凝血因子 IX； F9

第九因子
血浆凝血活酶成分；PTC

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HGNC 批准的基因符号：F9

细胞遗传学位置：Xq27.1 基因组坐标（GRCh38）：X:139,530,739-139,563,459（来自 NCBI）

▼ 说明

F9 基因编码凝血因子 IX，它作为无活性酶原循环，直到其激活肽的蛋白水解释放使其呈现活性丝氨酸蛋白酶的构象（Davie 和 Fujikawa，1975）。它在凝血级联中的作用是通过与钙、膜磷脂和因子 VIII（F8; 300841）的相互作用来激活因子 X（F10; 227600）。因子 IX 和因子 X 均由 2 条多肽链组成，称为 L（轻链）和 H（重链）。 H 链与胰腺丝氨酸蛋白酶胰蛋白酶（PRSS1；276000）的多肽链结构相似。 L 链通过单个二硫键共价连接到 H 链（Fujikawa 等，1974）。

▼ 克隆与表达

Kurachi 和 Davie（1982）分离并鉴定了编码人类因子 IX 基因的 cDNA。推导的 416 个残基蛋白质包含一个 46 个残基前导序列，其中包括信号序列和血浆中循环的成熟蛋白质的前序列。氨基末端区域包含 12 个谷氨酸残基，这些残基在成熟蛋白质中转化为 γ-羧基谷氨酸。在人因子 IX 被因子 XIa（F11；264900）转化为因子 IXa 的过程中裂解的精氨酰肽键被鉴定为 Arg145-Ala146 和 Arg180-Val181。这 2 个内部肽键的裂解导致形成 35 个残基的激活肽和因子 IXa，这是一种丝氨酸蛋白酶，由通过二硫键连接在一起的 145 个残基轻链和 236 个残基重链组成。人和牛因子 IX 之间的氨基酸序列同源性为 83%。

秋等人（1982）从人类 cDNA 文库中分离出与人类因子 IX 基因相对应的克隆。推导的人蛋白与牛蛋白有78%的同源性。

贾加迪斯瓦兰等人（1984）使用牛F9的肽序列开发了用于筛选人肝脏cDNA文库的探针。他们鉴定了一个对应于人类因子 IX 70% 编码区的重组克隆。该 F9 cDNA 用于探测限制性核酸内切酶消化的多态性，以及验证单倍体基因组是否包含该基因的单个拷贝。

安森等人（1984）从人肝脏 cDNA 文库中分离出与人 IX 因子基因完整序列相对应的克隆。该基因编码成熟的 415 个残基蛋白质。

▼ 基因结构

安森等人（1984）确定 F9 基因包含 8 个外显子，跨度约为 34 kb。内含子占基因长度的92%。外显子大致符合先前指定的蛋白质区域，但蛋白质的催化区域似乎由2个孤立的外显子编码，这与其他特征丝氨酸蛋白酶基因中的排列不同。

▼ 基因功能

IXa 因子作为也由 VIIIa 因子组成的内在激活复合物的一部分激活 X 因子。 Wilkinson 等人在凝血测定中使用了几种嵌合和突变 F9 蛋白（2002）确定因子 IX 的第二个表皮生长因子样结构域内的残基 88 至 109（不包括 arg94）对于因子 X 激活复合物的磷脂表面组装很重要。

鲁斯科尼等人（2002）证明针对凝血因子 IXa 的蛋白质结合寡核苷酸（适体）是有效的抗凝血剂。他们还表明，与这些适体互补的寡核苷酸可以作为解毒剂，能够有效逆转健康志愿者和不能耐受肝素的患者血浆中这些新型抗凝剂的活性。鲁斯科尼等人（2002）得出的结论是，他们的策略可以推广到合理设计药物-解毒剂对，从而为开发更安全的可调节疗法开辟了道路。

▼ 测绘

卡梅里诺等人（1983）使用因子 IX 基因探针证明了与脆性 X 综合征基因座的紧密联系（300624）（17 个非重组体，0 个重组体；lod = 5.12 at theta = 0.0）。

机会等人（1983）使用体细胞杂交将人类 F9 基因分配到染色体 Xq27-qter。 F9 位于与杂交细胞中无 HPRT（308000）活性相关的 X 染色体片段中，表明 F9 位于 HPRT 的远端。

Camerino 等人在人鼠杂交细胞研究中使用 cDNA 探针（1984）将 F9 基因座对应到 Xq26-q27。此外，他们还鉴定出等位基因频率约为 0.71 和 0.29 的 TaqI 多态性。通过原位杂交和研究具有人类 X 的各种畸变的啮齿动物-人类体细胞杂交体，Boyd 等人（1984）将因子 IX 基因座指定给 Xq26-qter。贾加迪斯瓦兰等人（1984）还将 F9 基因对应到 Xq26-qter。

▼ 分子遗传学

乙型血友病

Chen 等人使用基因组 DNA 探针（1985）在患有严重 B 型血友病（306900）的 7 名受影响成员的 F9 基因中发现了部分基因内缺失。

Taylor 等人在患有严重 IX 因子缺乏且未检测到 IX 因子蛋白的家庭受影响成员中（1988）鉴定出 F9 基因的完全缺失，该基因延伸了至少 80 kb 的 3-prime。尽管基因完全缺失，但先证者没有针对 IX 因子的抗体。

马修斯等人（1988）讨论了 Peake 等人最初报道的家庭（1984）具有最小大小 114 kb 的 X 染色体缺失，其中包括整个 F9 基因。通过分离更多的 3 引物侧翼探针，他们将缺失的 3 引物断点定位到距 F9 基因起点 145 kb 3 引物的位置。在断点处检测到的异常连接片段用于检测携带者。

Siguret 等人在一名患有严重 B 型血友病的患者中（1988）发现 F9 基因外显子 8 的 5-prime 末端丢失了 TaqI 限制性位点。作者使用寡核苷酸探针和 PCR 扩增的 DNA 对受影响区域进行测序，发现了蛋白质催化结构域中的 C 到 T 变化，从而导致过早终止。这种变化是由 CpG 突变引起的。

Bottema 等人通过使用 PCR 随后进行测序（1989）在所有 14 名 B 型血友病患者中鉴定出 F9 基因突变（参见例如 300746.0051）。然后通过对适当区域进行测序或通过检测改变的限制性位点来对有风险的女性亲属进行杂合性分析。

格林等人。 Sommer 等（1991）提供了导致 B 型血友病的点突变列表（1992）估计错义突变仅导致 59% 的中度和重度 B 型血友病，并且这些突变几乎总是（95%）具有孤立起源（即从头突变）。相比之下，几乎所有（97%）患有轻度疾病的家族都发现了错义突变，其中只有少数（41%）是孤立起源的。

贾内利等人（1993）报告了 806 名 B 型血友病患者的数据库中的发现，这些患者的 IX 因子缺陷已在分子水平上被识别。总共描述了 379 个孤立突变。该列表包括 234 个不同的氨基酸取代。有 13 个启动子突变、18 个供体剪接位点突变、15 个受体剪接位点突变和 4 个产生隐性剪接位点的突变。在对 290 个 B 型血友病家族（203 个孤立突变）的 DNA 分析中，Ketterling 等人（1994）发现了 12 个长度超过 20 bp 的缺失。其中 11 个长度超过 2 kb，其中一个长度为 1.1 kb。

贾内利等人（1996）描述了他们的血友病 B 数据库的第六版，其中包含点突变和短（小于 30 bp）添加和删除。 1,380 名患者条目按照其突变的核苷酸编号进行排序。给出了已发表的突变的参考文献，并指出了生成数据的实验室。贾内利等人（1997）描述了他们的数据库的第七版； 1,535 名患者条目按照其突变的核苷酸编号进行排序。已知后，将提供有关 IX 因子活性、循环中的 IX 因子抗原、抑制剂的存在和突变起源的详细信息。

Ljung 等人（2001）对瑞典所有 77 个已知的 B 型血友病家庭进行了一系列调查。 38 人患有严重疾病，10 人患有中度疾病，29 人患有轻度疾病。总共发现了 51 种不同的突变。其中 10 种突变，全部是 C 到 T 或 G 到 A 的转变，在另外 1 到 6 个家族中重复出现。 Ljung 等人使用 F9 基因中 7 个多态性的单倍型分析（2001）发现这 77 个家族携带 65 个独特的、孤立的突变。在48个患有重度或中度血友病的家庭中，有23个（48%）有散发病例，而整个系列中有31个家庭有78个（40%）。这 23 例散发病例中有 5 例携带新发突变； 23 名母亲中有 11 名被证明是携带者；其余7个家庭，无法确定承运人。

因子 IX 缺陷导致的 X 连锁血栓形成倾向

Simioni 等人在一名患有股腘静脉深静脉血栓（THPH8; 300807）的意大利男性中（2009）鉴定出 F9 基因中的半合子突变（R338L; 300746.0112）。凝血研究表明，他的 F9 抗原水平正常，但 F9 活性水平非常高（对照值的 776%）。

