STIP1 同源且含有 U 框的蛋白质 1; STUB1

HSC70 相互作用蛋白的 C 末端；CHIP

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HGNC 批准的基因符号：STUB1

细胞遗传学位置：16p13.3 基因组坐标（GRCh38）：16:680,410-682,801（来自 NCBI）

▼ 说明

STUB1 或 CHIP 是一种 E3 泛素连接酶/辅助伴侣蛋白，通过靶向多种错误折叠的伴侣蛋白底物进行蛋白酶体降解，参与蛋白质质量控制（Min 等人，2008 年，Cocozza 等人总结，2020 年）。

▼ 克隆与表达

在寻找含有四肽重复序列（TPR）的蛋白质时，Ballinger 等人（1999）从心脏 cDNA 文库中分离出编码 STUB1 的 cDNA，他们将其命名为 CHIP。推导的 303 个氨基酸的蛋白质的分子量为 35 kD，在其 N 末端包含三个 34 个氨基酸的 TPR 结构域、一个富含带电残基的中心结构域和 2 个潜在的核定位信号。 N 末端与几种含有 TPR 的蛋白质具有相似性，特别是那些与热休克蛋白家族成员相互作用的蛋白质。人类 CHIP 与其小鼠和果蝇同源物分别具有 97% 和 53% 的氨基酸同一性，其中 C 末端的 94 个残基具有最高的保守性。 Northern blot 分析检测到 1.3 kb 转录物在横纹肌（心脏和骨骼肌）中表达水平最高，在胰腺和大脑中表达较低，在肺、肝脏、胎盘和肾脏中表达相对较少。 CHIP 的表达在大多数细胞系和测试的原代培养细胞中很容易检测到，但造血来源的细胞和未分化的神经元细胞除外。 COS-7 细胞中的瞬时转染实验将 CHIP 表达定位于细胞质。

在小鼠大脑中，Shi 等人（2013）发现Stub1基因在小脑、脑桥、延髓、海马和大脑皮层中表达。该蛋白存在于浦肯野细胞中，并与小脑、脑桥和延髓中的谷氨酸受体亚基 Grin2a（138253）共定位。 Stub1 和 Fbx2（607112）的共表达增加了 Grin2a 的降解。

施等人（2014）发现 STUB1 在人脑中表达，包括小脑分子和颗粒区域的浦肯野细胞内。

▼ 基因功能

Ballinger 等人使用酵母 2 杂交筛选（1999）将 HSC70（600816）和 HSP70（140550）确定为 CHIP 的潜在相互作用伙伴。体外结合测定表明 CHIP 与 HSC70 和 HSP70 之间存在直接相互作用，并且在体内人骨骼肌细胞的免疫沉淀物中鉴定出含有 CHIP 和 HSC70 的复合物。 CHIP 与 HSC70 的 C 端残基 540 至 650 相互作用，而 HSC70 与 CHIP 的 N 端残基 1 至 197 相互作用，其中包含 TPR 结构域和相邻的带电结构域。重组 CHIP 抑制 HSP40（参见 604572）刺激的 HSC70 和 HSP70 ATP 酶活性，表明 CHIP 阻断 HSC70-HSP70 底物结合循环的正向反应。 CHIP 抑制 HSP40 和 HSP70 存在下的荧光素酶重折叠和底物结合。这些结果表明，CHIP 降低了净 ATP 酶活性并降低了伴侣效率，并且表明 CHIP 参与了 HSC70-HSP70 底物结合循环正向反应的负调节。

Jiang 等人使用重组蛋白进行体外泛素化测定（2001）证明 CHIP 具有内在的 E3 泛素连接酶活性并促进泛素化。该活性依赖于 C 端 U 框，该结构域与酵母 UFD2（603753）具有相似性。 CHIP 与应激反应性泛素结合酶家族 UBCH5（602961）在功能和物理上相互作用。 CHIP 泛素连接酶活性的主要目标是 HSC70 本身。 CHIP 泛素化 HSC70，主要具有短的、非规范的多泛素链，但对该蛋白质的稳态水平或半衰期没有明显影响。作者得出结论，CHIP 是一种真正的泛素连接酶，并表明含有 U 框的蛋白质可能构成一个新的 E3 家族。

未折叠的 PAELR（602583）是 E3 泛素连接酶 Parkin（602544）的底物。 PAELR 在多巴胺能神经元内质网（ER）中的积累会诱导 ER 应激，导致神经退行性变。今井等人（2002）表明 CHIP、HSP70、parkin 和 PAELR 在体外和体内形成复合物。内质网应激期间复合体中 CHIP 的量增加。 CHIP 促进 HSP70 与 Parkin 和 PAELR 解离，从而促进 Parkin 介导的 PAELR 泛素化。此外，在没有 HSP70 的情况下，CHIP 增强了 Parkin 介导的 PAELR 体外泛素化。 CHIP 还增强了 Parkin 抑制 PAELR 诱导的细胞死亡的能力。作者得出结论，CHIP 因此是一种哺乳动物 E4 样分子，可正向调节 Parkin E3 活性。

