诺林胱氨酸结生长因子 NDP; NDP

NDP 基因
NORRIN

HGNC 批准的基因符号：NDP

细胞遗传学位置：Xp11.3 基因组坐标（GRCh38）：X:43,948,776-43,973,390（来自 NCBI）

▼ 说明

NDP 基因编码诺里蛋白，这是一种富含半胱氨酸的分泌蛋白，属于胱氨酸结生长因子家族（Meindl 等，1992）。

▼ 克隆与表达

通过定位克隆，Berger 等人（1992）和陈等人（1992） 分离出诺里病突变位点的可能候选基因（ND; 310600）。 Berger等人发现该基因在视网膜、脉络膜和胎儿大脑中表达（1992） 以及 Chen 等人在胎儿和成人大脑中的研究（1992）。它在进化上是保守的，并编码一个由 133 个氨基酸组成的预测蛋白质。 cDNA 的基因组等效物最大跨度为 50 kb（Chen 等人，1992），并且在几位典型的诺里病患者中被部分删除。

通过研究半胱氨酸残基的数量和间距，Meindl 等人（1992） 检测到 NDP 基因产物和包括粘蛋白在内的一组蛋白质共有的 C 末端结构域之间的同源性。

陈等人（1993）发现NDP基因的表达并不局限于眼睛或大脑。他们发现与细胞增殖调节相关的中早期基因的富含半胱氨酸的蛋白质结合域具有同源性。这导致他们提出 NDP 分子同样可能参与调节神经细胞分化和增殖的途径。

梅廷格等人（1993） 报道，序列模式搜索和三维建模表明 NDP 蛋白具有与转化生长因子-β 相似的三级结构（参见 TGFB1, 190180）。该模型将 NDP 鉴定为包含胱氨酸结基序的新兴生长因子家族的成员，对 NDP 的生理作用具有直接影响。

伯杰等人（1996） 克隆了小鼠 Ndp 基因，该基因编码的多肽与人类蛋白质具有 94% 的序列同一性。 RNA原位杂交揭示了2周大小鼠的视网膜、大脑、嗅球和上皮细胞中的表达。

▼ 基因结构

梅德尔等人（1992） 发现只有 NDP 基因的外显子 2 和 3 被翻译。外显子 2 包含开放解读码组的前 58 个密码子。其后的内含子大约为 14.5 kb。外显子 3 是最大的外显子，包含开放解读码组的残基 59-133 和 917 bp 3 引物非翻译区。

陈等人（1993） 确定 NDP 基因跨度为 28 kb，包含 3 个外显子，其中第一个外显子完全包含在 5 素非翻译区域内。

▼ 测绘

西姆斯等人（1992） 将 NDP 基因的定位缩小到 Xp 染色体上的 150 kb 区域，该区域由重组和与诺里病相关的最小亚显微染色体缺失定义。他们得出的结论是，基因座的顺序是：pter--DXS7--MAOA--MAOB--NDP--cen。

伯杰等人（1996） 将小鼠 Ndp 基因定位到 X 染色体。

▼ 基因功能

在 COS-7 细胞的研究中，Perez-Vilar 和 Hill（1997） 发现诺里蛋白仅存在于细胞裂解物和细胞外基质中。进一步分析表明，细胞外基质中的大部分诺里蛋白形成了交联的二硫键低聚物，其中含有多达 20 个单体。

Hartzer 等人通过 NDP mRNA 的原位杂交（1999） 在所检查的所有 3 个物种（小鼠、兔子和人类）的视网膜外核、内核和神经节细胞层中发现了丰富的信号。玻璃体、晶状体或视杆外节没有显着表达。在兔脑的小脑颗粒层、海马、嗅球、皮质和上皮中也观察到高表达水平。这些数据表明NDP基因可能在视网膜的分化或维持分化状态中发挥关键作用。