华法林敏感性

Chu 等人在一名被发现对华法林敏感的 49 岁患者中（1996）鉴定了因子 IX 基因前肽中的 A-10T 突变（A37T; 300746.0102）。该突变是通过对 F9 的所有 8 个外显子和外显子-内含子连接处扩增的基因组 DNA 进行直接序列分析发现的。

在 3 名华法林敏感患者中，Oldenburg 等人（1997）鉴定出 F9 基因突变：1 名患者出现 A-10T 突变，其他患者出现 A-10V 突变（A37V; 300746.0103）。

佩泽什克普尔等人（2018）在 11 名 X 连锁华法林敏感性患者的 F9 基因中发现了 A37T 突变，其中包括 Oldenburg 等人之前报道的 6 名患者（2001），7 名患者出现 A37V 突变，其中包括 Oldenburg 等人之前报道的 5 名患者（2001）。与野生型 F9 转染的 HEK293T 细胞相比，HEK293T 细胞中含有 A37T 突变或 A37V 突变的 F9 表达导致 FIX:C 比率降低，华法林的半数抑制浓度（IC50）降低。这表明这两种突变赋予了对华法林的敏感性，A37V 赋予的华法林敏感性低于 A37T。

Pezeshkpoor 等人通过对 11 名 A37T 突变患者和 7 名 A37V 突变患者进行单倍型分析（2018）发现这两者都是欧洲人群的始祖突变。他们指出，来自美国的 2 名携带 A37T 突变的患者（Oldenburg 等人，2001 年的患者 J 和 K）与 9 名携带 A37T 突变的欧洲患者具有不同的单倍型，表明其具有孤立的起源。

突变产生机制

CpG 二核苷酸的甲基化构成了一种内源性突变机制，这是由于脱氨基产物对 5-甲基胞嘧啶的修复不充分造成的（Ketterling 等人，1993）。 Koeberl 等人在 22 名 B 型血友病患者中（1989）发现 CpG 二核苷酸的突变率很高。 CpG 转变占 31%（16 个中的 5 个）的不同突变和 38%（13 个中的 5 个）的单碱基变化。作者采用基因组扩增结合转录本测序的方法对 F9 基因的 8 个区域进行直接测序。

Cooper 和 Krawczak（1990）对导致各种人类遗传疾病的单碱基对替换进行了广泛的调查，发现 32% 是 CG 到 TG 或 CG 到 CA 的转换。这比随机预期预测的频率增加了 12 倍。他们提出了一种计算机模型（MUTPRED），旨在预测导致人类遗传疾病的基因编码区域内突变的位置。该模型成功预测了与各种人类常染色体显性和 X 连锁隐性遗传疾病相关的疾病患病率和/或突变率的排序。 F9 基因预测的突变谱与引起血友病 B 的点突变观察到的突变谱非常相似。Cooper 和 Krawczak（1990）引自 Edmund Spenser 的《The Faerie Queene》（约 1609 年）：“……他们的可变性确实发挥了她残酷的残酷运动的作用，导致许多男人的衰败。”

为了研究自发突变的本质，Koeberl 等人（1990）对 60 名连续、不相关的 B 型血友病患者的 F9 基因中可能具有功能意义的 8 个区域（总共 2.46 kb）进行了测序。根据引起疾病的突变模式和进化上保守的氨基酸知识，他们重建了突变的基本模式，并计算每代每个碱基对的突变率，转换（G-A 或 C-T 变化）为 27 x 10（-10），颠换（A-T、A-C、G-T 或 G-C 变化）为 4.1 x 10（-10）），缺失为 0.9 x 10（-10），总突变率为 32 x 10（-10）。在此样本中没有观察到插入。如果一个碱基取代与另一个碱基取代的可能性相同，则非 CpG 二核苷酸的转换比例将比预期提高 7 倍；在二核苷酸 CpG 处，发现相对于其他位点的转换增加了 24 倍。影响剪接的突变至少占突变的 13%，表明基因分裂成 8 个外显子对生物体来说意味着巨大的遗传成本。所有错义突变都发生在进化上保守的氨基酸处。

博特玛等人（1990）发现，在亚洲人（主要是韩国人）中，与白种人一样，转变在 F9 突变中占主导地位，其次是颠换和微缺失/插入。根据他们的数据与之前的数据相结合，作者得出结论，超过三分之二的非保守氨基酸上可能发生的错义突变不会导致血友病 B。

在他们的 B 型血友病患者系列中，Chen 等人（1991）发现 F9 基因中的 51 个取代中有 23 个（45%）在 CpG 二核苷酸内的 11 个位点上以 C 到 T 或 G 到 A 的转换形式发生。超过 1 个家族的 6 个 CpG 突变具有相同的缺陷。在其中 4 个位点，大多数患者具有与不同突变兼容的不同单倍型。非 CpG 突变发生在整个编码区，只有 1 个突变出现在多个家族中。

博特玛等人（1991）在 F9 基因中鉴定出 95 个孤立的错义突变，导致血友病 B；其中 94 个发生在哺乳动物因子 IX 序列中进化保守的氨基酸处。他们指出，错义突变导致血友病 B 的可能性取决于该残基是否也在因子 IX染色体连锁蛋白酶中保守：因子 VII、因子 X（F10；参见 227600）和蛋白 C（PROC；612283）。他们发现，所有相关蛋白酶中因子 IX 中保守的残基中大多数可能的错义突变都会导致疾病，而相关蛋白酶中不保守的错义突变引起疾病的可能性要低 6 倍。非保守残基的错义突变导致疾病的可能性降低了 33 倍。博特玛等人（1991）得出结论，因子 IX 中的许多残基是间隔区；也就是说，主链可能是保持其他氨基酸相互作用所必需的，但侧链的性质并不重要。

博特玛等人（1991）发现 CpG 二核苷酸的颠换相对于其他颠换估计升高了 7.7 倍。另一方面，非 CpG 二核苷酸的突变率相对均匀。他们认为，CpG 颠换率高是 F9 基因 G+C 含量约为 40% 的原因。

博特玛等人（1993）对 F9 基因中 CpG 二核苷酸的突变进行了更新估计。他们在 290 个 B 型血友病家庭的连续样本中描述的孤立转变中，42% 发生在 CpG 位点。总体而言，CpG 突变占样本中点突变的 36% 和所有突变的 30%。他们认为，在频繁突变的 CpG 位点上观察到的突变增强了 20 倍，这反映了完全或大部分甲基化位点的情况。

Sommer（1994）特别基于他在 B 型血友病突变分析方面的丰富经验，提出了一个巧妙的假设，即癌症在介导恒定种系突变率的进化选择中的作用。该假设基于的数据表明，大多数种系突变是由于内源过程（例如 CpG 二核苷酸 DNA 甲基化）造成的。此外，尽管环境、饮食、生活方式和职业暴露存在差异，但世界各地人群的 IX 因子突变模式却非常相似。此外，尽管现代人类的环境存在许多差异，但过去 150 年中二核苷酸突变率的偏差与形成 40% G+C 含量的古代模式是一致的。假设导致早发癌症的体细胞突变发生率与种系突变率相似，那么这些干扰生殖的癌症可能会限制种系突变率。一些人指出，癌症是负选择的敏感介质，因为致癌所需的多种突变可以放大突变率小幅增加的影响。在进化过程中，需要一定的突变率才能产生足够的适应变异。有性繁殖和重组有助于增强变异，但最终需要新的种系突变来补充因负选择、遗传漂变和种群瓶颈而丢失的变异等位基因。不幸的是，必要的突变率会带来可怕的代价，因为对于每个有利的突变，都存在许多不利的突变。因此，最佳突变率应该处于足以维持适应所需的变异的水平。需要负选择机制来控制突变率。癌症可能起到这个作用。

在 B 型血友病患者 F9 基因的 727 个孤立突变（0.28%）中，Li 等人（2001）仅观察到 2 个种系逆转录转座突变：外显子 8 中的 279 bp 插入源自先前未知的活性短散布元件 Alu 家族，以及源自 LINE-1 元件的外显子 e 中的 463 bp 插入在外婆家。作者表示，如果 F9 中最近种系突变的比率是基因组的典型情况，那么估计每 17 个出生的孩子中就有 1 个会在基因组中的某个位置发生逆转录转座事件。对逆转录转座频率和总体突变率的其他估计值的分析表明，逆转录转座的实际比率可能在每 2.4 例活产中有 1 例到每 28 例活产中有 1 例之间。 Kazazian（1999）分析了涉及 860 个基因的逆转录转座事件的频率。其中包括在 X 连锁和严重常染色体显性遗传疾病中发现的逆转录转座，可能发生在过去 150 年内，以及常染色体隐性遗传疾病，其中突变可能发生在 10,000 年前或更早。

