B 型尼曼匹克病
内脏型酸性鞘磷脂酶缺乏症
ASMD，内脏型
此条目中涉及的其他实体：
包括 E 型尼曼匹克病
包括 F 型尼曼匹克病
尼曼匹克病，中度，内脏受累且进展迅速
此条目使用了数字符号（#），因为 B 型尼曼-皮克病（称为“内脏”疾病）是由 B 型尼曼匹克病引起的。形式，是由染色体 11p15 上编码酸性鞘磷脂酶（ASM） 的鞘磷脂磷酸二酯酶-1 基因（SMPD1; 607608） 的纯合或复合杂合突变引起。
A 型尼曼-匹克病（257200） 是一种等位基因疾病，其特征是在婴儿期发病，主要是神经退行性疾病，并在 3 岁时死亡。
另请参见 Niemann-Pick 病类型 C1（257220） 和 C2（607625）。
▼ 说明
A 型和 B 型尼曼-匹克病是由酸性鞘磷脂酶活性遗传性缺陷引起的。临床表型范围从严重的婴儿型（伴有神经系统变性，通常导致 3 岁时死亡）（A 型）到晚发的非神经系统型（B 型），后者可存活到成年。由于也有中间病例的报道，因此最好将这种疾病视为具有临床谱的单一实体（Schuchman 总结，2007 年）。
Schuchman（2007） 详细回顾了 B 型尼曼-匹克病，包括临床管理。
▼ 临床特征
与 A 型尼曼-匹克病患者相比，B 型患者的脾脏、肝脏和肺均受累，尽管有大量内脏受累，但仍无神经系统表现。 B型患者通常能存活到成年。
Pfaendler（1953） 描述了患有尼曼-匹克病的非犹太瑞士兄弟（共 14 名兄弟姐妹），他们分别在 29 岁和 33 岁时去世；他们很可能是B型。
布兰肯希普等人（1973） 报道了一个患有海蓝色组织细胞增多症并伴有酸性磷酸盐血症的家族，并认为它代表了一种类似于戈谢病的综合征（230800）。戈尔德等人（1975） 描述了第二个家族，具有海蓝色组织细胞增多症、层状包涵体和鞘磷脂酶活性降低。弗里德等人（1978） 提出的证据表明原发性海蓝色组织细胞病（269600） 和 B 型尼曼-匹克病是相同的。白细胞中可证实鞘磷脂酶缺乏，杂合子中则处于中等水平。尽管 B 型缺乏神经系统症状，Wenger 等人（1981） 无法证明 B 型胎儿脑组织中存在溶酶体鞘磷脂酶。
兰达斯等人。 Strisciuglio 等人（1985） 报道了一名 48 岁女性患有使人衰弱并最终致命的冠状动脉疾病和肝脾肿大，其中海蓝色组织细胞浸润多器官是 B 型尼曼-匹克病的结果（1987） 发现 B 型尼曼-匹克病和生长障碍患者的多个内分泌腺受累的证据。
维亚纳等人（1990） 报道了一个巴西家庭，其中 4 名同胞患有海蓝色组织细胞增多症和非神经性尼曼-匹克病，推测为 B 型。该亲属是通过一名 7 岁男孩确定的，该男孩自婴儿期起就被发现患有严重肝脾肿大。 12 名同胞中的 4 名也有类似的症状，包括身材矮小、双侧间质性肺浸润和血清酸性磷酸酶水平高。白细胞酸性鞘磷脂酶活性为平均对照值的 3.6% 至 6.5%，成纤维细胞活性为平均对照值的 9% 至 13%。父母的水平低于正常水平。这 4 名同胞的低密度脂蛋白（LDL） 胆固醇水平非常低，高密度脂蛋白（HDL） 胆固醇水平非常低，apoAI 水平也很低。维亚纳等人（1990） 指出，在其他尼曼-匹克病患者中也报道了低血清 HDL 胆固醇水平，这可能是溶酶体贮积病的继发表现，因为在该研究中至少在其他 2 种疾病中发现了低血清 HDL 胆固醇。类，即戈谢病和胆固醇酯贮积病。
沃尔德斯等人（2002） 报道了一名 55 岁女性的独特病例，她出现帕金森病、严重背痛、脾肿大和明显呼吸困难的临床表现。脊柱的放射线检查显示多处椎骨骨折。 B 型尼曼-匹克病是通过发现负载脂质的组织细胞和鞘磷脂酶活性强烈降低来诊断的。她被发现是 SMPD1 基因突变纯合子（607608.0002）；参见分子遗传学。在这名患者中，沃尔德斯等人（2002） 筛选了先前描述的可能与骨质疏松和骨折风险增加相关的多态性，发现该患者的维生素 D 受体基因（VDR; 601769）、雌激素受体基因（ESR1; 133430） 和雌激素受体基因（ESR1; 133430） 的多态性是杂合的。 I 型胶原蛋白的 α-1 链（COL1A1；120150）。该患者的戏剧性表现被认为是由于帕金森病（一种遗传倾向）治疗后体力活动增加以及药物干扰导致疾病恶化所致。她接受了降胆固醇药物治疗，例如他汀类药物以减少鞘磷脂合成，避免使用可抑制鞘磷脂酶的药物和双磷酸盐。没有发生新的骨折，但间质性肺疾病进展。