诺里病和家族性渗出性玻璃体视网膜病变（FEVR） 都会出现不完全视网膜血管化。 FEVR 的一种形式（EVR1；133780）是由 frizzled-4（FZD4；604579）（一种假定的 Wnt 受体）缺陷引起的。徐等人（2004） 基于诺里蛋白和 FZD4 突变在人类和小鼠中引起的血管表型的相似性，确定诺里蛋白和 FZD4 作为配体-受体对发挥作用； Norrin-FZD4 结合的特异性和高亲和力； Norrin 诱导经典 Wnt 通路的 FZD4 和 LRP（参见 107770）依赖性激活的高效率；以及诺里蛋白和 FZD4 与疾病相关的变体所表现出的信号传导缺陷。这些数据定义了 Norrin-FZD4 信号系统，该系统在眼睛和耳朵的血管发育中发挥着核心作用，并且表明与 Wnt 无关的配体可以通过卷曲受体发挥作用。

▼ 分子遗传学

诺里病

伯杰等人（1992） 在几名诺里病患者中发现了 NDP 基因的小缺失。 Berger 等人在 17 名无关诺里病患者中的 12 名中（1992）鉴定了 NDP 基因中的 11 种不同突变（参见，例如，300658.0001-300658.0002）。大多数突变位于外显子 3。

Meindl 等人在 3 名无关的 Norrie 病患者中（1992） 在 NDP 基因中发现了 3 个错义突变（300658.0003-300658.0005）。所有 3 个突变都取代了进化上保守的半胱氨酸或创建了新的半胱氨酸密码子，强调了这些位点的功能重要性。这些发现和 Norrie 病的临床特征表明 NDP 基因在神经外胚层细胞间相互作用中可能发挥作用。

家族性渗出性玻璃体视网膜病变

沙斯特里等人（1997） 报道了 NDP 基因中的 4 个新错义突变，与 1 个 X 连锁病例和 4 个散发性家族性渗出性玻璃体视网膜病变病例相关（EVR2；305390）（参见 300658.0013）。

▼ 基因型/表型相关性

Wu 等人在 109 名儿童玻璃体视网膜病变患者中进行了研究（2007） 鉴定出 11 个 NDP 基因发生突变。他们发现，破坏半胱氨酸结基序的 NDP 突变对应于严重的视网膜发育不全和诺里病的诊断，而具有非半胱氨酸突变的患者具有不同程度的视网膜周围无血管、视网膜外血管和视网膜下渗出物。

近藤等人（2007） 对 62 名 FEVR 和 3 名 ND 日本先证者和家庭成员进行了 NDP 基因突变筛查，并在 4 名 FEVR 患者和 2 名 ND 患者中鉴定出 5 种不同的突变（1 种剪接和 4 种错义）。一名 NDP 信号序列中存在错义突变的先证者在受影响的眼睛之间具有显着的表型异质性，表明诊断为 FEVR 或 ND。另一名具有剪接突变的先证者表现出 ND 的典型特征，而一名外甥则被诊断为 FEVR。此外，1个具有错义突变的FEVR家族也影响了女性携带者：5岁先证者的42岁母亲和一名13岁妹妹的FEVR表现较温和，而另外2个携带者姐妹仅表现出视网膜血管迂曲。然而，在另一个具有相同错义突变的FEVR家族中，一名39岁的女性携带者双侧眼底正常。近藤等人（2007） 指出，尽管 ND 和 FEVR 被视为不同的疾病，但每种疾病的表型谱各不相同，并且具有多个共同特征。

使用基于 Norrin 的报告基因检测来分析引起 FEVR 的突变的影响，Qin 等人（2008）证明FZD4中的无义突变完全消除了信号活性，而FZD4和LRP5中的错义突变导致了中度水平的降低，并且两个基因中的双错义突变导致了活性的严重降低，这与临床表型大致相关。然而，诺里蛋白突变体对信号转导表现出不同的影响，并且没有观察到与临床表型的相关性。诺里蛋白突变体也表现出细胞表面结合受损。秦等人（2008） 得出结论，norrin 信号传导参与 FEVR 发病机制，但表明在受体/配体结合水平上存在未知的平行途径，如缺乏明确基因型/表型相关性的中等和可变信号减少所证明的。