▼ 基因型/表型相关性

广泽等人（1990）指出，所有 5 个患有 B Leyden 血友病的家庭（儿童时期的严重出血性疾病在青春期后变得轻微）在 F9 的 5-prime 非翻译区域中大约 40 kb 的区域都有突变，作者提到了这一点作为莱顿特定区域（LSR）。核苷酸 -20（300746.0001）和核苷酸 -6（300746.0002）处的碱基变化以及 LS 区域 3-prime 一半的缺失将因子 IX 基因的表达降低至正常对照的约 15-31%，如在培养细胞（HepG2）表达系统中进行评估。雄激素以浓度依赖性方式显着增加突变体和正常因子 IX 基因的转录活性。研究结果表明，该区域的突变可能导致基因表达从组成型转变为类固醇激素依赖性基因表达。

库拉奇等人（2009）指出，LSR 已缩小到核苷酸 -34 和 +19 之间大约 50 bp 的区域。 Crossley 和 Brownlee（1990）鉴定了 F9 基因中从 +1 延伸到 +18 的 CCAAT/增强子结合蛋白（C/EBP、CEBPA；116897）的结合位点，该位点能够反式激活因子 IX 启动子。肝细胞核因子 4（HNF4；600281）是转录因子类固醇激素受体超家族的成员，也与 F9 基因启动子区域的核苷酸 -26 至 -20 结合（Reijnen 等，1992）。

▼ 动物模型

昆杜等人（1998）通过靶向破坏小鼠 F9 基因，建立了 B 型血友病转基因小鼠模型。与正常和携带者雌性同窝小鼠相比，半合子雄性小鼠的尾部出血时间明显延长。 19只受影响的雄性小鼠中有7只因剪尾后失血过多而死亡，2只受影响的小鼠因脐带出血而死亡。 10 只受影响的小鼠存活至 4 个月大。除了因子 IX 缺陷外，通过组织学检查，携带者雌性和半合子雄性小鼠没有肝脏病理，具有生育能力，并以预期的孟德尔频率遗传突变。

顾等人（1999）在两种不同的犬种中发现了因子 IX 缺乏症。在 1 个品种中，该疾病与大缺失突变有关，该突变跨越 F9 基因的整个 5 引物区域，延伸至外显子 6。在第二个品种中，大约 5 kb 的插入破坏了外显子 8。该插入与供体位点 5-prime 和受体位点 3-prime 之间的选择性剪接至正常外显子 8 剪接点，并引入新的终止密码子。

布鲁克斯等人（2003）发现德国硬毛指示犬大谱系中的轻度 B 型血友病是由因子 IX 基因中的第 1 系插入引起的。该插入可追溯至至少 5 代，并与 B 型血友病表型分离。

健康个体的凝血能力随着年龄的增长而增加。通过对转基因小鼠中人类因子 IX 基因表达的广泛纵向分析，Kurachi 等人（1999）确定了 2 个重要的年龄调节元件，他们称之为 AE5-prime 和 AE3-prime。这些元素对于因子 IX 表达的正常年龄调节是必需的并且组合在一起就足够了。 AE5-prime位于核苷酸-770至-802之间，是存在于编码因子IX的基因的5-prime上游区域中的PEA3相关元件，并且负责该基因的年龄稳定表达。 AE3-prime 位于 3-prime 非翻译区中部，负责与年龄相关的 mRNA 水平升高。 AE5-prime 和 AE3-prime 以一致的方式重现了与年龄相关的因子 IX 基因表达增加的自然模式。

Kurachi等人在患有B型血友病Leyden（-20T-A; 300746.0001）的转基因小鼠中，通常在青春期后表现出该疾病的改善（2009）发现，在5-prime非翻译区中，具有或不具有年龄相关稳定元件（ASE）的不同F9小基因的表达会导致不同的病程。没有 ASE 的小鼠未能表现出 Leyden 表型，仅在青春期表现出短暂的 F9 表达，而有 ASE 的小鼠则显示出正常的青春期 F9 恢复。这些变化与性别无关，表明睾酮和雄激素无关。进一步的研究表明，转录因子 Ets1（164720）是负责其激活和 F9 基因表达的特异性 ASE 结合蛋白。此外，在雄性和雌性中，垂体切除术消除了 F9 表达，但通过施用生长激素（GH；139250）恢复了 F9 表达。这些结果为青春期相关的 Leyden 表型提供了分子机制。库拉奇等人（2009）还产生了表达 Brandenberg F9 突变（-26G-C; 300746.0097）的转基因小鼠，其表现出严重的表型，在青春期后没有改善。

▼ 等位基因变异体（113 个选定示例）：

.0001 乙型血友病 LEYDEN
F9，-20T-A，启动子

维尔特坎普等人（1970）在一个荷兰家庭中描述了 B 型血友病的一种变体，称为 B 型血友病 Leyden（参见 306900）。该疾病的特点是随着患者年龄的增长，出血素质消失。在受影响的个体中，青春期前血浆因子 IX 水平低于正常值的 1%，但青春期后因子 IX 活性和抗原水平以 1:1 的比例稳定上升，最高可达 50% 至 60%。布里特等人（1982）描述了一种类似的 B 型血友病，它在生命早期表现得很严重，但在青春期后得到缓解，到 80 岁时，因子 IX 水平从正常值的 1% 以下增加到正常值的 50% 左右。三个家系中有 27 名患有这种疾病的男性，可以追溯到荷兰东部的一个小村庄。在 2 个患有 B 型血友病的荷兰家系的受影响成员中，Leyden、Reitsma 等人（1988）发现B型血友病Leyden患者在F9基因启动子区-20位处存在T-A颠换。研究结果表明，该区域的点突变可能导致基因表达从组成型转变为类固醇激素依赖性基因表达。

赖金恩等人（1992）证明 -20 启动子突变会破坏肝细胞核因子 4（HNF4; 600281）的结合，肝细胞核因子 4 是转录因子类固醇激素受体超家族的成员。研究还表明，-26（300746.0097）处的 G 到 C 突变也会破坏 HNF4 的结合。虽然 HNF4 在肝脏和非肝脏（例如 HeLa）细胞类型中反式激活野生型启动子序列，但它仅在有限程度上反式激活 -20 突变启动子，而 -26 突变启动子则根本不反式激活。数据表明，HNF4是正常个体中控制因子IX表达的主要因素。此外，血友病表型的严重程度似乎与 HNF4 结合和反式激活的破坏程度直接相关。 -26 G-to-C突变伴有出血倾向，青春期后并未改善。

.0002 乙型血友病 LEYDEN
F9，-6G-A

法纳等人（1988）发现核苷酸 -6 处的 G 到 A 的变化是血友病 B Leyden 的原因（参见 306900），其中儿童期严重的出血性疾病在青春期后变得轻微。

克罗斯利等人（1990）还确定了 -6 位的 G 到 A 的变化是血友病 B Leyden 的原因。

.0003 乙型血友病 LEYDEN
F9、-6G-C

阿特里等人（1989）发现核苷酸-6处有G到C的变化。维多等人（1993）引用的证据表明，-6 位处的 G-C 转换产生的血友病 B Leyden（参见 306900）比同一位置处的 G-A 转换（300746.0002）轻得多。

.0004 乙型血友病 LEYDEN
F9、1-BP DEL、+13A

赖茨玛等人（1989）研究了一名患有 B Leyden 血友病的希腊患者和一名亚美尼亚血统的美国患者的 F9 基因（见 306900）。他们在其中一个中发现了因子 IX 基因 +13 位处的 A 缺失，而在另一个中，在同一位置（300746.0090）处发现了 A 到 G 的突变，即荷兰亲属中点突变下游 32 bp（Reitsma 等人） .，1988）。另请参见克罗斯利等人（1989）。 Crossley 和 Brownlee（1990）鉴定了 CCAAT/增强子结合蛋白（C/EBP）的结合位点，从 +1 延伸到 +18。他们表明+13处的A到G突变阻止了C/EBP与该位点的结合。此外，他们表明 C/EBP 能够反式激活共转染的正常因子 IX 启动子，但不能反式激活突变启动子。

.0005 因子 IX 多态性
F9、ILE-40PHE

科贝尔等人（1989）描述了 F9 基因外显子 1 中 -40 位的正常变体、异亮氨酸或苯丙氨酸。

.0006 因子 IX 多态性
F9、IVS1、192A-G

谷本等人（1988）在F9基因的IVS1的核苷酸192处发现了正常的多态性，A到G。

.0007 血友病 B
F9、ARG-4TRP

Green 等人在对瑞典马尔默血友病中心登记的所有 B 型血友病（306900）患者和整个英国血友病人群的已知 IX 因子突变进行了审查（1992）指出 7 个 arg-4trp（R-4W）突变中有 4 个是由 6364C-T 转变引起的，发生在不同的单倍型上，表明它们是孤立的突变。