麦戈文等人（2013） 对 1992 年至 2012 年间研究的总共 103 名患者（49 名男性，54 名女性，年龄范围 1-72 岁）的 Niemann-Pick B 型疾病的发病率和死亡率进行了系统评估。严重的发病包括严重的神经系统、肝脏和心脏病。十三名患者有一定程度的神经功能障碍。九人患有肝硬化或肝衰竭，需要移植。 9名患者患有冠状动脉和瓣膜性心脏病。值得注意的是，尽管进行性肺部疾病是尼曼-皮克病的一个明确特征，但只有 4 名患者依赖氧气。随访期间有 18 人死亡。中位死亡年龄为 15.5 岁（范围 1-72 岁）。死亡原因包括肺炎、肝功能衰竭和出血。大多数死亡（18 例中有 12 例）发生在 21 岁以下的患者中，儿科人群的死亡率为 19%。
卡西曼等人（2016） 回顾了 85 名 Niemann-Pick B 和 B 变异患者的死亡原因。其中，27个是新报道的，58个是从文献中摘录的。常见的疾病相关发病包括脾肿大（97%）、肝肿大（91%）、肝功能障碍（83%）和肺部疾病（75%）。在18岁以后出现症状的人群中，呼吸系统疾病是主要死因，占44%，出血和心脏病各占22%。在18岁之前出现症状的人群中，呼吸系统疾病和肝脏疾病分别占死亡人数的28%，神经退行性疾病占死亡人数的15%。在慢性内脏酸性鞘磷脂酶缺乏症（ASMD）患者中，呼吸系统疾病和肝脏疾病分别占死亡人数的 31% 和 29%。在患有慢性神经内脏 ASMD 的患者中，呼吸系统疾病和神经退行性疾病分别占死亡人数的 23%，其次是肝脏疾病，占 19%。
临床变异性
帕夫卢-佩雷拉等人（2005） 描述了 25 名捷克和斯洛伐克患者患有酸性鞘磷脂酶缺乏症。 5 名患者可明确归类为 A 型尼曼-匹克病，4 名患者为 B 型。然而，25 名患者中有 16 名（64%）表现出不同的特征，作者认为这是该疾病的中间形式。其中 12 名患者同时患有内脏积滞、神经系统受累的长期病程以及一般的长期病程。三名患者有明显的内脏受累，尸检时观察到病程快速，神经元储存离散。一名患者因内脏受累而迅速致命，但没有神经元受累；他8岁时去世。在 12 名患者中，有 10 名患者的 Q292K 突变（607608.0015） 与长期神经内脏表型密切相关。帕夫卢-佩雷拉等人（2005） 得出结论，尼曼-皮克病的基本神经内脏型（A 型）和纯粹内脏型（B 型）形式之间存在表型连续体，中间型包含一系列结合了 A 型和 B 型临床特征的变异体。
尼曼匹克病，E 型和 F 型
特里等人（1954） 以及 Lynn 和 Terry（1964） 描述了一种不确定的成人型尼曼-匹克病，即 E 型。E 型患者是患有中度肝脾肿大且肝脏、脾脏和骨髓中鞘磷脂有所增加的成年人。
施耐德等人（1978） 将 F 型命名为 F 型，其特征是 2 名患者在儿童时期出现脾肿大、缺乏神经系统受累、鞘磷脂酶活性减弱和酶不耐热。 E 型和 F 型尼曼-匹克病尚未得到充分表征。
▼ 诊断
西蒙纳罗等人（2002） 评论说 B 型尼曼-匹克病是一种临床诊断特别困难的疾病。他们建议，在心脏病诊所筛查 HDL 胆固醇水平极低的患者可能会有所帮助，因为这是几乎所有 B 型尼曼-皮克病患者的常见发现，或者在内分泌诊所，患者可能会因以下原因进行筛查：生长迟缓。
▼ 临床管理
在阿迪诺尔菲等人的带领下（1982），提出羊膜移植治疗溶酶体贮积症患者，Bembi 等人（1992） 通过重复植入羊膜上皮细胞作为外源性鞘磷脂酶的来源，治疗了 5 名患有 B 型尼曼匹克病的年轻患者。他们得出的结论是，这种治疗消除了复发性感染（主要是呼吸道感染），并导致患者总体状况的其他改善。在 2 例尿沉渣中鞘磷脂增加的病例中，单次植入导致尿液中鞘磷脂和总磷脂持续正常化。此外，观察到外周白细胞中的鞘磷脂酶活性升高至杂合范围内的值。
斯卡吉安特等人（1987） 对一名患有 B 型尼曼-匹克病的 14 岁男孩进行了重复皮下羊膜植入以恢复酶。该患者有巨大的肝脾肿大和肺部弥漫性浸润。观察到肝肿大减少。
