 0.011） 和精神焦虑（p = 0.011）。 = 0.005） 和躯体焦虑（p = 0.002） 汉密尔顿抑郁评定量表症状评分百分比变化。

斯密茨等人（2004） 对血清素 5-HTTLPR L/S 多态性和内含子 2 VNTR 多态性（STin2） 对 SSRI 抗抑郁反应影响的文献进行了系统回顾。 S/S、S/L 和 L/L 基因型患者的抑郁评分加权平均下降在第 4 周分别为 35.4%、46.3% 和 48.0%，以及 53.9%、54.6% 和 48.3%第 6 周。在白人患者中，S/S 组抑郁评分的平均下降和缓解率最低。亚洲患者的 5-HTTLPR 结果不一致。在亚洲患者中，10/12 STin2 基因型的加权缓解率为 36.1%，12/12 基因型的加权缓解率为 80.7%（卡方 = 27.8，P 小于 0.001）。

墨菲等人（2004） 研究了 SLC6A4 基因的长/短多态性，因为之前的报告已确定 S 等位基因与选择性血清素再摄取抑制剂功效降低之间的关联。他们将 246 名 65 岁或以上认知功能完整的重度抑郁症患者随机分配到米氮平（一种去甲肾上腺素能和血清素能混合抗抑郁药）或盐酸帕罗西汀（一种血清素再摄取抑制剂型抗抑郁药）治疗抑郁症。带有 S 等位基因的患者接受帕罗西汀治疗后，抗抑郁反应出现轻微损害。在米氮平治疗的患者中，几乎没有迹象表明启动子多态性影响抗抑郁疗效；然而，启动子多态性对不良事件有显着影响。在接受帕罗西汀治疗的患者中，S等位基因携带者经历了明显更严重的不良事件，最终每日剂量显着降低，并且停药的情况也更多。接受米氮平治疗的患者得到了相反的发现：S等位基因携带者因不良事件而停药的情况明显减少，经历的不良事件不太严重，并且最终每日剂量较高。墨菲等人（2004） 得出结论，SLC6A4 启动子多态性的 S 等位基因与选择性血清素再摄取抑制剂治疗后的不良结果相关。

酗酒

费恩等人（2005） 对功能性血清素转运蛋白启动子多态性与酒精依赖性的关联进行了荟萃分析（103780）。该荟萃分析来自 17 项已发表研究的数据，其中包括 3,489 名酗酒者和 2,325 名对照者。短等位基因的频率与酒精依赖显着相关（OR，1.18，95% CI，1.03-1.33）。在患有酒精依赖并并发精神疾病或早发或更严重的酒精中毒亚型的个体中，与 S 等位基因的相关性更大（OR，1.34，95％CI，1.11-1.63）。

赫尔曼等人的一项研究的后续工作。 Munafo 等人（2003） 表明启动子多态性的 SLC6A4 缩写形式与大学生饮酒量之间存在关联（2005） 研究了 755 名年龄在 33 岁至 73 岁之间的个体，这些人是从英国的全科诊所招募的，作为戒烟遗传关联研究的一部分。对受试者的年龄、性别、体重指数、每周饮酒量、种族和吸烟习惯进行评估。不饮酒者被排除在研究之外。对 SLC6A4 长启动子和短启动子多态性进行基因分型。短等位基因与饮酒量增加显着相关（p = 0.03）。有暗示性证据表明基因型与性别之间存在相互作用（p = 0.04）。事后分析表明，具有一个或多个短等位基因拷贝的男性的饮酒量较高，而与纯合子组相比，杂合子中女性的饮酒量最高。

有先兆的偏头痛

马齐尼亚克等人（2005） 发现，与 101 名无先兆偏头痛患者（37.1%） 和 115 名对照者（42.6%） 相比，96 名有先兆偏头痛患者（见 157300）（56.3%） 的 S 等位基因频率增加。作者认为，S 等位基因导致的血清素传递总体水平降低可能是先兆偏头痛发病机制的一个因素。托德等人（2006） 在 472 名德国患者和 506 名对照者中发现 SLC6A 基因启动子长度多态性与先兆偏头痛之间没有关联。

婴儿猝死

成田等人（2001） 和 Weese-Mayer 等人（2003） 发现 L/L 基因型和 L 等位基因过多与婴儿猝死综合症相关（272120）。韦斯-梅耶尔等人（2003） 随后表明，内含子 2 多态性（12 重复等位基因）也差异调节 5-HTT 表达，与非裔美国人 SIDS 风险增加相关，但与白种人 SIDS 病例无关。

肺动脉高压

埃达比等人（2001） 报道称，由于 5-HTT 表达增加，当用血清或血清素刺激时，原发性肺动脉高压（PPH；见 178600） 患者的肺动脉平滑肌细胞（SMC） 比对照组生长得更快。 5-HTT 抑制剂减弱血清和血清素的生长刺激作用。培养的肺动脉 SMC 以及 PPH 患者的血小板和肺中 5-HTT 的表达增加，其中 5-HTT 在增厚的肺动脉中膜和洋葱球病变中占主导地位。 5-HTT 启动子的 L 等位基因与 5-HTT 过度表达和肺动脉 SMC 生长增加相关，在 65% 的 PPH 患者中以纯合形式存在，但仅在 27% 的对照中存在（p 小于 0.001）。埃达比等人（2001） 得出结论，5-HTT 活性在 PPH 肺动脉 SMC 增殖的发病机制中起着关键作用，并且 5-HTT 多态性赋予 PPH 易感性。

Eddahibi 等人在 103 名慢性阻塞性肺疾病（COPD；参见 606963） 患者中进行了研究（2003） 确定了 5-HTTLPR 基因型并测量了肺动脉压。他们发现携带 LL 基因型的患者比 LS 或 SS 患者具有更严重的肺动脉高压（p 小于 0.01），LL 基因型与肺动脉平滑肌细胞中比 LS 和 SS 基因型更高的 5-HTT 表达水平相关。埃达比等人（2003） 得出结论，5-HTTLPR 基因型似乎决定了 COPD 患者肺动脉高压的严重程度。

.0002 强迫症，易感
SLC6A4、ILE425VAL

尾崎等人（2003） 描述了 ile425-to-val（I425V） 血清素转运蛋白多态性与强迫症（164230） 和一些其他“血清素相关疾病”之间的关联； 2个没有血缘关系的家庭。 7名携带该突变的家庭成员中，6人患有强迫症，1人患有强迫性人格障碍；其中一些人还符合其他疾病的诊断标准，包括阿斯伯格综合症、社交恐惧症、神经性厌食症、抽动障碍以及酒精和其他药物滥用/依赖。 4 名临床受影响最严重的个体同时具有 I425V 突变和 SLC6A4（182138.0001） 的 L 等位基因，这表明考虑到 L 等位基因转录效率更高，存在基因剂量效应。

基利奇等人（2003） 证明 val425 变体与野生型转运蛋白相比基本活性增加。活动增加是由 Vmax 增加和 Km 减少引起的。