.0008 血友病 B
F9、ARG-4GLN

这种变体被称为圣迪马斯因子 IX 和河内长野因子 IX。

在 CRM 阳性类型的严重 B 型血友病（306900）病例（指定为 Ox3）中，Bentley 等人。牛津大学的（1986）发现 -4 位精氨酸突变为谷氨酰胺，导致 N 端前肽裂解缺陷。该突变因子 IX 中的突变类型与 VII 型埃勒斯-当洛斯综合征中原胶原分子（I 型胶原蛋白的 α-1 或 α-2 链）中的突变类型相似。通常发生两次蛋白水解切割以去除前肽和前肽区域。突变体F9在N端部分有18个额外的氨基酸。通常信号肽酶切割残基-18和-19之间的肽键。进一步切割成成熟的 F9 取决于 -4 处的精氨酸残基。 -4 处的精氨酸在 X 因子、凝血酶原、C3、C4、C5 和组织型纤溶酶原激活剂中显示出进化保守性，所有这些蛋白质（如 F9）均由位点特异性胰蛋白酶样酶加工。除了 CRM 正型和 CRM 负型之外，还有 CRM 简化型。杉本等人（1989）通过氨基酸序列证明，由于-4位精氨酸被谷氨酰胺取代，突变因子IX保留了18个氨基酸的前肽区域。他们假设该分子的附着前肽区域直接干扰相邻的 NH（2）末端，并防止金属诱导的构象变化，而构象变化对于正常因子 IX 的生物活性至关重要。

韦尔等人。 San Dimas 等人（1989）研究了 IX 因子的基因内缺陷，该缺陷源自一名中重度 B 型血友病患者（306900），该患者具有 98% 的 IX 因子抗原，但 IX 因子凝血活性非常低。他们发现 F9 基因外显子 2 中的 G 到 A 转变导致因子 IX 前肽中的精氨酸密码子 -4 被谷氨酰胺取代。变异蛋白作为前因子 IX 在血浆中循环，并仍附着有突变的 18 个氨基酸前肽。 San Dimas 因子 IX 与 Cambridge 因子 IX 相似，后者在 -1 处用丝氨酸替代精氨酸（300746.0009）。

IX 因子 Kawachinagano 是一种突变的 IX 因子蛋白，最初是在一名严重 B 型血友病患者中发现的，该患者具有 46% 的正常 IX 因子抗原，但没有可检测到的凝血活性。在钙离子存在的情况下，该突变因子 IX 不会被因子 XIa 激活。杉本等人（1989）确定因子 IX Kawachinagano 是由 F9 基因的 -4 位点上的 arg 到 gln 取代引起的。该取代导致 Gla 结构域的功能受损，这是由附着的前肽区域引起的。

.0009 血友病 B
F9、ARG-1SER

迪乌吉德等人（1986）发现从严重 B 型血友病患者（306900）中分离出来的突变因子 IX Cambridge 在其 NH2 末端附着有一个 18 个残基的前肽。残基-1处的点突变，从精氨酸到丝氨酸，阻止了加工蛋白酶对前肽的切割，并且还干扰了突变因子IX的γ-羧化。最后一个效应表明前导序列在维生素 K 依赖性羧化酶的底物识别中的重要性。

.0010 血友病 B
F9、GLU7ASP

参见温希普（1989）。

.0011 血友病 B
F9、GLN11TER

参见温希普（1989）；所研究的患者患有严重的 B 型血友病（306900）。

.0012 血友病 B
F9，CYS18ARG

信息由 Bertina（1989）提供；所研究的患者患有严重的 B 型血友病（306900）。

.0013 血友病 B
F9、GLU27LYS

该变体被指定为因子 IX Seattle-3。

陈等人（1989）研究了 5 名患有严重 B 型血友病（306900）和可检测到的因子 IX 抗原的患者，这些患者对特定的多克隆抗体组分或单克隆抗因子 IX 抗体的反应性发生了改变。通过 PCR 技术，他们在 5 个家族中分别鉴定出了一个碱基转换。鉴定出三种不同的突变：因子 IX Seattle-3 在外显子 2 中显示 G 到 A 的转变，将 glu27 的密码子更改为 lys；因子 IX Durham 在外显子 4 中显示出 G 到 A 的转变，将 gly60 的密码子更改为 ser；因子 IX Seattle-4 在外显子 8 中显示 G 到 A 的转变，将外显子 8 中的 arg248 更改为 gln。

.0014 乙型血友病
F9、GLU27VAL

该变体已被指定为因子 IX 重庆。

王等人（1990）研究了一名患有严重形式的散发性 B 型血友病（306900）的中国患者。由于使用钙依赖性抗体组分进行的测定中抗原较低，因此怀疑因子 IX Gla 结构域存在缺陷。由于 Gla 结构域主要由外显子 2 编码，Wang 等人（1990）扩增并测序了外显子，发现在核苷酸 6455 处存在 A 到 T 的取代。该颠换将 27 号谷氨酸变为缬氨酸。在患者母亲的白细胞 DNA 中，外显子 2 的核苷酸序列完全正常。

.0015 血友病 B
F9、ARG29TER

参见格林等人（1989）。这种突变是由 CpG 二核苷酸的转变引起的，由 Koeberl 等人发现（1990） 2例严重B型血友病（306900）。科贝尔等人（1990）估计大约四分之一的 B 型血友病患者可能会出现精氨酸突变，并得出结论，6 个精氨酸残基中的 1 个的无义突变是严重血友病的常见原因。

.0016 血友病 B
F9、ARG29GLN

参见 Koeberl 等人（1989）和张等人（1989）。血友病（306900）临床症状较轻。

.0017 血友病 B
F9、GLU33ASP

参见 Koeberl 等人（1989）。

.0018 血友病 B
F9、IVS3DS、T-G

Brownlee（1988）描述了 IVS3 中 GT 至 GG 供体剪接位点突变与严重 B 型血友病相关（306900）。

.0019 血友病 B
F9、ASP47GLY

戴维斯等人（1984, 1987）发现因子 IX Alabama（一种 CRM+ 突变，导致临床中度形式的血友病 B（306900））在外显子 d 的第一个核苷酸中具有腺嘌呤到鸟嘌呤的转变，导致甘氨酸取代天冬氨酸（GAT）残基 47 处变为 GGT）。因子 IX Alabama 的结构缺陷导致分子具有正常凝血活性的 10%。麦科德等人（1990）得出结论，发生在钙结合位点的 asp47 到甘氨酸的突变会导致钙介导的稳定构象变化的丧失，从而导致与因子 VIIIa 和因子 X 的不适当相互作用。

.0020 乙型血友病
F9、GLN50PRO

参见 Lozier 等人（1989）。血友病（306900）临床严重。

.0021 乙型血友病
F9、PRO55ALA

该变体已被指定为好莱坞第九因子。

参见格林等人（1989）和斯皮策等人（1989）。血友病（306900）临床症状较轻。

.0022 乙型血友病
F9、GLY60SER

该变体被指定为达勒姆因子 IX。

Denton 等人在 2 名患有轻度 B 型血友病（306900）的男性中（1988）发现高度保守的gly60残基已变为ser。该突变伴随着 2 名患者的表位表达缺陷，表明 EGF 样结构域三级结构的变化是轻度血友病 B 的原因。参见 Chen 等人（1989）。

普尔特等人（1989）在一个荷兰家庭中发现了相同的突变。外显子 4 中第 10430 位的 G 到 A 的变化是造成这种情况的原因。来自不同地理区域的 3 名患者存在相同的突变，证实了 CpG 二核苷酸是“热点”的观点。用于突变。

.0023 血友病 B
F9、ASP64GLY

参见格林等人（1989）。血友病（306900）临床症状较轻。

.0024 乙型血友病
F9、GLY114ALA

参见温希普等人（1989）。血友病（306900）临床严重。

.0025 乙型血友病
F9、ASN120TYR

参见格林等人（1989）。血友病（306900）临床严重。

.0026 乙型血友病
F9，ARG145CYS

利德尔等人（1989）描述了因子 IX Cardiff 的分子缺陷，该变体显示出错误的激活，并产生稳定的反应产物，其分子量与推定的轻链激活中间体的分子量相容。发现单个 C-to-T 转变将 145 位的 arg 残基（激活肽中第一个键的第一个残基）更改为 cys。血友病（306900）临床上为中度至重度。

.0027 血友病 B
F9、ARG145HIS

Chapel Hill 因子是轻度 B 型血友病（306900）的 CRM+ 变体，由残基 145 处的 arg-to-his 变化产生，这防止了激活位点之一的裂解（Noyes 等，1983）。参见 Koeberl 等人（1989）。末广等人（1990）得出结论，arg145 到 his 的取代会损害轻链和因子 XIa/钙离子激活肽之间的切割。

该变体也被称为因子 IX Nagoya-3。

.0028 深静脉血栓，预防
F9、THR148ALA

麦格劳等人（1985）鉴定了 F9 基因激活肽中第三个氨基酸残基的常见多态性：A 到 G 的转变，导致 thr148 到 ala（T148A）取代。

Winship 和 Brownlee（1986）还鉴定了 F9 基因中的 20422A-G 转变，并发现它产生了 MnlI RFLP。然而，技术问题使得传统的Southern印迹法难以检测多态性片段。通过寡核苷酸探针鉴定的多态性被用于3代家族的连锁研究。