▼ 动物模型

伯杰等人（1996）利用基因打靶技术产生Ndp突变小鼠。携带 Ndp 基因外显子 2 替换突变的半合子小鼠在玻璃体中形成晶状体后结构，并表现出视网膜神经节细胞层的整体瓦解。外丛状层偶尔消失，形成并列的内核层和外核层。眼部发现与诺里病患者的观察结果一致。

▼ 等位基因变异体（21 个选定示例）：

.0001 诺里病
NDP、ARG90PRO

Berger 等人在患有 Norrie 病（310600） 的患者中（1992） 在 NDP 基因的外显子 3 中发现了 685G-C 颠换，导致 arg90 到 pro（R90P） 的取代。该患者没有听力障碍或精神障碍，但有该疾病的家族史。

.0002 诺里病
NDP，SER75CYS

Berger 等人在患有 Norrie 病（310600） 的患者中（1992） 在 NDP 基因的外显子 3 中发现了 640C-G 颠换，导致 Ser75 到 cys（S75C） 的取代。

.0003 诺里病
新民主党，VAL60GLU

Meindl 等人在患有诺里病（310600） 的患者中（1992） 在 NDP 基因中鉴定出 595T-A，导致 val60-to-glu（V60E） 取代，遗传自母亲。

.0004 诺里病
新民主党，TYR44CYS

Meindl 等人在患有诺里病（310600） 的患者中（1992） 鉴定了 NDP 基因中的 547A-G 转变，导致 tyr44 到 cys（Y44C） 取代。

.0005 诺里病
新民主党，CYS96TYR

Meindl 等人在患有诺里病（310600） 的患者中（1992） 鉴定了 NDP 基因中的 703G-A 转变，导致 cys96 到 tyr（C96Y） 取代。

.0006 渗出性玻璃体视网膜病变 2，X 连锁
NDP，LEU124PHE

在一个患有 X 连锁渗出性玻璃体视网膜病变（EVR2; 305390） 的家族中，该家族由 4 代成员表现出来（Dudgeon, 1979），并发现可能与 Norrie 疾病基因座区域的标记存在连锁（Fullwood 等人，1993），陈等人（1993） 证明了 NDP 基因中的 C 到 T 转变，导致 NDP 基因高度保守区域中的 leu124 到 phe（L124F） 取代。在未受影响的家庭成员和正常对照中不存在这种突变。

.0007 诺里病
新民主党，CYS69SER

在一个有诺里病女性携带者（310600） 的家庭中，Chen 等人（1993） 鉴定出 NDP 基因中的 614G-C 颠换，导致 cys69 到 Ser（C69S） 的取代。该女性携带者在 2 岁时就出现视力严重受损。检查发现右眼有白内障，视网膜完全脱离，晶状体后面有血管化肿块。左眼颞部周边有明显的视网膜皱襞和牵拉性视网膜脱离。孩子其他方面都很正常。她的携带者母亲是正常的。母亲的两个兄弟患有诺里病。

.0008 诺里病
新民主党，CYS128TER

Wong 等人在患有诺里病（310600） 的患者中（1993） 鉴定出 NDP 基因中的二核苷酸 GC 至 AA 变化，导致 cys128 至 ter（C128X） 取代。突变蛋白缺少羧基末端的最后 6 个氨基酸。黄等人（1993）指出NDP蛋白通常有11个半胱氨酸，密码子128突变涉及第十个半胱氨酸，并且大多数报道的突变都涉及这个氨基酸残基。