坎平加等人（2003）发现仓鼠成纤维细胞中 Chip 的过度表达增加了热变性后蛋白质的重折叠。 Hsp70 的抑制消除了 Chip 对蛋白质折叠的影响。 Hsp40 竞争性抑制 Chip 依赖性重折叠，表明 Chip 和 Hsp40 对 Hsp70 ATPase 活性具有相反的作用。与此一致的是，当 Hsp70 处于 ADP 结合状态时，Chip 过表达不会改变 ATP 耗尽后的蛋白质折叠。坎平加等人（2003）得出结论认为 CHIP 会减弱 HSP70 ATP 酶循环。

阿尔贝蒂等人（2004）发现表位标记的 HSPBP1（612939）可以免疫沉淀 HeLa 细胞裂解物中的 HSC70 和 CHIP。在没有 HSC70 的情况下，HSPBP1 和 CHIP 以低亲和力相互结合。在存在泛素激活酶和泛素结合酶的情况下，CHIP 在与 HSC70 结合时介导测试蛋白的泛素化。添加 HSPBP1 抑制了 CHIP 介导的测试蛋白泛素化以及 CHIP 介导的 HSC70 泛素化。 HSPBP1、HSC70 和 CHIP 之间的复合物形成对于 HSPBP1 抑制 CHIP 是必要的。阿尔贝蒂等人（2004）得出结论，HSPBP1 调节 CHIP 泛素连接酶活性。

申等人（2005）确定 CHIP 是人脑路易体的一个组成部分，它与 α-突触核蛋白（SNCA; 163890）和 HSP70 共定位。在人神经胶质瘤细胞系中，内源性 CHIP 与 α-突触核蛋白和 HSP70 共定位于细胞内包涵体中，并且 CHIP 与 α-突触核蛋白、synphilin-1（SNCAIP; 603779）和 HSP70 进行免疫沉淀。 CHIP 的过度表达降低了 α-突触核蛋白水平和包涵体形成。 CHIP 通过蛋白酶体和溶酶体途径介导 α-突触核蛋白降解。突变分析显示，CHIP 的 TRP 结构域将 α-突触核蛋白导向蛋白酶体，而 CHIP 的 U框结构域将 α-突触核蛋白导向溶酶体。申等人（2005）得出的结论是，CHIP 充当通过蛋白酶体和溶酶体途径降解错误折叠蛋白质的分子开关。

钱等人（2006）证明 CHIP 不仅可以增强急性应激期间 HSP70 的诱导，还可以在应激恢复过程中调节其更新。这种双相调节的核心是其底物依赖性：CHIP 优先泛素化分子伴侣结合的底物，而当错误折叠的底物耗尽时，CHIP 依赖性靶向泛素-蛋白酶体系统会发生 HSP70 降解。钱等人（2006）得出结论，CHIP 相关伴侣蛋白接头及其结合底物的顺序分析提供了一种优雅的机制，通过适当调整伴侣水平以反映细胞质内蛋白质构建的状态来维持稳态。

囊性纤维化（219700）是由含有 phe508（delF508; 602421.0001）缺失的 CFTR（602421）的错误折叠和过早降解引起的。雅戈尔等人（2006）鉴定了一种内质网（ER）膜相关泛素连接酶复合物，包含 E3 RMA1（RNF5; 602677）、E2 UBC6E（UBE2J1; 616175）和 derlin-1（DERL1; 608813），与胞质 HSC70 协同作用/CHIP E3 复合体用于分类 CFTR 和 delFl508。 Derlin-1将CFTR保留在内质网膜上，并与RMA1和UBC6E相互作用，促进CFTR的蛋白酶体降解。 RMA1 可以识别 delF508 中与翻译同时发生的折叠缺陷，而 CHIP 似乎在翻译后起作用。 RMA1 检测到 delF508 中的折叠缺陷涉及 CFTR 的第二个跨膜结构域无法与 N 端结构域有效地相互作用。雅戈尔等人（2006）得出结论，RMA1 和 CHIP E3 泛素连接酶依次作用于 ER 膜和细胞质，以监测 CFTR 和 delF508 的折叠状态。

