小头骨发育不良原始侏儒症，I 型； MOPD1

MOPD I； MOPD
骨发育不良原始侏儒症，I 型
短距离原始侏儒症
泰比林德综合征； TALS
头骨骨骼发育不良
伴有骨骼发育不良的低出生体重侏儒症

I 型小头骨发育不良性原始侏儒症（MOPD1） 或 Taybi-Linder 综合征是由 RNU4ATAC 基因（601428） 的纯合或复合杂合突变引起，该基因编码一种小核 RNA（ snRNA）U12（RNU12；620204）依赖性（次要）剪接体的组成部分，位于染色体 2q14 上。

▼ 说明

I 型小头骨发育不良原始侏儒症是一种严重的常染色体隐性骨骼发育不良，其特征为侏儒症、小头畸形和神经系统异常，包括智力低下、脑畸形和眼/听觉感觉缺陷。患者经常在儿童早期死亡（Pierce 和 Morse，2012 年总结）。

▼ 临床特征

Majewski 和 Spranger（1976） 描述了一种类似于 Seckel 综合征（210600） 的短肢原始侏儒症，除了身体比例异常和四肢短之外。塞克尔综合征患者的比例正常。骨盆低、宽且“发育不良”。髋臼未形成。肱骨和股骨短、弓形且宽，干骺端相当不起眼。哈恩等人（1989）报道了一个病例，其特征与 I 型和 III 型骨发育不良性原始侏儒症相似。该案例与 Winter 等人报道的案例类似（1985）和 Wiedemann 等人拍摄的一张（1982）。鉴于这 3 个案例，Haan 等人（1989） 认为 I 型和 III 型是同一实体，因为大脑和骨骼的变化相似。梅内克等人（1991） 提供了有关 Wiedemann 等人报告的患者的进一步信息（1982）。临床和放射学结果支持了 Winter 等人的假设（1985） I 型和 III 型是一种疾病。哈恩等人（1989） 还认为这种疾病与 Taybi 和 Linder（1967） 报道的头骨骨骼发育不良相同。 Haan 等人的大脑（1989） 显示胼胝体发育不全和明显的无脑畸形。范马尔德赫姆等人（1990） 在一名土耳其表兄弟所生的新生男性中观察到这种疾病。存在角膜混浊。 Meinecke 和 Passarge（1991） 描述了一个存活到 5.5 岁的男孩和他受影响更严重的妹妹，在 6 个月大时死亡。女孩的神经病理学研究显示，她有明显的小脑畸形，伴有严重发育不全、额叶旋转不良和胼胝体缺失。

Taybi 和 Linder（1967） 描述了一对意大利血统的兄妹，他们的父母是表亲，患有低出生体重侏儒症、包括头骨在内的骨骨骼发育不良和小头畸形。他们分别在 1 个月和 1 岁时死亡。两人均进行了尸检。大脑存在广泛的畸形。 Thomas 和 Nevin（1976） 描述了两名在婴儿早期死亡的男性患有同样的疾病。他们的父母都是正常人，没有血缘关系。拉沃莱等人（1984）描述了一个被认为患有相同疾病的病例。描述了侏儒症、小头畸形、面部畸形和骨骼异常以及颅骨和许多其他骨骼的放射学变化。严重的脑萎缩伴神经系统异常是导致婴儿出生第一年死亡的原因。 Taybi（1992） 提请注意 Maroteaux 和 Badoual（1990） 等人的报告。

西高迪等人（1998）报道了 4 例新的小头骨发育不良原始侏儒症 I 型，或 Taybi-Linder 综合征，并将该病的特征描述为包括严重的小头侏儒症，伴有四肢短、髋部和肘部脱位、皮肤异常以及头发和眉毛稀疏。中枢神经系统畸形，如迁移异常、异位、胼胝体部分或完全发育不全、额叶发育不全和蚓部发育不全已有报道。放射学异常包括骨骺成熟迟缓、椎弓裂、扁椎、水平髋臼顶和干骺端增大的短长骨。常染色体隐性遗传已被提出，并被 Sigaudy 等人报告的病例所证实（1998），其中 2 人是近亲结婚所生，2 人是同胞。