王等人（2011） 描述了溶酶体贮积病症状前个体的诊断确认和管理的 ACMG 标准和指南。
▼ 生化特征
柯克加德等人（2010） 表明，Hsp70（140550） 通过与溶酶体阴离子磷脂双（单酰基甘油）磷酸酯（BMP） 结合来稳定溶酶体，BMP 是溶酶体鞘磷脂代谢的重要辅助因子。在酸性环境中，Hsp70 以高亲和力和特异性与 BMP 结合，从而促进 BMP 结合和酸性鞘磷脂酶（ASM） 的活性。 BMP 抗体或 Hsp70 点突变（trp90 变为 phe）对 Hsp70-BMP 相互作用的抑制，以及 ASM 的药理学和遗传抑制，有效地恢复了 Hsp70 介导的溶酶体稳定性。值得注意的是，尼曼匹克病 A（257200） 和 B 患者的细胞中 ASM 活性降低，这两种疾病是由编码 ASM 的鞘磷脂磷酸二酯酶 1 基因（SMPD1; 607616） 突变引起的严重溶酶体贮积症，也与显着的溶酶体稳定性下降，这种表型可以通过重组 Hsp70 处理得到有效纠正。柯克加德等人（2010） 得出的结论是，总的来说，他们的数据为开发通过内吞传递途径进入溶酶体腔的化合物来治疗溶酶体贮积症和癌症的新疗法开辟了令人兴奋的可能性。
▼ 分子遗传学
Levran 等人在一名患有 B 型尼曼-匹克病的德系犹太人患者中（1991） 发现了酸性溶酶体鞘磷脂酶磷酸二酯酶-1 基因的突变（607608.0002）。高桥等人（1992） 鉴定出 3 个 SMPD1 突变（607608.0008-607608.0009） 导致 B 型尼曼-匹克病。
罗德里格斯·帕斯考等人（2009） 在 19 名西班牙患者和 2 名来自北非马格里布的 A 型尼曼-匹克病患者中鉴定出 SMPD1 基因中的 17 种不同突变，包括 10 种新突变（参见，例如 A482E；608607.0016 和 Y467S；608607.0017）。 8 名患者）或 B 型（13 名患者）。最常见的突变是 R608del（607608.0002），存在于 38% 的等位基因中；A482E 突变，存在于 9% 的等位基因中。 R608del突变总是在B型疾病患者中发现；在 A 型患者中发现了 A482E 和 Y467S 突变。 COS-7 细胞中突变蛋白的功能表达研究显示酶活性降低。
▼ 基因型/表型相关性
高桥等人（1992） 得出结论，导致 ASM 多肽截短的小缺失或无义突变以及使酶非催化性的错义突变导致 A 型尼曼-匹克病，而产生具有残留催化活性的缺陷酶的错义突变则导致较温和的非神经病性 B 型表型。
▼ 群体遗传学
西蒙纳罗等人（2002） 收集了全球 394 名 B 型尼曼-匹克病患者样本的人口统计和/或突变信息。他们发现这种疾病是泛种族的，其中土耳其、阿拉伯和北非血统的发病率最高。 394 名患者中只有 5 名是德系犹太人，这表明与 A 型尼曼-匹克病不同，B 型在该人群中并不常见。对 228 名患者和一些新的“常见”患者进行了 SMPD1 基因突变分析。发现了突变。先前报道的 arg608-to-del 突变（607608.0002） 发生在大约 12% 的研究等位基因中。总体而言，总共发现了 45 个新突变，并确定了一些新的基因型/表型相关性。
▼ 动物模型
Marathe 等人使用一种新颖的转基因/敲除策略来操纵水解酶的细胞内靶向（2000） 创造了一种在完全不存在分泌性鞘磷脂酶（S-SMase） 的情况下稳定表达低水平溶酶体鞘磷脂酶（L-SMase） 的小鼠。这些小鼠的大脑表现出 11.5% 至 18.2% 的野生型 L-SMase 活性，但小脑浦肯野细胞层（在完全缺乏 L-和 S-SMase 的小鼠中 4 个月大时丢失）保留了至少 8 个月。其他器官中的 L-SMase 活性为野生型水平的 1% 至 14%，并且到 8 个月大时，所有外周器官都积累了鞘磷脂并表现出病理性细胞内包涵体。最重要的是，表达 L-SMase 的小鼠没有表现出在完全缺陷小鼠中观察到的严重神经系统疾病的迹象，并且它们的寿命和总体健康状况基本正常。作者得出的结论是，在没有分泌酶或其他混杂因素的情况下，大脑中溶酶体内酶活性的稳定、持续、低水平表达可能会保留中枢神经系统功能。