碱基切除修复（BER）是处理 DNA 中简单损伤的主要途径，涉及支架蛋白 XRCC1（194360）、DNA 聚合酶-β（POLB; 174760）和 DNA 连接酶 III-α（LIG3; 600940）的稳定复合物）。这些酶的细胞水平必须受到严格调节，因为 BER 酶数量的增加会导致诱变和遗传不稳定的增加。帕森斯等人（2008）表明，不参与修复复合物的 BER 蛋白被 CHIP 泛素化，随后被 HeLa 细胞中的蛋白酶体降解。与对照细胞相比，CHIP 的过表达使内源性和转染的 POLB 和 XRCC1 的水平降低约 3 倍。相反，通过 RNA 干扰降低 CHIP 蛋白水平会增加 POLB、XRCC1 和 LIG3 的水平。 CHIP 介导的 BER 蛋白控制不需要 CHIP 与热休克蛋白相互作用。帕森斯等人（2008）得出结论，CHIP 控制 BER 酶的细胞水平，相应地控制 BER 的效率和容量。

冲米田等人（2010）鉴定了外周蛋白质质量控制网络的组成部分，该网络从质膜上去除含有 F508del 突变（602421.0001）的未折叠 CFTR。 Okiyoneda 等人根据他们的结果和不同亚细胞位置的蛋白抑制机制（2010）提出了一个模型，其中 CFTR 未折叠细胞质区域的识别由 HSC70（600816）与 DNAJA1（602837）协同介导，并且可能由 HSP90 机制（140571）介导。与伴侣-共伴侣复合物的长时间相互作用会招募 CHIP-UBCH5C（602963）并导致构象受损的 CFTR 泛素化。这种泛素化可能受到其他 E3 连接酶和去泛素化酶活性的影响，最终导致分别由 Ub 结合网格蛋白接头和转移（ESCRT）机械所需的内体分选复合物介导的加速内吞作用和溶酶体递送。在随附的观点中，Hutt 和 Balch（2010）评论说，“阴阳”蛋白质稳态网络维持的平衡对于正常细胞、组织和有机体生理学至关重要。

▼ 测绘

Gross（2015）根据 STUB1 序列（GenBank AF039689）与基因组序列（GRCh38）的比对，将 STUB1 基因对应到染色体 16p13.3。

▼ 分子遗传学

脊髓小脑共济失调 16，常染色体隐性遗传

Shi 等人在患有常染色体隐性遗传性脊髓小脑共济失调 16（SCAR16; 615768）的 3 个不相关的中国家庭的受影响成员中（2013）鉴定了 STUB1 基因中的纯合或复合杂合突变（参见，例如，607207.0001-607207.0003）。通过连锁分析和全外显子组测序发现了第一家族的突变。通过对 36 个脊髓小脑共济失调家庭和 196 名散发性疾病患者（其中常见共济失调基因突变已被排除）的较大队列中的 STUB1 基因进行直接测序，确定了另外 2 个家庭。 HEK293 细胞的体外功能表达研究表明，Shi 等人没有发现任何突变（2014）有效促进了 GRIN2A（138253）的降解，表明泛素酶活性丧失。施等人（2014）假设神经元中 NMDA 受体无法降解可能导致共济失调的发病机制。

在两名患有 SCAR16 的中国姐妹中，Shi 等人（2014）鉴定了 STUB1 基因中的纯合错义突变（T246M; 607207.0004）。该突变是通过全外显子组测序和纯合性作图发现的。体外功能表达研究表明，该突变导致泛素连接酶活性丧失，但伴侣功能并未受到干扰。患者在青少年晚期出现共济失调，还表现出低促性腺激素性性腺功能减退症，缺乏第二性发育。小鼠中 Stub1 功能的丧失会导致行为和生殖障碍，类似于人类的共济失调和性腺功能减退症。施等人（2014）得出的结论是，这种疾病是由于 STUB1 功能丧失造成的。

Synofzik 等人在 167 名常染色体隐性遗传性小脑性共济失调患者中，有 3 名（1.8%）患者（2014）在 STUB1 基因中发现了 4 个新的纯合或复合杂合错义突变（607207.0005-607207.0008）。其中一种突变影响泛素连接酶结构域，而其他突变则影响 TPR 结构域。在 133 名痉挛性截瘫患者中未发现 STUB1 突变。

在 3 名同胞中，由阿拉伯血统的近亲父母所生，患有 SCAR16，Heimdal 等人（2014）鉴定了 STUB1 基因中的纯合错义突变（N65S; 607207.0009）。体外功能表达研究表明，与野生型相比，N65S 突变体 STUB1 泛素化 HSC70（600816）的能力显着受损，很可能是由于底物亲和力较低。研究结果与功能丧失一致。

Depondt 等人在 2 名患有 SCAR16 的比利时同胞中（2014）鉴定了 STUB1 基因中的复合杂合突变（607207.0013 和 607207.0015）。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究。

Ravel 等人在来自 2 个不相关的法国家庭（家庭 1 和 2）的 4 名 SCAR16 患者中（2021）鉴定了 STUB1 基因中的复合杂合突变。有 3 个错义变体和一个框内缺失。这些突变是通过靶向下一代测序发现的。突变发生在整个基因中，并且常常影响功能域；没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究。

