嘌呤核苷磷酸化酶; PNP
核苷磷酸化酶； NP
嘌呤核苷：正磷酸核糖基转移酶
HGNC 批准的基因符号：PNP
细胞遗传学位置：14q11.2 基因组坐标（GRCh38）：14:20,469,406-20,477,089（来自 NCBI）
▼ 说明
PNP 基因编码嘌呤核苷磷酸化酶（EC 2.4.2.1），一种催化嘌呤核苷和脱氧核苷肌苷、鸟苷、脱氧肌苷和脱氧鸟苷可逆磷酸解的酶（Williams 等，1984）。
▼ 克隆与表达
赞尼斯等人（1978）和威廉姆斯等人（1984） 证明人 PNP 是由 3 个相同的 32,153-Da 亚基组成的对称三聚体，每个亚基都有一个底物结合位点。 PNP 编码 289 个氨基酸的推导蛋白。
▼ 测绘
根据体细胞杂交研究的结果，已知核苷磷酸化酶是由 14 号染色体上的结构位点决定的。在使用携带 X;14 易位（GM73 和 GM74）的 KOP（Kirby-Opitz-Pallister） 细胞系的经典实验中），Ricciuti 和 Ruddle（1973） 表明 PNP 基因座位于 14 号染色体上（G6PD（305900） 位于远端 Xq 上）。在与 t（X;14）（p22;q21） 的杂交实验中，Franke 等人（1976） 发现 PNP 基因座最接近 14q22。 George 和 Francke（1976） 利用基因剂量效应和 4 例不同的 14 号染色体部分三体性病例，将 PNP 的分配范围缩小到 14q11-q21 区域。弗雷克等人（1978） 提出了基因剂量研究的结果，与 PNP 基因座分配到带 14q13 一致。奥尔德迪斯等人（1978） 研究了 KOP 易位失活的扩散，最初用于将 PNP 对应到 14q。雷梅斯等人（1984） 提出了额外的缺失映射数据，根据早期的发现，他们将这些数据解释为将 PNP 的 SRO 缩小到 14q12.00-q13.105。该位置位于 14q13.1。哈珀等人的证据（1988）指出PNP基因位于TCRA的着丝粒处（见186880）。 HGM10 得出结论，PNP 位于 14q11.2 带。
▼ 分子遗传学
爱德华兹等人（1971）描述了核苷磷酸化酶的电泳变体。家族研究表明这些变异为常染色体共显性遗传。
在核苷磷酸化酶缺乏症（613179） 患者中，Williams 等人（1987） 鉴定出 PNP 基因中的纯合突变（E89K; 164050.0001）。
奥斯特等人（1992） 在核苷磷酸化酶缺乏症患者中鉴定出 PNP 基因（D128G, 164050.0003; R234P, 164050.0004） 中 2 个突变的复合杂合性。
Dalal 等人在患有 PNP 缺乏症的患者中（2001） 鉴定了 PNP 基因中 2 个突变的复合杂合性（164050.0009; 164050.0010）。
▼ 动物模型
通过雄性生殖细胞诱变，Snyder 等人（1997）恢复了Pnp基因的3个点突变。按照酶缺乏和表型的严重程度从高到低的顺序，这些依次为：met87 至 lys、ala228 至 thr、trp16 至 arg。对于 2 种较严重的突变体（分别为 35% 和 52%），每个胸腺的总细胞数在 2 至 3 个月内显着下降，对于最不严重的突变体，则在 8 个月内出现显着下降。脾淋巴细胞Thy-1（+）细胞减少50%，脾淋巴细胞对T细胞有丝分裂原和白细胞介素2的反应降低80%。 Pnp 缺陷小鼠的胸腺细胞分化表现出年龄依赖性进行性扰动，胸腺细胞数量减少，脾 T 细胞数量和反应减少。进行性 T 细胞缺陷与在人类疾病中观察到的相似。
▼ 等位基因变异体（10 个精选示例）：
.0001 核苷磷酸化酶缺乏
PNP、GLU89LYS
在核苷磷酸化酶缺乏症（613179） 患者中，Williams 等人（1987） 鉴定出 PNP 基因外显子 3 中的纯合 265G-A 转换，导致 glu89 到 lys（E89K） 取代。患者为近亲结婚所生。
.0002 核苷磷酸化酶缺乏
PNP、ALA174PRO
在一名核苷磷酸化酶缺乏症患者（613179） 中，Markert 和 Barrett（1989） 鉴定出 PNP 基因中 2 个突变的复合杂合性：520G-C 颠换，导致 ala174 变为 pro（A174P） 取代，以及 E89K（ 164050.0001）。