格雷厄姆等人（1988）表明带有 thr148 的 F9 蛋白与小鼠单克隆抗体发生反应，而带有 ala148 的 F9 蛋白却没有。该多态性称为F9 Malmo多态性；阳性反应器被指定为 Malmo A，阴性反应器被指定为 Malmo B。在另外 2 个基因内 RFLP 中发现了强连锁不平衡。

贝泽默等人（2008）报道，在 3 项深静脉血栓形成病例对照研究中，与 A 等位基因相比，F9 Malmo（rs6048）的 G 等位基因（ala148）与深静脉血栓形成风险降低 15% 至 43% 相关。这种常见变体的次要等位基因频率为 0.32。取代发生在从酶原裂解以激活因子IX的因子IX酶原的部分中。作者指出，尚未报道该变异与 B 型血友病（306900）相关。在一项针对 3 项病例对照研究的后续研究中，Bezemer 等人发现，总共涉及 1,445 名患有深静脉血栓的男性患者和 2,351 名男性对照者（2009）发现 F9 Malmo 的 G 等位基因具有预防深静脉血栓形成的保护作用（比值比为 0.80）；参见 300807。在相当数量的患有深静脉血栓的女性中，汇总的相应比值比为 0.89。然而，F9 Malmo 基因型之间的因子 IX 抗原水平、因子 IX 激活肽水平和内源性凝血酶潜力没有差异。尽管 F9 Malmo 与预防深静脉血栓形成的相关性最强，但其生物学机制仍不清楚。

.0029 血友病 B
F9、GLN173TER

参见 Koeberl 等人（1989）。血友病（306900）临床严重。

.0030 血友病 B
F9、ARG180TRP

该变体被称为因子 IX B（M） Nagoya 和因子 IX Deventer。

末广等人（1989）证明了严重 B 型血友病（306900）患者的 IX 因子蛋白中第 180 位的精氨酸被色氨酸取代。贝尔蒂娜等人（1990）发现了相同的突变。

.0031 血友病 B（M）
F9、ARG180GLN

这种变体被称为因子 IX Hilo 和因子 IX Novara。

一部分 B 型血友病患者在接触牛（或牛）脑组织时凝血酶原时间（PT）延长；这些 CRM+ 患者被归类为血友病 B（M）（参见 306900）。黄等人（1989）证明了血友病 B（M）变异、因子 IX Hilo 中存在点突变。谷氨酰胺（CAG）在外显子 6 的氨基酸 180 处取代精氨酸（CGG）（核苷酸 20519 处的 G 至 A）。贝尔蒂娜等人（1990）发现了相同的突变。血友病临床上很严重。

莱夫科维茨等人（1993）指出血友病 B（M）研究中的牛脑组织是凝血活酶或组织因子的来源（F3; 134390）；据报道，用兔脑或人脑的凝血活酶测定的 PT 时间不会延长。然而，在 Hilo、Lefkowitz 等人对 IX 因子的各种研究中（1993）发现无论组织因子来源如何，正常 F9 或 Hilo F9 都会延长 PT，但当使用兔或人脑时，延长需要高浓度的因子 IX。对于牛凝血活酶，因子 IX Hilo 在延长 PT 方面明显优于正常因子 IX。此外，延长时间取决于测定中使用的因子IX和X的量。

.0032 血友病 B
F9，VAL181PHE

该变体被指定为因子 IX Milano。参见贝尔蒂娜等人（1989、1990）。

.0033 血友病 B
F9、VAL182PHE

酒井等人（1989）发现血友病 B（306900）（IX 因子 Kashihara）的缺陷是一种严重的出血性疾病，其中 IX 因子抗原以正常量存在，但 IX 因子生物活性显着降低，其缬氨酸 182 存在缺陷（相当于胰凝乳蛋白酶编号系统中的缬氨酸-17），被苯丙氨酸取代。这一变化似乎在空间上阻碍了该酶原激活所需的 arg180-val181 的裂解。

.0034 血友病 B（M）
F9，VAL182LEU

该变体被指定为因子 IX Cardiff II。参见泰勒等人（1989）。 B 型血友病的一种变体形式，其中发现功能失调的因子 IX 蛋白处于正常水平，称为血友病 B（M）（参见 306900）（Hougie 和 Twomey，1967；Kasper 等，1977）。异常的因子IX导致用牛脑凝血活酶进行的凝血酶原时间延长。 Taylor 等人在 1 名此类患者中（1990）在核苷酸20524处发现G到C的颠换，将残基182处编码的氨基酸从缬氨酸改变为亮氨酸。异常的因子 IX 蛋白显示出正常的分子量和正常的钙结合特性。突变因子 IX 与因子 XIa 的激活显示出正常的蛋白水解切割。这些患者的血友病临床症状较轻。

.0035 血友病 B
F9、GLN191TER

参见松下等人（1989）。血友病（306900）临床严重。

.0036 血友病 B
F9、GLN191LEU

信息由 Chen 和 Thompson（1989）提供。血友病（306900）临床严重。

.0037 血友病 B
F9、TRP194TER

参见格林等人（1989）。血友病（306900）临床严重。

.0038 血友病 B
F9、IVS6DS、G-T

在一名严重受影响的抗原阴性（CRM 阴性）B 型血友病患者（306900）中，Rees 等人（1985）在 F9 基因中发现了一个点突变，该突变将外显子 6 的供体剪接点内的必需 GT 更改为 TT。这与导致 β-零地中海贫血的剪接点点突变相当（参见 613985）。

.0039 血友病 B
F9、TRP215TER

信息由 Chen 和 Thompson（1989）提供。血友病（306900）临床严重。

.0040 乙型血友病
F9、CYS222TRP

参见 Koeberl 等人（1989）。血友病（306900）临床严重程度为中度。

.0041 因子 IX，DNA 多态性
F9、VAL227VAL

密码子 227 中的 T 到 C 替换不会产生氨基酸变化（Koeberl 等人，1989）。

.0042 乙型血友病
F9、ALA233THR

参见 Koeberl 等人（1989）。血友病（306900）临床症状较轻。

.0043 血友病 B
F9、IVS7AS、G-A

松下等人（1989）在 IVS7 的 3-prime 受体剪接位点的最后一个核苷酸中发现了 G 到 A 的取代。血友病（306900）很严重，与血清抑制剂有关。

.0044 乙型血友病
F9、ARG248TER

参见格林等人（1989）。

.0045 乙型血友病
F9、ARG248GLN

该变体被称为 IX 因子 Seattle-4 和 IX 因子 Dreihacken。

参见陈等人（1989）。 Ludwig 等人在一名 B 型血友病（306900）患者中（1992）在 F9 基因的核苷酸 30864 处鉴定出 G 到 A 的转变，导致成熟因子 IX 蛋白中 arg248 被 gln 取代。

.0046 血友病 B
F9、ARG252TER

在患有严重 B 型血友病（306900）的男性同胞中，Chen 等人（1989）证明了核苷酸 30875 处的 C 到 T 的变化，导致无义突变（TGA）和氨基酸残基 252 处蛋白质合成的终止。该变化涉及 CpG 二核苷酸。该蛋白质被命名为因子 IX Portland。

.0047 血友病 B
F9、ASN260SER

参见 Koeberl 等人（1989）。血友病（306900）临床症状较轻。

.0048 血友病 B
F9、PRO287LEU

信息由 Chen 和 Thompson（1989）提供。血友病（306900）临床严重。

.0049 血友病 B
F9、ALA291PRO

参见温希普等人（1989）。

.0050 血友病 B
F9、THR296MET

参见 Koeberl 等人（1989）。 B 型血友病（306900）是一种 X 连锁疾病，在阿米什人中相对常见，尤其是居住在俄亥俄州的人（Wall 等，1967）。凯特林等人（1991）证明阿米什人的突变是 thr296-to-met。 Ketterling 等人在 64 个患有 B 型血友病的欧洲血统家庭中（1991）发现 6 个（9%）在碱基 31008 处有 C 到 T 的转变，导致因子 IX 催化结构域中的 thr296 到met 突变。其中五名患者具有相同的单倍型，已知或推测来自阿米什群体。所有 6 名患者均患有临床轻度疾病。

.0051 血友病 B
F9，VAL307ALA

参见博特玛等人（1989）。血友病（306900）临床症状较轻。

.0052 血友病 B
F9、GLY309VAL

参见汤普森等人（1989）。血友病（306900）临床严重。

.0053 血友病 B
F9、TRP310TER

参见王等人（1990）。血友病（306900）临床严重。

.0054 乙型血友病
F9、GLY311ARG

参见 Koeberl 等人（1989）。

.0055 乙型血友病
F9、ARG333TER

参见张等人（1989）。 Koeberl 等人发现了这种由 CpG 二核苷酸转变引起的突变（1990） 2 名严重 B 型血友病患者（306900）。

.0056 血友病 B
F9、ARG333GLN

曾等人（1988）描述了 IX 因子 London-2 的突变，该突变导致严重的 CRM+ B 型血友病（306900）。曾等人（1988）在位置 31119 发现了 G 到 A 的转变。该突变导致位置 333 处的精氨酸被谷氨酰胺取代。该精氨酸残基在正常人和牛的因子 IX、因子 X 和凝血酶原的催化结构域中是保守的。该突变确定了因子 IX 的一个功能关键特征，该特征可能涉及底物或辅因子结合。