脊髓小脑共济失调 48，常染色体显性遗传

Genis 等人在来自西班牙加泰罗尼亚的一个多代家庭的 9 名患有常染色体显性脊髓小脑共济失调 48（SCA48; 618093）的成员中（2018）在 STUB1 基因（607207.0010）的外显子 7 中发现杂合 2-bp 缺失（c.823_824delCT），导致移码和提前终止（Leu275AspfsTer16）。该突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序和连锁分析证实，与家族中的疾病分离。它在 ExAC 数据库中的发现频率较低（0.0000081）。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

De Michele 等人在意大利南部 2 个受 SCA48 影响的多代大家庭的成员中（2019）鉴定了 STUB1 基因中的杂合错义突变（G33S, 607207.0011 和 P228S, 607207.0012）。这些突变是通过全外显子组测序或靶向多基因测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。这两者都不存在于 gnomAD 数据库中。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究。

Lieto 等人在来自 8 个不相关家庭的 11 名意大利 SCA48 患者中进行了研究（2020）鉴定了 STUB1 基因中的 8 个不同的杂合突变（参见例如 607207.0010；607207.0015-607207.0016）。有 3 个错义、1 个无义和 4 个移码突变。这些突变是通过下一代测序（包括全外显子组测序和使用基因组的靶向测序）发现的，与该疾病在有受影响家庭成员的 3 个家庭（家庭 A、B 和 C）中进行了分离。用于学习。 D、F、G、H 家族的先证者有散发性疾病。 E家庭中的先证者有一位受影响的母亲，但她已去世，并且没有可用于分析的遗传物质。没有对这些突变进行功能研究，但所有突变都影响了蛋白质的高度保守残基或功能域，特别是 TRP 和 U框结构域。这些患者是从 235 名意大利成年发病常染色体显性家族性小脑性共济失调（17 个家族）或散发性疾病（218 名患者）患者中确定的。 235 名患者中有 8 名（3.4%）发现了 STUB1 突变，考虑到家族病例（17 名患者中有 4 名），这一比例上升至 23.5%。

在 SCA48 的一个大型荷兰亲属的受影响成员中，Mol 等人（2020）在 STUB1 基因中发现了一个杂合移码突变（c.731_732delGC），该突变与家族中的疾病分离，并且在公共数据库中不存在。然而，1 名突变携带者和 1 名专性携带者在 75 岁和 64 岁时未受影响，表明外显率不完全或表达性可变。尚未对该变体进行功能研究，但预计会导致高度保守的 U 框（Cys244TyrfsTer24）过早截短。这种突变是否导致无义介导的 mRNA 衰变和功能丧失或产生可能具有显性失活效应的截短蛋白尚无法确定。摩尔等人（2020）假设该突变会损害细胞内泛素介导的蛋白质聚集体降解，从而导致神经变性。

Ravel 等人在 5 个法国家庭（家庭 3-7）的 9 名受影响成员中发现了 SCA48（2021）发现了 STUB1 基因中的杂合错义突变。这些突变是通过下一代靶向测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。这些突变影响了功能域，包括 TPR 和 U框域；没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究。

Roux 等人在 28 名患有家族性或散发性 SCA48 的先证者中进行了研究（2020）鉴定了 STUB1 基因的杂合突变。这些突变是通过直接检查 440 个小脑性共济失调家庭的 STUB1 基因发现的。除 2 个家族外，所有家族均排除了包括 TBP（600075）在内的几个共济失调相关基因的多谷氨酰胺扩增。大多数 STUB1 突变都是错义突变，但也有一些无义突变、剪接位点突变或移码突变。突变发生在整个基因中，没有证据表明基因型/表型相关；此前已在双等位基因突变（SCAR16）患者中发现了一些。没有进行功能研究，但作者假设单倍体不足是致病机制。来自 3 个无关家族（AAD-262、AAD-452 和 AAD-575）的 5 名患者均携带相同的杂合错义变异（N65S；607207.0009）；据报道，在一个患有 SCAR16 的家族中，N65S 变异的纯合性在第一个十年内发病。在 AAD-262 家族的 3 名患者中，杂合 N65S 变异与 SCA48 分离。然而，这个家庭的3名患者中只有1名存在认知障碍。其中 4 名患者出现症状的年龄在 30 岁至 55 岁之间。第五名患者（AAD-452）发病较早，年龄为 27 岁；她还在 PRKCG 基因（176980）中携带杂合错义（H347R）变体，该变体与 SCA14（605361）相关。作者认为，该患者的早期发病可能是由于 STUB1 和 PRKCG 变体的协同作用。另外两名具有杂合 STUB1 错义变异（A113D 和 R154C）的患者（来自 AAD-075 和 AAD-391 家族）的 TBP 基因也携带杂合重复扩增（分别为 41 和 46 个 CAG/CAA 重复；600075.0001），这会导致 SCA17（607136）。作者认为 TBP 扩增可能对表型有贡献。该队列中还发现了两个具有常染色体隐性 SCAR16 和双等位基因 STUB1 突变的家族。一般来说，与双等位基因突变的患者相比，杂合突变的患者发病年龄较晚，总体病情也较轻。