Markert（1992）表明该突变蛋白在COS细胞中表达时具有正常功能。然而，突变可能导致蛋白质稳定性或其他转录后阶段的异常。
.0003 核苷磷酸化酶缺乏症
PNP、ASP128GLY
在核苷磷酸化酶缺乏症（613179） 患者中，Aust 等人（1992） 发现母体等位基因中的 asp128 到甘氨酸（D128G） 取代和父系等位基因中的 arg234 到 pro 突变（R234P; 164050.0004） 存在复合杂合性。此外，该患者的 Ser51 至甘氨酸取代（S51G；164050.0005） 是纯合的，这是一种多态性。为了证明这2个突变与疾病状态有关，通过正常PNP cDNA的定点诱变分别构建了3个突变中的每一个，并且每一个突变都在COS细胞中瞬时表达。转染第 51 位氨基酸取代的等位基因的细胞裂解物保留了功能和免疫反应性。来自在氨基酸 128 或氨基酸 234 处带有取代的等位基因转染的细胞的裂解物含有免疫反应物质，但没有可检测到的人类酶活性。
.0004 核苷磷酸化酶缺乏
PNP、ARG234PRO
Aust 等人讨论了在核苷磷酸化酶缺乏症（613179） 患者的复合杂合状态下发现的 PNP 基因中的 arg234-to-pro（R234P） 突变（1992），参见 164050.0003。
马克特等人（1997） 在 3 名不相关的患者中发现了 R234P 突变，使其成为当时报道的 PNP 缺陷中最常见的突变。
.0005 核苷磷酸化酶多态性
PNP、SER51GLY
参见 164050.0003 和 Aust 等人（1992）。
.0006 核苷磷酸化酶缺乏
PNP，TYR192CYS
潘尼克等人（1996） 研究了一名患有严重联合免疫缺陷的女性患者（613179），发现 PNP 基因中 2 个突变存在复合杂合性：外显子 5 中的 A 到 G 转变，导致 tyr192 到 cys（Y192C） 取代，外显子 6（164050.0007） 中 1 bp 缺失，导致提前终止。两种 PNP 突变都会影响蛋白质的主要结构基序，并导致酶的翻译后不稳定。患者在 6 个月大时首次出现发育迟缓的迹象，并在 20 个月大时出现复发性支气管炎和脓毒症肺炎发作。 24个月大时，她出现持续性腹泻。 2.5 岁时，她因 EBV 感染而患上大淋巴瘤，并被诊断出 PNP 缺乏症。化疗后，在35个月大时进行了半相合母体骨髓移植。然而，该患者在 36 个月时死于严重的全身性腺病毒感染。
.0007 核苷磷酸化酶缺乏
PNP、1-BP DEL
Pannicke 等人讨论了在患有严重联合免疫缺陷（613179） 的患者中以复合杂合状态发现的 PNP 基因外显子 6 中的 1-bp 缺失（1996），参见 164050.0006。
.0008 核苷磷酸化酶缺乏
PNP、ARG24TER
Sasaki 等人在核苷磷酸化酶缺乏症（613179） 患者中（1998） 证明了外显子 2 中 arg24-to-ter（R24X） 取代的纯合性。父母双方的突变都是杂合的。患者是一名 3 岁男孩，是二表兄弟婚姻所生的 3 个孩子中的第三个。出生后，患者反复出现尿路感染。他表现出低尿酸血症、淋巴细胞减少、T 细胞功能免疫紊乱、血浆次黄嘌呤水平低、血浆肌苷水平高。
.0009 核苷磷酸化酶缺乏症
PNP，ARG58TER
在 PNP 缺陷（613179） 的情况下，Dalal 等人（2001） 发现 PNP 基因突变的复合杂合性，即母本衍生的 arg58-to-ter（R58X） 突变和父本衍生的剪接位点突变。母体等位基因在外显子 2 中显示 172C-T 转换，导致 R58X。父系衍生的等位基因显示外显子 3 完全缺失，外显子 2 与外显子 4 精确连接，这是由于内含子 3 在位置 +1 处发生 G 到 A 的转变（参见 164050.0010）。移码是由于分裂密码子导致阅读框发生变化而导致的，在外显子 2 和外显子 3 之间的正常桥中为 GTG（val），但在外显子 2 和外显子 4 之间的桥中变成了 GGT（gly）。突变父系衍生等位基因的 89 个氨基酸（外显子 2-外显子 4 连接处下游的 29 个残基）后终止。
.0010 核苷磷酸化酶缺乏症
PNP、IVS3DS、G-A、+1
Dalal 等人讨论了在核苷磷酸化酶缺乏症（613179） 患者的复合杂合状态下发现的 PNP 基因剪接位点突变（2001），参见 164050.0009。