.0057 血友病 B
F9，CYS336ARG

参见格林等人（1989）。血友病（306900）在临床上属于中等严重程度。

.0058 血友病 B
F9、ARG338TER

路德维希等人（1989）证明了氨基酸 338 处的 C 到 T 转变，将精氨酸的 CGA 密码子转换为 TGA 终止密码子。该变体被称为因子 IX Bonn-1。血友病（306900）临床严重。

.0059 已从数据库中删除

.0060 乙型血友病
F9，MET348VAL

信息由 Chen 和 Thompson（1989）提供。血友病（306900）在临床上属于中等严重程度。

.0061 血友病 B
F9、SER360LEU

信息由 Chen 和 Thompson（1989）提供。血友病（306900）在临床上属于中等严重程度。

.0062 乙型血友病
F9、GLY363VAL

参见斯皮策等人（1988）。血友病（306900）在临床上属于中等严重程度。

.0063 血友病 B
F9、GLY367ARG

信息由 Chen 和 Thompson（1989）提供。血友病（306900）临床严重。

.0064 乙型血友病
F9、PRO368THR

参见贝尔蒂娜等人（1989、1990）。

.0065 血友病 B
F9、PHE378LEU

信息由 Chen 和 Thompson（1989）提供。血友病（306900）临床严重。

.0066 血友病 B
F9、ALA390GLU

信息由 Thompson（1989）提供。血友病（306900）在临床上属于中等严重程度。

.0067 血友病 B
F9、ALA390VAL

斯皮策等人。 Sugimoto 等人（1988）发现第 390 位的丙氨酸被缬氨酸取代，这是由于外显子 8 中的单碱基取代（C 至 T）所致（1988）证明催化结构域中第 390 位的缬氨酸取代丙氨酸是因子 IX Niigata 的分子缺陷。该患者患有中度严重的 B 型血友病（306900），凝血因子 IX 抗原水平正常，但凝血活性非常低。

贝尔蒂娜等人（1990）将这种突变称为因子 IX Lake Elsinore。

.0068 血友病 B
F9、GLY396ARG

阿特里等人（1989）设计了一种策略，可以快速分析由基因的外显子 7 和 8 编码的激活因子 IX 的关键丝氨酸蛋白酶催化结构域。该方法涉及基因组 DNA 的酶扩增、通过变性梯度凝胶电泳分析扩增产物以及对显示改变的熔解行为的片段进行直接测序。他们使用这个程序来表征 2 个“新”的特征。 B 型血友病（306900）突变：IX 因子 Angers，G 至 A 取代，在成熟 IX 因子蛋白的第 396 位氨基酸处生成 arg 取代 gly； IX 因子 Bordeaux，A 到 T 的替换，引入无义密码子代替第 411 位 lys 的正常密码子（300746.0071）。血友病临床上很严重。

.0069 血友病 B
F9，ILE397THR

韦尔等人（1988）证明因子 IX（Long Beach）的缺陷是胸腺嘧啶到胞嘧啶转变的结果，导致 F9 基因外显子 8 中苏氨酸密码子（ACA）取代异亮氨酸密码子（ATA）。在中等严重程度的血友病 B（306900）病例中，Geddes 等人（1989）发现因子 IX 的蛋白酶结构域发生突变，将异亮氨酸 397（ATA）密码子更改为苏氨酸密码子（ACA）。由此产生的异常蛋白质被命名为因子 IX（温哥华）（Geddes 等，1987）。因此，因子IX长滩、因子IX温哥华和因子IX洛杉矶具有相同的缺陷。 Bottema 等人在 65 名连续患有 B 型血友病的男性中，有 11 名（17%）（1990）发现了这种突变，即 31311 碱基处的 T 到 C 转变，它用苏氨酸取代了异亮氨酸 397。这11名患者都是西欧血统，并且具有相同的单倍型。从该单倍型的出现频率来看，同一个突变在该单倍型中孤立出现11次的概率被认为是微乎其微的。尽管缺乏重叠的谱系，但仍怀疑这些患者有一个共同的祖先。临床症状相当中度/轻度。萨卡等人（1991）在两名患有 B 型血友病的女性中发现了这种突变。两人都是杂合子，来自不相关的家庭。提出了非随机 X 失活，尽管其他可能性包括第二个未检测到的内含子或启动子突变。陈等人（1991）在 7 个家族中发现了这种突变，这些家族都有一个罕见的单倍型，表明有一个共同的祖先。

.0070 血友病 B
F9、TRP407ARG

参见 Koeberl 等人（1989）。

.0071 血友病 B
F9、LYS411TER

该变体被指定为波尔多因子 IX。参见阿特里等人（1989）。血友病（306900）临床严重。

.0072 血友病 B
F9、EX1-8DEL

Gianneli 等人报道了删除外显子 1-8 的各种大小的缺失（1983），安森等人（1988），泰勒等人（1988），马修斯等人（1987），路德维希等人（1989），瓦德柳斯等人（1988），贝尔纳迪等人（1985），三上等人（1987），谷本等人（1988），Koeberl 等人（1989）和哈桑等人（1985）。一些缺失与抑制剂的产生有关，而其他大小相当的缺失则不然。血友病（306900）临床严重。

.0073 血友病 B
F9、EX1DEL

路德维希等人（1989）描述了严重 B 型血友病（306900）病例中外显子 1 的缺失。

.0074 乙型血友病
F9、EX1-3DEL

参见路德维希等人（1989）。血友病（306900）很严重，与血清抑制剂有关。

.0075 血友病 B
F9、EX2-8DEL

信息由 Chen 和 Thompson（1989）提供。血友病（306900）很严重，与血清抑制剂有关。

.0076 血友病 B
F9、EX4-5DEL

参见路德维希等人（1989）。血友病（306900）临床严重。

.0077 血友病 B
F9、EX4DEL

参见维多等人（1986）。血友病（306900）临床严重。

.0078 血友病 B
F9、EX4INS

在一名中度至重度 B 型血友病（306900）患者中，Chen 等人（1988）在 F9 基因中发现了一个大的插入，它似乎起源于基因外部，而不是代表内部重复。该变异被称为因子 IX 萨尔瓦多，以患者的出生地命名。

.0079 血友病 B
F9、EX5-8DEL

参见马修斯等人（1987）和皮克等人（1989）。血友病（306900）很严重，与血清抑制剂有关。

.0080 血友病 B
F9、EX51INS

参见维多等人（1989）。血友病（306900）临床严重。

.0081 血友病 B
F9、EX7DEL

参见路德维希等人（1989）。血友病（306900）临床严重。

.0082 血友病 B
F9、1-BP DEL、ASP85FS

该变体被指定为因子 IX Seattle-2。

在严重血友病 B（306900）的病例中，Schach 等人（1987）发现外显子 5 中单个腺嘌呤核苷酸的缺失。这导致移码，将蛋白质中第 85 位的天冬氨酸转化为缬氨酸，并在第 86 位形成终止信号。

.0083 血友病 B
F9、VAL328PHE

Winship（1990）在 B 型血友病（306900）患者（称为血友病 B Oxford h5（Oxh5））的因子 IX 外显子 h 的残基 328 处发现缬氨酸被苯丙氨酸取代。该替换是由核苷酸 31103 处的 G 到 T 颠换引起的。Arg327-val328 是因子 IX 中的主要凝血酶切割位点。 Winship（1990）表明突变蛋白可能对凝血酶裂解的敏感性增加，从而导致突变蛋白的体内不稳定性。

.0084 乙型血友病
F9、ARG116TER

Montandon 等人在一名患有严重 B 型血友病（306900）的 4 岁男孩中，这是其家族中的一个孤立病例（1990）鉴定了残基 17762 处的 C 到 T 转变，导致密码子精氨酸 116 处的翻译终止。该患者残基 30890 处的第二个突变导致 his257 替换为 tyr（300746.0085）；该突变随后被证明是中性的，因为它的起源早于外祖父，并且它不会导致祖父的凝血因子 IX 和抗原水平降低。另一方面，对其他家庭成员的分析表明，arg116-to-ter 的突变发生在祖父的配子发生过程中。该患者被称为马尔默7号。