Pakdaman 等人在来自 3 个无关家庭的 7 名 SCA48 患者中（2021）鉴定了 STUB1 基因中的杂合突变（参见例如 607207.0017 和 607207.0018）。这些突变是通过外显子组测序发现并通过桑格测序证实的，与 A 和 B 家族的疾病分离；遗传物质只能从 C 家族的先证者身上获得，排除了隔离研究，尽管她确实有类似疾病的家族史。有 2 个框内 ins/del 突变和 1 个错义变体（G249V）。体外功能表达研究表明，与对照相比，STUB1 突变导致 Hsc70（600816）底物泛素化活性受损； G249V 也表现出自身泛素化受损。进一步的研究表明，这些变异对 CHIP 蛋白的结构和构象产生不利影响，并具有形成聚集体的倾向。作者认为杂合 STUB1 突变的致病性可能反映了显性失活效应。 A 家族中排除了包括 TBP 在内的几个共济失调相关基因的致病性重复扩增，而 B 家族中的 2 名受影响患者均携带 TBP 基因（600025.0001）的杂合 41 重复扩增，这可能导致了表型。来自 C 家族的患者未接受 TBP 重复扩展测试。

马格里等人（2022）质疑 SCA48 作为单基因疾病的存在，并指出 STUB1 变异杂合的 SCAR16 患者的亲属不受影响，尽管 SCAR16 和 SCA48 中均报告了一些 STUB1 突变。在他们对 30 个被诊断患有与中等大小（41 至 46 个重复）扩展 TBP（600075）等位基因相关的 SCA17（607136）家庭的研究中，只有同时携带 STUB1 变体的个体受到影响。仅携带 STUB1 变异的 8 名家庭成员在临床上未受到影响。在携带具有 47 个或更多重复的 TBP 等位基因的个体中没有发现 STUB1 变异，这些变异是完全渗透的。这些发现使作者得出结论，仅杂合 STUB1 变异不足以引起疾病表现，并且具有中间扩展 TBP 等位基因的 SCA17 是一种双基因疾病，仅在同时存在 STUB1 突变时才会表现出来。由于SCA48和SCA17的表型相似，SCA48和双基因SCA17可能代表相同的疾病。马格里等人（2022）指出，被认为致病的 TBP 等位基因的大小范围在不同实验室之间有所不同。先前因杂合 STUB1 变异而诊断为 SCA48 的个体可能还携带未检测到或不被认为致病的小尺寸 TBP 重复等位基因。

▼ 动物模型

敏等人（2008）发现与野生型小鼠相比，Chip -/- 小鼠表现出更高的围产期死亡率，这可能是由于对分娩应激的适应受损。雄性和雌性 Chip -/- 小鼠都比对照组小，并且随着小鼠年龄的增长，这种差异变得更加明显。芯片-/-小鼠，尤其是雄性小鼠，寿命显着缩短。雄性和雌性野生型小鼠的中位生存时间均为 25 个月，而 Chip -/- 雄性和雌性小鼠的中位生存时间分别仅为 7.8 和 11.2 个月。芯片缺陷导致加速与年龄相关的病理生理变化，伴随着细胞衰老加速、氧化应激增加、蛋白质质量控制失调以及蛋白酶体活性降低。敏等人（2008）得出结论，蛋白质质量控制受损会导致细胞衰老，而依赖 CHIP 的质量控制会影响寿命。

McLaughlin 等人通过测试 Chip 杂合小鼠的神经行为和生理活动（2012）发现基线心率和特定运动障碍显着升高，而大多数其他功能似乎正常。麦克劳克林等人（2012）得出结论，CHIP 中度表达不足会导致脑回路功能损伤，但存活率和生长率正常。

施等人（2014）发现 Chip-null 小鼠由于小脑功能障碍而出现严重的运动障碍。他们还表现出学习和记忆方面的轻微缺陷，表明海马体受损。神经病理学检查显示突变小鼠小脑中浦肯野细胞缺失。此外，突变小鼠表现出性腺功能障碍的证据，睾丸重量下降，卵泡刺激素（FSH；参见 136530）水平下降。