他等人（2011） 研究了来自俄亥俄州阿米什人群的 9 个核心家庭的 14 个 MOPD1 病例。所有 9 个核心家庭的父母彼此之间以及与其他家庭的父母都有多种关系。阿米什人 MOPD1 表型包括严重的宫内生长迟缓（平均 -5.8 SD，范围 -3.3 至 -7.9 SD）、小头畸形、严重的中枢神经系统神经元迁移异常、头发缺失或非常稀疏、皮肤干燥和老化、面部畸形、多处关节挛缩和脱位、骨骼异常，平均预期寿命为 8.5 个月（范围为 2.5 至 18 个月）。他等人（2011） 还研究了来自远亲马耳他父母的澳大利亚病例和来自无关家庭的 2 个德国病例，其中 1 个是新病例，1 个是 Klinge 等人先前报告的病例（2002）。澳大利亚病例的表型与俄亥俄州阿米什人的表型相同。这 2 例德国病例与阿米什人表型基本相似，除了宫内生长迟缓程度（-2.6 至 -3.6 标准差）和预期寿命（过去 3 年生存率）有所下降。

埃德里等人（2011） 报道了 8 个患有 MOPD1 的家庭。其中 5 个家族的受影响成员在 RNU4ATAC（601428.0001） 中存在 51G-A 突变纯合子。第一位患者是阿尔及利亚血统的表亲父母所生的男性。他的脸是圆的，有脊状缝线，前囟小，前额倾斜，眼睛凸出，耳朵小，下巴小，脖子短。他皮肤干燥，头发稀疏。四肢短，有短指。他留下了隐睾和小阴茎。 X射线显示长骨粗大、弯曲，骨骺骨化明显延迟。 1月龄时的脑MRI显示脑发育不全、神经元迁移缺陷、蛛网膜囊肿和胼胝体前部发育不全。他在 11 个月大时意外去世。他的兄弟也有类似的大脑异常。所有出生参数均低于三分之一百分位。他在 10 个月大时意外去世。第二个家庭的孩子是土耳其血统的表亲父母所生。 38周时'孕期出生体重1060克，身长31厘米，头围23.4厘米。临床检查和骨X线检查是典型的MOPD1。她患有单侧多囊发育不良肾和小室间隔缺损。脑部超声显示小无脑畸形和胼胝体发育不全。 1 岁后，她反复出现不明原因的发烧，并在 14 个月大时因呼吸功能不全而死亡。 Sigaudy 等人先前描述的来自第三个家庭的患者（1998），提出了 MOPD1 的典型特征。她在 7 个月大时死于传染病。第 4 个家庭有 3 个受影响的后代，他们的父母都是摩洛哥裔的远亲。第一个孩子是女性，表现出宫内生长迟缓、小头畸形和胼胝体发育不全。 X射线显示典型的MOPD1特征。产后脑部超声检查显示脑回异常。她在 13 个月大时因肠胃炎去世。她的姐姐有严重的宫内生长迟缓和典型的 MOPD1 畸形特征、肢体异常和骨 X 线检查。脑部 MRI 显示小头畸形、胼胝体后部发育不全、回旋异常、额叶明显肥厚、小脑蚓部轻度发育不全。她在 28 个月大时去世。在母亲第三次怀孕期间，产前诊断证实胎儿的单倍型与之前受影响的儿童相似。妊娠被终止。尸检显示，一名男性胎儿患有小头畸形、颈部增大、前额倾斜、鼻孔前倾、人中短而圆以及小下颌。来自第五个家庭的孩子，父母是无关的印度人，在20周时观察到羊水过少和严重的宫内发育迟缓。妊娠。出生体重为1300克。除了典型的 MOPDS1 特征外，他还患有双侧轴前多指畸形和双侧拇指发育不良。骨骼异常包括单侧第一掌骨分叉。脑部 MRI 显示胼胝体完全发育不全、多小脑回和阴道头畸形。

Pierce 和 Morse（2012） 报道了一对姐妹和兄弟患有 MOPD1，他们的父母都是无关的白人。他们具有与诊断一致的小头畸形、畸形特征、原始侏儒症和骨骼发育不良。患者患有轴性肌张力低下，伴有四肢肌张力增高和痉挛。还注意到苍白的视盘发育不良、视觉功能差和感音神经性听力损失。在生命的最初几个月，患者逐渐出现顽固性癫痫发作，并演变为高度节律失常。每个人还表现出内分泌异常，例如中枢性甲状腺功能减退症、尿崩症和醛固酮增多症；这个男孩患有性腺功能减退症。脑部影像学显示大脑发育不全、皮质回缺乏、脑回肥大、脑室周围异位、胼胝体薄、小脑发育不全和髓鞘形成延迟。一名患者有骶骨凹陷和绳索栓系。两个同胞都有严重的整体发育迟缓，女孩在 4 岁时死于呼吸衰竭。