.0085 因子 IX 多态性
F9、HIS257TYR

参见 300746.0084。

.0086 血友病 B
F9、CYS350SER

泰勒等人（1991）描述了一名患有 B 型血友病的男性患者（306900），他们记录了该患者在因子 IX 催化结构域中的密码子 350 处发生了半胱氨酸到丝氨酸的改变的体细胞嵌合现象。该突变是由核苷酸 31170 处的 G 到 C 颠换引起的。Taylor 等人使用等位基因特异性寡核苷酸杂交和引物延伸差异终止的组合（1991）表明肝、肾、平滑肌和造血细胞同时具有正常和突变的因子 IX 序列。该谱系中另一个不寻常的现象是连续几代中有 2 名雌性存在中度严重的因子 IX 缺乏症。这些女性是先证者的女儿和孙女。没有发现 X 染色体或常染色体细胞遗传学异常的证据，在这两名女性的 IX 因子基因中没有发现额外的序列改变，并且对 5-prime 和 3-prime 末端的调节区进行 Southern 分析，没有观察到明显的变化。基因。两名女性的正常 X 染色体在 IX 因子基因座上显示出不同的单倍型。泰勒等人（1991）推测携带正常因子 IX 基因的 X 染色体在两名受影响的女性中都完全失活，可能继发于影响突变 X 染色体上主要失活中心并导致突变失活失败的第二次遗传变化。 IX 因子序列。

.0087 血友病 B
F9、ASP64ASN

Winship 和 Dragon（1991）描述了 F9 基因的核苷酸 10442 处的 G 到 A 转变，导致天冬酰胺取代天冬氨酸 64（D64N）。这一变化导致因子 IX 分子出现功能缺陷，从而改变了钙结合特性。

.0088 乙型血友病 LEYDEN
F9, +8T-C

在居住在新西兰的一个盎格鲁-爱尔兰家庭中，罗伊尔等人（1991）鉴定出 F9 基因启动子区 +8 位点的 T 到 C 转变是血友病 B Leyden 的原因（参见 306900）。该突变位于基因转录但未翻译部分的重复共有序列内。这种突变是在先证者身上从头出现的。

.0089 乙型血友病 LEYDEN
F9，-5A-T，启动子

Picketts 等人对一名患有血友病 B Leyden（306900）的 3 岁男孩进行了研究（1992）描述了因子 IX 启动子的 -5 位处的 A-T 颠换。皮克茨等人（1993）鉴定了 F9 启动子内的 5 个转录因子结合位点，并表明核苷酸 -5 处的 Leyden 突变干扰了蛋白质与 3 个新鉴定位点中的 1 个的结合。 Picketts 等人发现这些突变体的青春期后恢复与转录因子 DBP（D 位点结合蛋白；124097）的诱导之间的相关性（1993）发现 DBP 和 C/EBP 之间的协同相互作用（CCAAT/增强子结合蛋白；116897）。

.0090 乙型血友病莱登
F9、+13A-G

如 300746.0004 中所示，Reitsma 等人（1989）在一名患有 B Leyden 亚美尼亚血统的美国患者的 IX 因子基因的 +13 位处发现了 A-to-G 突变（参见 306900）。

.0091 血友病 B
F9、GLY311GLU

Miyata 等人在一名 B 型血友病（306900）患者中（1991）鉴定了外显子 8 中的 G 到 A 取代，导致甘氨酸 311（丝氨酸蛋白酶中高度保守的氨基酸残基）被谷氨酸取代。该突变导致凝固活性和酯酶活性完全丧失。该变体被命名为尼崎因子 IX。

.0092 乙型血友病
F9、IVS4、4442-BP DEL

Solera 等人在一名患有严重 B 型血友病（306900）的 17 岁男性中（1992）发现了一个 4,442 bp 的缺失，它去除了位于内含子 d 5 引物末端的供体剪接位点和位于外显子 4 3 引物末端的最后 2 个编码核苷酸。该片段已被替换为来自正常因子 IX 基因的 47 bp 序列，以反向插入。他们在删除的 DNA 片段的末端鉴定出了 2 个同源序列。该变体被命名为因子 IX 马德里-2。

.0093 血友病 B
F9、SER365ILE

路德维希等人（1992）描述了 5 名既没有 F9 基因缺失也没有重排的患者的血友病 B（306900）的分子基础。通过对所有外显子和启动子区域进行酶扩增和测序，在每位患者中鉴定出蛋白酶结构域的致病突变。第一个是核苷酸 31215 处的 G-T 颠换，导致异亮氨酸取代丝氨酸 365。该变体被命名为因子 IX Schmallenberg。

.0094 乙型血友病
F9、SER365GLY

Ludwig 等人在一名 B 型血友病（306900）患者中（1992）证明了核苷酸 31214 处的 A 到 G 转变，导致丝氨酸 365 被甘氨酸取代。该变异被命名为因子 IX Varel。该突变发生在与因子 IX Schmallenberg（300746.0093）所涉及的密码子相同的位置。该患者在 asp364 处也有沉默突变（GAT 至 GAC）。因此，该患者在核苷酸 31213 和 31214 处有 TA 到 CG 的双碱基对替换，但只有一个氨基酸从 Ser365 变为甘氨酸。该患者在替代治疗期间还产生了针对 IX 因子的抗体，这表明 IX 因子基因的缺失对于抗体的产生并不是必需的。

.0095 乙型血友病
F9、ASP364HIS

Ludwig 等人在一名 B 型血友病（306900）患者中（1992）鉴定了核苷酸 31211 处的 G-C 颠换，导致 his 取代了 asp364。该变体被命名为因子 IX Mechtal。

.0096 血友病 B
F9、GLU245VAL

Ludwig 等人在一名 B 型血友病（306900）患者中（1992）鉴定了核苷酸 30855 处的 A-T 颠换，导致谷氨酸 245 被缬氨酸取代。该变体被命名为因子 IX Monschau。

.0097 勃兰登堡 B 型血友病
F9，-26G-C，启动子

与导致血友病 B Leyden 的其他 F9 启动子突变（参见 306900）（例如 300746.0001）不同，该启动子突变（-26 处 G 到 C 的变化）伴随着出血倾向，这种倾向在青春期后不会改善（Reijnen等人，1992）。赖金恩等人（1992）证明这种突变破坏了肝细胞核因子 4（HNF4; 600281）的结合，肝细胞核因子 4 是转录因子类固醇激素受体超家族的成员，通常在核苷酸 -34 至 -10 处结合。尽管 HNF4 在肝脏和非肝脏（例如 HeLa）细胞类型中反式激活野生型启动子序列，但它根本不反式激活 -26 突变启动子。

克罗斯利等人（1992）解释了为什么 -20 启动子突变在青春期表现出恢复，而 -26 勃兰登堡突变却没有。这两种突变都会破坏富含肝脏的转录因子 LF-A1/HNF4 的结合位点，从而损害转录。 -26（而非-20）突变也会破坏雄激素反应元件，该元件与 LF-A1/HNF4 位点重叠。这解释了-26名患者的改善失败的原因。

.0098 血友病 B
F9、铝插入、EX5

在一名患有严重 B 型血友病（306900）的患者中，Vidaud 等人（1993）发现在 F9 基因的外显子 5 内重新插入了人类特有的 Alu 重复元件。该元件在谷氨酸 96 处中断了成熟因子 IX 的阅读框，导致插入序列内出现终止密码子。 Alu 重复序列长 322 bp，被认为是通过逆位插入的。涉及 Alu 元素的插入诱变已在 I 型神经纤维瘤病（162200.0001）和脑回萎缩（258870.0023）中被报道。 Alu 元件通过同源重组和不等交换参与基因缺失，已在家族性高胆固醇血症（例如 143890.0029）和 ADA 缺陷（102700.0008）中得到证实。

.0099 血友病 B
HEMB，ILE-30ASN

在血友病 B（306900）（Giannelli et al., 1992）中描述的 F9 基因的许多突变中，不同外显子编码的结构域中的氨基酸取代密度相似，但外显子“a”除外。 39；那里要低得多。外显子‘a’编码信号肽的前域，该信号肽是将因子 IX 转运至内质网并分泌所必需的。分泌蛋白信号肽的比较显示一级氨基酸序列缺乏保守性，唯一恒定的特征是氨基末端存在带电残基和8-12个疏水残基的核心。 Green 等人在一名患有严重抗原阴性 B 型血友病的患者中（1993）发现A到T的颠换导致-30位异亮氨酸被天冬酰胺取代。这种变化破坏了前肽的疏水核心，这是分泌所需的特征。因此，该患者的血友病是由于肝细胞无法分泌因子 IX 引起的。在因子 IX 的前肽中仅报道了一种其他氨基酸取代； -19 位的 cys-to-arg 突变影响前肽和前肽（cys-19/thr-18）之间的切割位点，导致轻度血友病（Bottema 等人，1991）（300746.0100）。

.0100 血友病 B
HEMB，CYS-19ARG

参见 300746.0099。

.0101 乙型血友病
F9、VAL373GLU

阿吉拉尔-马丁内斯等人（1994）在一名 40 岁男性中发现了 val373-to-glu 突变，该男性在 4 岁时被诊断为血友病（306900），并且从 13 岁起就患有关节积血。受到影响。该突变位于F9基因的丝氨酸蛋白酶催化结构域。