▼ 等位基因变异体（18 个选定示例）：

.0001 脊髓小脑性共济失调，常染色体隐性遗传 16
STUB1、LEU165PHE

Shi 等人在 4 名患有常染色体隐性遗传脊髓小脑共济失调 16（SCAR16; 615768）的中国同胞中（2013）在 STUB1 基因的外显子 3 中发现了纯合 c.493C-T 转换，导致在第三个 TPR 结构域附近的高度保守残基处发生 leu165 到 phe（L165F）的取代。该突变是通过连锁分析和全外显子组测序相结合发现的，与该家族中的疾病分离。它不存在于 dbSNP（版本 129）或 1000 基因组计划数据库、800 个正常对照或 500 个种族匹配对照中。患者在青少年时期就出现进行性步态和躯干共济失调。

.0002 脊髓小脑性共济失调，常染色体隐性遗传 16
STUB1，ASN130ILE

在一名患有常染色体隐性遗传脊髓小脑共济失调 16（SCAR16; 615768）的 23 岁汉族男性中，Shi 等人（2013）鉴定了 STUB1 基因中的复合杂合突变：c.389A-T 颠换，导致 asn130-to-ile（N130I）替换，以及 c.441G-T 颠换，导致 trp147-to-cys替代（W147C；607207.0003）。这些突变与家族中的疾病相关，但在 500 名对照者中并未发现。

.0003 脊髓小脑性共济失调，常染色体隐性遗传 16
STUB1，TRP147CYS

Shi 等人讨论了 STUB1 基因中的 trp147-to-cys（W147C）突变，该突变在常染色体隐性遗传脊髓小脑共济失调 16（SCAR16; 615768）患者中以复合杂合状态发现（2013），参见 607207.0002。

.0004 脊髓小脑性共济失调，常染色体隐性遗传 16
STUB1、THR246MET

Shi 等人在 2 名患有常染色体隐性遗传脊髓小脑共济失调 16（SCAR16; 615768）的中国姐妹中（2014）在 STUB1 基因中发现了一个纯合的 c.737C-T 转换，导致 U 框结构域中高度保守的残基发生 thr246 到met（T246M）的取代，该残基负责泛素连接酶活性。该突变是通过全外显子组测序和纯合性图谱发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分离。它不存在于 dbSNP（build 132）、1000 个基因组计划或外显子组测序计划数据库中，也不存在于 500 个中国对照个体中。体外功能表达研究表明，该突变导致泛素连接酶活性丧失，但伴侣功能并未受到干扰。

.0005 脊髓小脑性共济失调，常染色体隐性遗传 16
STUB1、LEU123VAL

Synofzik 等人在一名 16 岁男孩中，由近亲父母出生，患有常染色体隐性遗传性脊髓小脑性共济失调 16（SCAR16；615768）（2014）鉴定了 STUB1 基因中的纯合 c.367C-G 颠换，导致 TPR 结构域中高度保守的残基处由 leu123 替换为 val（L123V）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，它与家族中的疾病分离，并且不存在于外显子组变异服务器或另一个包含超过 2,500 个外显子组的大型数据库中。患者2岁时出现共济失调。没有对该变体进行功能研究。

.0006 脊髓小脑性共济失调，常染色体隐性遗传 16
STUB1、MET240THR

Synofzik 等人在一名 21 岁女性中，由近亲父母出生，患有常染色体隐性遗传性脊髓小脑性共济失调 16（SCAR16；615768）（2014）鉴定了 STUB1 基因中的纯合 c.719T-C 转换，导致 U 框结构域中高度保守的残基处由 met240 到 thr（M240T）取代。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，它与家族中的疾病分离，并且不存在于外显子组变异服务器或另一个包含超过 2,500 个外显子组的大型数据库中。患者16岁时出现共济失调。没有对该变体进行功能研究。

.0007 脊髓小脑性共济失调，常染色体隐性遗传 16
STUB1，ALA79THR

Synofzik 等人在 2 名患有常染色体隐性遗传脊髓小脑共济失调 16（SCAR16; 615768）的兄弟中（2014）鉴定了 STUB1 基因中的复合杂合突变：c.235G-A 转变，导致 ala79-to-thr（A79T）取代，以及 c.236C-A 颠换，导致 ala79-to-asp（A79D；607207.0008）替换。两种突变均发生在 TPR 结构域中高度保守的残基处。这些突变是通过全外显子组测序发现并通过桑格测序确认的，但外显子组变异服务器或另一个包含超过 2,500 个外显子组的大型数据库中不存在这些突变。患者出现共济失调的时间相对较晚，分别为 29 岁和 49 岁。两人都有下肢痉挛的临床证据。没有进行变体的功能研究。

.0008 脊髓小脑性共济失调，常染色体隐性遗传 16
STUB1，ALA79ASP

Synofzik 等人讨论了 STUB1 基因中的 ala79-to-asp（A79D）突变，该突变在患有常染色体隐性遗传脊髓小脑共济失调 16（SCAR16; 615768）的 2 兄弟中以复合杂合状态发现（2014），参见 607207.0007。