.0009 诺里病
新民主党、MET1VAL

Isashiki 等人在 2 名患有 Norrie 病（310600）的日本男性中发现，这些男性来自明显无关的家庭（1995） 在 NDP 基因外显子 2 的起始密码子处发现了 A 到 G 的转变，从而导致了 met1 到 val（M1V） 的取代。两位母亲都是突变杂合子。两名患者均未表现出智力障碍或听力障碍。尽管这两个家族在日本西南部的同一县生活了至少两个世纪，但无法确定这两个家族之间的关系。所有先前发现的突变都发生在单个家族中，表明突变具有明显的异质性。在两个看似无关的家族中发现相同的突变，考虑到这种疾病的罕见性，表明他们拥有共同的祖先。

.0010 渗出性玻璃体视网膜病变 2，X 连锁
新民主党，ARG121TRP

在一名患有 X 连锁渗出性玻璃体视网膜病变（EVR2; 305390） 的 29 岁男性患者中，Fuchs 等人（1995） 在 NDP 基因中发现了 arg121 到 trp（R121W） 的突变。从出生起就发现视力低下。患者3岁时，因怀疑眼内肿瘤而将右眼摘除。组织学检查显示严重的眼内炎症，无恶性肿瘤。左眼的视力直到成年为止都保持不变。视网膜显示血管（包括黄斑）受到严重的颞部拖拽。据了解，几位男性母系亲属的视力严重下降；母亲和外祖母视力正常。

沙斯特里等人（1995） 在 X 连锁渗出性玻璃体视网膜病变家族的 3 代受影响成员中发现了相同的突变。

Shastry（1998） 在“单纯形”中鉴定出 R121W 突变。渗出性玻璃体视网膜病变一例。

已描述了同一密码子（R121L） 处的不同取代（300658.0017）。

.0011 诺里病
新民主党，LEU13ARG

在患有诺里病（310600）的古巴大型亲属中，Fuchs 等人（1994） 鉴定出 NDP 基因中的 454T-G 颠换，导致 leu13 到 arg（L13R） 的取代。核苷酸取代产生了新的 HhaI 限制性位点。这种突变是在一个由 380 名成员组成的大型古巴血统中发现的，其中 46 人受到影响。该疾病表现出典型的 X 连锁遗传模式，超过 7 代。接受检查的 18 名患者具有相似的临床特征。双眼均出现假性神经胶质瘤，常伴有眼球痨、眼球内陷、角膜混浊和白内障。此外，约45%的患者表现出中度或重度智力低下。 78% 的患者出现听力损失，且发病年龄不同。

.0012 诺里病
NDP、LEU61PHE

雷姆等人（1997） 发现了一个哥斯达黎加的大型亲属，其中有 15 名男性患有先天性失明、渐进性听力损失和静脉功能不全。由于 X 连锁遗传模式以及眼科和耳科检查结果，包括双侧视网膜发育不良和脱离以及进行性双侧感音神经性听力损失，考虑初步诊断为 Norrie 病（310600）。然而，静脉功能不全是一种临床发现，以前显然没有认识到它与诺里病有关。使用微卫星重复标记的连锁分析证明了与诺里病区域的连锁，并且 NDP 基因的研究显示第三个外显子中的点突变导致 leu61 到 phe（L61F） 的取代。没有任何雌性专性携带者有任何眼部或相关病理，但所有受影响的雄性都有静脉曲张并伴有外周静脉淤滞性溃疡。静脉造影和其他放射学检查显示深静脉系统功能不全和静脉中度扩张。经股动脉造影显示股骨和远端动脉系统通畅。

.0013 X 连锁渗出性玻璃体视网膜病变
NDP，HIS42ARG

沙斯特里等人（1997） 发现 NDP 基因的 H42R 突变与一个家族 3 代的渗出性玻璃体视网膜病变（305390） 分离。他们还在 4 例散发的 FEVR 病例中发现了 NDP 基因突变。

.0014 诺里病
NDP、1-BP DEL

Chynn 等人在一名患有诺里病（310600） 的男孩中（1996） 在 NDP 基因的密码子 35 中发现了 1 bp 的缺失。该缺失改变了密码子 35 至 39 编码的氨基酸，并导致在密码子 40 处过早停止。未受影响的母亲是该突变的杂合子。