.0102 华法林敏感性，X 连锁
F9、ALA37THR

佩泽什克普尔等人（2018）指出 ala-10thr（A-10T）是 ala37-to-thr（A37T）的旧名称。 A37T 名称包括 F9 信号序列。

维生素 K 依赖性凝血因子的前肽序列充当 γ-谷氨酰羧化酶（137167）的识别位点，该酶催化成熟蛋白质氨基末端谷氨酸残基的羧化。楚等人（1996）描述了因子 IX 前肽中的突变，由于羧化酶对因子 IX 前体的亲和力降低，导致华法林敏感性（301052）。该患者49，患有先天性二尖瓣主动脉瓣，并伴有主动脉瓣狭窄和反流。插入人工瓣膜后，他在接受华法林抗凝治疗时出现了出血并发症。该患者的家族史无出血素质。未接受华法林治疗时，该患者的 IX 因子活性水平超过 100%，而接受华法林治疗时，该患者的 IX 因子活性水平低于 1%，而其他维生素 K 依赖性因子的活性水平为 30% 至 40%。对来自所有 8 个外显子和外显子-内含子连接处的扩增基因组 DNA 进行直接序列分析显示，核苷酸 6346 处有 G 到 A 的转变，导致前肽中残基 -10 处的丙氨酸到苏氨酸的变化。为了确定突变导致华法林敏感性的机制，他们在体外羧化反应中分析了野生型和突变型重组肽。分析的肽包括 F9 的野生型序列、ala-10thr 序列和反映骨 γ-羧基谷氨酸蛋白（112260）中序列的 ala-10gly 取代。对一系列肽浓度下的二氧化碳掺入测量表明，A-10T 和 A-10G 的 V（max）值约为正常值的两倍，而 K（m）值显示野生型和变体之间有 33 倍的差异。这些研究描述了华法林敏感性的新机制，并解释了骨γ-羧基谷氨酸蛋白比凝血蛋白对华法林更敏感的观察结果。

佩泽什克普尔等人（2018）报道了 11 名 X 连锁华法林敏感性患者，其中包括 Oldenburg 等人先前报道的 6 名患者（2001），发现 F9 基因的外显子 2 存在 A37T 突变。这种突变发生在蛋白质的高度保守区域，在来自欧洲不同地区的 1,834 名女性和 135 名男性健康献血者中并未发现这种突变。与野生型 F9 转染的 HEK293T 细胞相比，HEK293T 细胞中含有 A37T 突变的 F9 表达导致 FIX:C 比率降低，华法林的半数抑制浓度（IC50）降低。这表明 A37T 突变赋予了对华法林的敏感性。

.0103 华法林敏感性，X 连锁
F9、ALA37VAL

佩泽什克普尔等人（2018）指出 ala-10val（A10V）是 ala37-to-val（A37V）的旧名称。 A37V 名称包括信号序列。

奥尔登堡等人（1997）报道了 3 名患者，其中因子 IX 前肽突变被发现导致香豆素治疗期间严重出血（301052）。引人注目的是，出血发生在凝血酶原时间（PT）和国际标准化比值（INR）的治疗范围内。在所有 3 名患者中，香豆素治疗导致因子 IX 活性异常选择性降低至低于 1% 至 3% 的水平。停用香豆素后，因子 IX 水平分别增加至低于正常值或正常值的 55%、85% 和 125%。在 1 名患者中发现了 ala-10 至 thr 突变（300746.0102）；在 2 名患者中，影响 ala-10 残基的错义突变为 ala（GCC）至 val（GTC）。前肽中对于羧化酶识别位点至关重要的位置处的突变导致羧化酶与前肽的亲和力降低。这种效应会导致羧化酶环氧酶反应受损，而该反应是由维生素 K 浓度决定性触发的。

佩泽什克普尔等人（2018）报道了 7 名 X 连锁华法林敏感性患者，其中包括 Oldenburg 等人之前报道的 5 名患者（2001），发现F9基因的外显子2有A37V突变。这种突变发生在蛋白质的高度保守区域，在来自欧洲不同地区的 1,834 名女性和 135 名男性健康献血者中并未发现这种突变。与野生型 F9 转染的 HEK293T 细胞相比，HEK293T 细胞中含有 A37V 突变的 F9 表达导致 FIX:C 比率降低，华法林的半数抑制浓度（IC50）降低。这表明 A37V 突变赋予了对华法林的敏感性。

.0104 乙型血友病
F9、ALA351PRO

陈等人（1998）发现一名患有轻度 B 型血友病的 20 岁女学生（306900）的 F9 基因密码子 351 发生杂合突变：GCT（ala）转变为 CCT（pro）。她从携带者母亲那里遗传了这种突变。对次黄嘌呤磷酸核糖基转移酶基因（HPRT；308000）5-prime末端的甲基敏感HpaII位点的分析表明，携带正常F9基因的X染色体的倾斜失活导致了血友病表型。

.0105 乙型血友病
F9, 17747G-A

德罗斯特等人（2000）证明F9基因的核苷酸17747是所有拉丁美洲人群样本中B型血友病（306900）的突变热点，但在其他人群中则不然。观察到两个取代，G-A 和 G-C（300746.0106）。作者认为，这是导致人类遗传疾病的种系突变对人群特异性影响的第一个证据。

.0106 乙型血友病
F9, 17747G-C

参见（300746.0105）和 Drost 等人（2000）。

.0107 乙型血友病
F9、IVS3DS、T-C、+2

Costa 等人在一名患有中重度 B 型血友病（306900）的女性中（2000）在内含子 3（6704T-C）的 5-prime 剪接位点 +2 处发现 T 到 C 的转变，以及 ile344 到 thr 的错义突变（306900.0108）。剪接位点突变来自于体细胞嵌合体的母亲；错义突变似乎是来自父亲的从头突变。

.0108 乙型血友病
F9、ILE344THR

参见 300746.0107 和 Costa 等人（2000）。

.0109 血友病 B
F9、CYS206SER

泰勒等人（1992）发现首例报道的圣诞病（306900）患者的致病突变（Biggs 等，1952）是 F9 基因中 cys206 到 Ser 的变化。该患者于 46 岁时死于获得性免疫缺陷综合症，该综合症是通过血液制品治疗而感染的（Giangrande，2003 年）。

.0110 血友病 B
F9，2-BP DEL

卡特勒等人（2004）描述了一个家庭，其中一名患有 B 型血友病（306900）的严重受影响婴儿的外祖父是体细胞和种系嵌合体，并且具有非常轻微的因子 IX 缺乏症。外祖父显然是家族突变的体细胞和种系嵌合体，F9 基因中的 2 bp 缺失（密码子 134-135 内的 AG）导致移码突变，并在密码子 141 处的外显子 6 中产生过早终止序列. 先证者的母亲的一个女儿是该突变的携带者；另一个女儿不是携带者。

.0111 血友病 B
F9、ARG338PRO

在一名患有轻度 B 型血友病（306900）的患者中，Ketterling 等人（1994）在 F9 基因中发现了 G 到 C 的颠换，导致 arg338 到 pro（R338P）的取代。存在 16% 的残余 F9 活性。

.0112 因子 IX 缺陷导致 X 连锁血栓形成倾向
F9、ARG338LEU

这种突变被称为帕多瓦因子 IX。

Simioni 等人对一名患有血栓形成倾向且右腿深静脉血栓形成的 21 岁意大利男子（300807）进行了研究（2009）在 F9 基因的外显子 8 中发现了半合子 31134G-T 颠换，导致 arg338 变为 leu（R338L）取代。凝血研究表明，他的 F9 抗原水平正常，但 F9 活性水平非常高（对照值的 776%）。他 11 岁的兄弟和母亲分别为突变的半合子和杂合子，也具有正常的 F9 抗原水平和升高的 F9 活性水平（分别为 551% 和 337%）。在 200 名对照个体或 200 名有血栓栓塞记录的患者中未发现该突变。体外功能表达研究表明，与野生型相比，突变体 F9 的活性增加了 8 倍，这与功能获得一致。受影响的残基对于与 F10 的结合很重要（参见 227600），并且 R338L 取代显然提高了这种结合的效率。西米奥尼等人（2009）指出该残基的另一个突变 R338P（300746.0111）会导致血友病 B（306900）。

.0113 血友病 B
F9、IVS3、A-G、-3

尽管被称为“皇家疾病”的 X 连锁血液疾病仍然存在。已知从维多利亚女王（1819-1901）遗传给欧洲皇室的血友病是一种形式，但其分子基础尚未确定。在维多利亚女王的孙女俄罗斯皇后亚历山德拉和她的儿子阿列克谢王储、罗加耶夫等人的遗骸中（2009）在 F9 基因内含子 3 的 -3 位置发现了 A 到 G 的转变。该突变激活了一个隐秘的剪接受体位点，改变了 F9 mRNA 的开放解读码组并导致提前终止密码子。阿列克谢的一位姐妹中也发现了这种突变，推测是阿纳斯塔西娅。 F9 基因中这种突变的鉴定使得人们能够识别出“皇家疾病”。作为 B 型血友病的一种严重形式，也称为“圣诞节病”（306900）。