.0009 脊髓小脑性共济失调，常染色体隐性遗传 16
脊髓小脑性共济失调 48，包括
STUB1，ASN65SER（rs690016544）

常染色体隐性脊髓小脑共济失调 16

Heimdal 等人在 3 名同胞中，由阿拉伯血统的近亲父母所生，患有常染色体隐性遗传性脊髓小脑共济失调 16（SCAR16；615768）（2014）在 STUB1 基因的外显子 2 中鉴定出纯合 c.194A-G 转换（c.194A-G, NM_005861.2），导致在高度保守的残基处发生 asn65 到 Ser（N65S）的替换TPR 域对于伴侣相互作用很重要。该突变是通过结合纯合性作图和全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与该家族中的疾病分离。它不存在于 dbSNP 或 1000 个基因组计划数据库或 100 个挪威对照外显子组中。患者成纤维细胞的 STUB1 蛋白水平较低，并且迁移模式与野生型不同，表明构象发生变化。体外功能表达研究表明，与野生型相比，N65S 突变体 STUB1 泛素化 HSC70（HSPA8; 600816）的能力显着受损，很可能是由于底物亲和力较低。研究结果与功能丧失一致。患者在最初的十年内出现症状。

常染色体显性脊髓小脑共济失调 48

Roux 等人在来自 3 个无关家族（AAD-262、AAD-452 和 AAD-575）的 5 名常染色体显性脊髓小脑共济失调 48（SCA48；618093）患者中（2020）在 STUB1 基因中发现了杂合 N65S 突变。该变异是通过直接检查 STUB1 基因发现的，并通过桑格测序证实，但在 gnomAD 数据库中不存在。该变异与来自 AAD-262 家族的 3 名患者的疾病分离。然而，这个家庭的3名患者中只有1名存在认知障碍。没有对该变体进行功能研究。其中 4 名患者出现症状的年龄在 30 岁至 55 岁之间。第五名患者（AAD-452）发病较早，年龄为 27 岁；他还在 PRKCG 基因（176980）中携带杂合错义（H347R）变体，该变体与 SCA14（605361）相关。作者认为，该患者的早期发病可能是由于 STUB1 和 PRKCG 变体的协同作用。未进行功能研究。

.0010 脊髓小脑性共济失调 48
STUB1，2-BP DEL，823CT（rs748984540）

Genis 等人在来自西班牙加泰罗尼亚的一个多代家庭的 9 名患有常染色体显性脊髓小脑共济失调 48（SCA48; 618093）的成员中（2018）在 STUB1 基因的外显子 7 中发现了杂合 2-bp 缺失（c.823_824delCT），导致移码和提前终止（Leu275AspfsTer16）。该突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序和连锁分析证实，与家族中的疾病分离。它在 ExAC 数据库中的发现频率较低（0.0000081）。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

Lieto 等人在一名 60 岁意大利女性（G 家族的 10 号患者）中散发出 SCA48（2020）在 STUB1 基因中发现了一个杂合的 c.823_824delCT 突变，预计会导致 U框结构域中的移码和提前终止。该突变是通过靶向多基因测序发现的；没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

帕尔瓦多等人（2020）在一名患有 SCA48 的 65 岁土耳其女性中发现了 STUB1 基因中的杂合 c.823_824delCT 突变（c.823_824delCT，ENST00000219548）。该突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实；没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

.0011 脊髓小脑性共济失调 48
STUB1，GLY33SER

De Michele 等人在来自意大利南部的一个多代大家族（家族 1）的 5 名患有常染色体显性脊髓小脑共济失调 48（SCA48；618093）的成员中，发现了该家族的 5 名受影响成员（2019）鉴定了 STUB1 基因中的杂合 c.97G-A 转换，导致 N 端 TRP 结构域中的保守残基处发生 gly33 至 Ser（G33S）取代。该突变是通过全外显子组测序或靶向多基因测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分离。它不存在于 gnomAD 数据库中。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

.0012 脊髓小脑性共济失调 48
STUB1、PRO228SER

De Michele 等人在来自意大利南部的一个多代大家族（家族 2）的 2 名患有常染色体显性脊髓小脑共济失调 48（SCA48；618093）的受影响成员中（2019）鉴定了 STUB1 基因中的杂合 c.682C-T 转变，导致泛素连接酶中的保守残基发生 pro228 到 Ser（P228S）的取代。该突变是通过全外显子组测序或靶向多基因测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分离。它不存在于 gnomAD 数据库中。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