.0015 诺里病
新民主党，ALA105THR

在一个意大利家庭中，4 代中有 5 名男性有诺里病（310600） 的特征性眼科发现，Torrente 等人（1997） 在 NDP 基因中发现了 ala105-to-thr（A105T） 错义突变。受影响的人没有智力障碍或听力异常。

.0016 渗出性玻璃体视网膜病变 2，X 连锁
NDP，CYS110GLY

在一个具有 X 连锁谱系模式的渗出性玻璃体视网膜病变（EVR2; 305390） 的意大利家庭中，Torrente 等人（1997） 证明了 NDP 基因中的 cys110 到甘氨酸（C110G） 突变。

.0017 渗出性玻璃体视网膜病变 2，X 连锁
NDP，ARG121LEU

在一个患有 X 连锁隐性渗出性玻璃体视网膜病变（EVR2; 305390） 的大家族中，Johnson 等人（1996） 在 NDP 基因中发现了 arg121-to-leu（R121L） 突变。临床表型和疾病进展速度差异极大，有些患者在 2 岁之前进展为完全视网膜脱离，而另一些则晚于 21 岁。约翰逊等人（1996） 指出，X 连锁玻璃体视网膜病变中发现的所有突变都是错义突变，可能不会影响 NDP 基因产物的 3 维结构。请注意，arg121 至 trp 突变（300658.0010） 涉及相同的密码子。约翰逊等人（1996） 表明导致 X 连锁玻璃体视网膜病变的突变聚集在残基 121-126 周围，但这并不完全正确，如 cys110-to-gly 突变（300658.0016） 和 his42-to-arg 突变（300658.0013） 所示。 。

.0018 诺里病
新民主党，CYS96TRP

布莱克等人（1999） 报道了一位患有 Coats 病单侧变异型的妇女（300216），她生下了一个患有 Norrie 病（310600） 的儿子。两者的 NDP 基因均携带 704C-G 颠换，导致 cys96 至 trp（C96W） 取代。随后对患有 Coats 病的 9 只摘除男性眼睛的视网膜进行的分析表明，其中 1 只眼睛的 NDP 基因存在体细胞 C96W 突变，但这种突变在非视网膜组织中不存在。布莱克等人。 Coats 等人（1999） 认为，毛细血管扩张继发于 NDP 基因体细胞突变，导致发育中的视网膜内诺里蛋白缺乏。这支持了该蛋白质对于正常视网膜血管生成至关重要的观察结果。作者指出，先前已描述过 cys96 至 Tyr 的取代（300658.0005）。

.0019 诺里病
新民主党，VAL45GLU

在一名患有诺里病（310600） 的男孩中，Lev 等人（2007） 鉴定出 NDP 基因中的 134T-A 颠换，导致 val45-to-glu（V45E） 取代。他患有严重的精神发育迟滞和肌阵挛发作，脑电图显示心律失常。他的无症状母亲是突变杂合子。生物信息学分析表明，V45E 位于细胞外定位基序内，可能会改变去甲蛋白的分布模式，进而可能改变去甲蛋白介导的细胞间通讯。

.0020 诺里病
NDP，SER73TER

在患有诺里病（310600） 的家庭中受影响的男性成员中，Walker 等人（1997） 在 NDP 基因的外显子 3 中发现了 626C-A 颠换，导致 Ser73 到 ter（S73X） 的取代。受影响的成员有严重的眼表型，但没有智力障碍或耳聋。

.0021 诺里病
NDP，SER101PHE

在患有诺里病（310600） 的家庭中受影响的男性成员中，Walker 等人（1997） 在 NDP 基因的外显子 3 中发现了 710C-T 转变，导致 ser101 到 phe（S101F） 的取代。与其他诺里病患者相比，受影响成员的眼部表型较轻，并且没有智力障碍或耳聋。