▼ 测绘

Lander 和 Botstein（1987） 提出了一种称为“同源映射”的方法。其中包括寻找受特定疾病影响的近交个体中自合的基因组区域。他们表明，为了量化该区域提供的连锁证据，可以通过比较位于疾病位点的可能性与位于基因组上随机点的可能性来计算标记观察的 lod 分数。后一种可能性的计算要求，对于每个受影响的近交个体，在个体基因组上随机采样的基因座处具有2个血统相同的等位基因（IBD）的机会是已知的。根据定义，后一个值是个体的近交系数（F）。基于已知家谱的高效算法可用于计算F。然而，家谱信息可能不准确，甚至可能缺乏，特别是对于亲戚间婚姻非常频繁的人群，使得关系非常复杂。洛特内格等人（2006） 提议根据 Leutenegger 等人提出的每个个体的基因组信息来估计 F（2003） 并使用该基因组 F 来控制 lod 分数计算中的亲本关系。为了在亲本关系鲜为人知的情况下进行连锁分析，他们引入了一种新的纯合性映射统计量 FLOD。该统计数据允许将近交患者纳入纯合性映射中，而无需了解其家谱。洛特内格等人（2006） 将这种方法应用于 4 名近交 Taybi-Linder 综合征患者的研究，其中包括 2 名同胞，他们来自地中海地区：阿尔及利亚、土耳其和摩洛哥。应用这些方法确定了 2q14.2-q14.3 上的自合候选区域。这项工作说明了使用没有家谱信息的单个关键患者来绘制基因图谱。

他等人（2011） 使用全基因组纯合性映射将 MOPD1 表型对应到染色体 2q14.2。

埃德里等人（2011） 完善了 Leutenegger 等人确定的区间（2006） 通过对来自先前研究的家庭和一个新的近亲摩洛哥家庭的其他未受影响的成员进行基因分型，将其降低至 3.19 Mb。这些家庭中的患者似乎没有共同的单倍型，排除了单一的基础效应。

▼ 分子遗传学

他等人（2011） 在 RNU4ATAC 基因（601428.0001-601428.0004） 中发现了 4 个不同的突变，导致俄亥俄州阿米什人、2 个德国家庭和 1 个马耳他血统的澳大利亚家庭出现 MOPD1。功能分析表明这些突变导致 U12 依赖性剪接缺陷。发现内源性 U12 依赖性而非 U2 依赖性内含子在 MOPD1 患者成纤维细胞中剪接不良。将野生型 U4atac 和 snRNA 引入 MOPD1 细胞增强了 U12 依赖性剪接。

埃德里等人（2011） 孤立鉴定了 RNU4ATAC 基因中导致 MOPD1 的 4 个突变（601428.0001 和 601428.0005-601428.0007）。所有突变均发生在 5 素茎环结构中，并影响次剪接体的功能。

阿卜杜勒-萨拉姆等人（2012） 报道了 2 名患有 MOPD1 的也门同胞和一名埃及男孩，他们的 RNU4ATAC 基因突变（601428.0002 和 601428.0008-601428.0009）分别为纯合子和复合杂合子。作者指出，这 3 名患者的表型比之前报道的 MOPD1 患者相对温和：脑部发现包括异位缝合线连接、简化的脑回模式、胼胝体小和额叶尺寸减小，并且他们的发育里程碑仅轻度延迟对于年龄。同胞们在 18 个月和 34 个月大时死于脑炎；这名埃及男孩没有重复感染史，20个月大时仍存活。阿卜杜勒-萨拉姆等人（2012） 表明 MOPD1 表型谱比之前定义的更宽。

▼ 命名法

Majewski 和 Goecke（1982） 以及 Majewski 等人定义了三种类型的骨发育不良性原始侏儒症，并将其与 Seckel 综合征区分开来（1982，1982）。 Majewski 和 Goecke（1982） 以及 Majewski 等人一致认为骨发育不良型原始侏儒症为 I 型和 III 型（1982） 和 Taybi-Linder 头骨骨骼发育不良是同一实体的变体。重新分类的骨发育不良性原始侏儒症 III 型在条目 210730 中进行了讨论。