.0013 脊髓小脑性共济失调，常染色体隐性遗传 16
STUB1，LYS145GLN（rs146251364）

Depondt 等人在 2 名患有常染色体隐性遗传脊髓小脑共济失调 16（SCAR16; 615768）的比利时兄弟中（2014）鉴定了 STUB1 基因中的复合杂合突变：外显子 3 中的 c.433A-C 颠换，导致高度保守残基处的 lys145 至 gln（K145Q）取代，以及外显子 6 中的 4 bp 缺失（c.687_690delCTAC; 607207.0015），预计会导致 U框结构域之前的移码和过早终止（Tyr230CysfsTer8）。这种缺失也被预测会导致无义介导的 mRNA 衰减和 STUB1 蛋白的完全丢失。这些突变是通过全外显子组测序发现的：K145Q 在外显子组变异服务器数据库（12,979 条染色体中的 7 条）中以杂合状态存在，频率较低（0.00054），而 4 bp 缺失未在数据库中列出。没有进行变体的功能表达研究和患者细胞的研究。报告中尚不清楚父母是否携带突变，但指出他们不受影响。

拉威尔等人（2021）在 SCAR16 的 2 个姐妹（家族 2）中发现复合杂合性中的 K145Q 突变与另一个错义突变。

.0014 移至 607207.0015

.0015 脊髓小脑性共济失调，常染色体隐性遗传 16
脊髓小脑性共济失调 48，包括
STUB1、4-BP DEL、689ACCT

脊髓小脑共济失调，常染色体隐性遗传 16

为了讨论 STUB1 基因（c.687_690delCTAC）外显子 6 中的 4-bp 缺失，预计会导致移码和提前终止（Tyr230CysfsTer8），在患有常染色体隐性遗传脊髓小脑共济失调的 2 个兄弟中发现复合杂合状态 - 16（SCAR16；615768），作者：Depondt 等人（2014），参见 607207.0013。

脊髓小脑共济失调 48

在一对患有常染色体显性脊髓小脑共济失调 48（SCA48; 618093）的意大利母子（A 族）中，Lieto 等人（2020）在 STUB1 基因（c.689_692delACCT）中发现了一个杂合 4-bp 缺失，预计会导致移码和提前终止（Tyr230CysfsTer9）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。列托等人（2020）指出，预计这种移码会产生与 Depondt 等人报道的相同的蛋白质结果（2014）患有常染色体隐性遗传 SCAR16 的两兄弟。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

.0016 脊髓小脑性共济失调 48
STUB1、2-BP DUP、818GC

在一对患有常染色体显性脊髓小脑共济失调 48（SCA48; 618093）的意大利母女（B 族）中，Lieto 等人（2020）在 STUB1 基因（c.818_819dupGC）中发现了一个杂合的 2-bp 重复，预计会导致 U框结构域中的移码和提前终止（Pro274AlafsTer3）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

.0017 脊髓小脑性共济失调 48
STUB1，152_158DELINSCAGC

Pakdaman 等人在患有常染色体显性遗传脊髓小脑共济失调 48（SCA48; 618093）的 2 代家族（A 家族）的 4 名成员中（2021）鉴定了 STUB1 基因（c.152_158delinsCAGC, NM_005861.3）中的杂合缺失/插入突变，导致 Arg51_Ile53delinsProAla 替换。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在 gnomAD 数据库中不存在。包括 TBP（600075）在内的几个共济失调相关基因的致病性重复扩增被排除在该家族之外。体外功能表达研究表明，与对照相比，STUB1 突变导致 Hsc70（600816）底物的泛素化活性受损。进一步的研究表明，该变体对 CHIP 蛋白的结构和构象产生不利影响，并具有形成聚集体的倾向。作者认为杂合 STUB1 突变的致病性可能反映了显性失活效应。患者年龄在 40 至 50 岁之间，表现为步态共济失调、吞咽困难、构音障碍和小脑萎缩。认知能力下降是可变的。

.0018 脊髓小脑性共济失调 48
STUB1，426_441DELINST

在患有常染色体显性脊髓小脑共济失调 48（SCA48; 618093）的父女（B 族）中，Pakdaman 等人（2021）鉴定了 STUB1 基因（c.426_441delinsT, NM_005861.3）中的杂合缺失/插入突变，预计会导致 Lys143_Trp147del。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在 gnomAD 数据库中并不存在。两名患者的 TBP 基因（600025.0001）也都是杂合子，有 41 次重复扩增，这可能导致了表型。体外功能表达研究表明，与对照相比，STUB1 突变导致 Hsc70（600816）底物的泛素化活性受损。进一步的研究表明，该变体对 CHIP 蛋白的结构和构象产生不利影响，并具有形成聚集体的倾向。作者认为杂合 STUB1 突变的致病性可能反映了显性失活效应。先证者在 30 岁时出现构音障碍和小脑性共济失调。疾病进展，需要使用轮椅，并且她出现了脑病和眼球震颤。她的父亲七十多岁时患有小脑性共济失调。两人的脑部影像学检查均显示小脑萎缩。