小头畸形，阿米什类型； MCPHA

阿米什人致命性小头畸形
硫胺代谢功能障碍综合征 3（小头畸形型）； THMD3

有证据表明阿米什型小头畸形，也称为硫胺素代谢功能障碍综合征 3（THMD3），是由染色体 17q25 上的 SLC25A19 基因（606521） 纯合突变引起的。

硫胺素代谢功能障碍综合征 4（THMD4；613710）是一种表型较温和的等位基因疾病。

▼ 说明

阿米什型小头畸形是一种严重的常染色体隐性代谢性疾病，其特征是出生时出现严重的小头畸形、精神运动发育严重延迟、大脑畸形以及与乳酸酸中毒和α-酮戊二酸尿症相关的阵发性脑病（Kelley 等人总结，2002）。

有关硫胺素代谢功能障碍所致疾病遗传异质性的讨论，请参阅 THMD1（249270）。

▼ 临床特征

凯利等人（2002）描述了宾夕法尼亚州兰卡斯特县旧秩序阿米什人的一种代谢紊乱，其特征是严重的先天性小头畸形、第一年内死亡和严重的2-酮戊二酸尿症。该疾病为常染色体隐性遗传，发病率异常高，每 500 名新生儿中至少有 1 人患有这种疾病。当婴儿健康时，尿液有机酸谱显示 2-酮戊二酸单独极度升高。然而，在其他简单的病毒性疾病中，婴儿经常出现代谢性酸中毒，有时会导致致命的过程。 1 例患者的头颅 MRI 显示，除中度小脑小脑发育不全外，其大脑与 20 周胎儿相似，光滑、不成熟。 1 名患者培养的淋巴母细胞中的 2-酮戊二酸脱氢酶（613022） 检测结果显示正常活性。

罗森伯格等人（2002） 指出，过去 40 年中，23 个核心家庭中至少出生了 61 名受影响婴儿。受影响个体的头围比总体平均值小 6 至 12 标准差。

萧等人（2010） 报道了一名患有阿米什小头畸形的男婴。他的父母是远亲，出生在加拿大安大略省，他们的祖先是阿米什人。小头畸形首次在 21 周时被发现。妊娠。出生时，他表现出严重的小头畸形、前额倾斜和前囟门极小。他患有躯干肌张力低下并伴有四肢肌张力过高、自发性肌阵挛性抽搐以及视神经萎缩并伴有中心凹发育不全。他表现出极度烦躁并且发育迟缓。脑部 MRI 显示胼胝体部分发育不全、与第四脑室相通的大脑池、侧脑室扩大、小脑蚓部发育不全和无脑畸形。他还患有脊柱闭合不全和骨质减少。该患者活了 7 年，患有静态小头畸形、严重发育迟缓以及通过高脂肪饮食控制的代谢性乳酸性酸中毒。基因分析通过在其他患有该疾病的阿米什患者中发现相同的 G177A 突变（606521.0001） 证实了诊断。

▼ 生化特征

Siu 等人报道的 MCPHA 患者（2010），乳酸性酸中毒从出生起就存在，但尿α-酮戊二酸直到8个月大才出现，即使在代谢危机期间也是如此。采用高脂肪饮食后，乳酸下降，尿α-酮戊二酸增加。这些发现表明，尿液 α-酮戊二酸增加并不是 MCPHA 的持续特征。萧等人（2010） 指出，由于 SLC25A19 基因突变导致硫胺素缺乏，这些生化特征可以通过 3 种线粒体硫胺素需求酶中的 2 种丙酮酸脱氢酶（PDC） 和 α-酮戊二酸脱氢酶的活性缺陷来解释。在代谢危机期间，PDC 活性降低，导致乳酸性酸中毒，进入柠檬酸循环的乙酰辅酶 A 减少，α-酮戊二酸的产生减少。由于硫胺素缺乏会降低α-酮戊二酸脱氢酶活性，因此可能会出现α-酮戊二酸的后期积累。

▼ 临床管理

萧等人（2010） 报道他们的 MCPHA 患者通过高脂肪饮食成功治疗，这可能主要通过脂肪酸 β-氧化为线粒体提供能量，绕过丙酮酸脱氢酶直接进入三羧酸循环。重要的是，MCPHA 与丙酮酸脱氢酶缺乏症的代谢相似性（参见例如 312070）表明，MCPHA 患者应谨慎服用葡萄糖，以避免加剧乳酸血症的风险。

▼ 测绘

Rosenberg 等人通过全基因组扫描、精细作图和单倍型分析（2002） 将阿米什小头畸形的基因座对应到染色体 17q25 上 2 Mb 的区域。

▼ 分子遗传学

罗森伯格等人（2002） 确定了一系列位置候选基因，包括 7 个全长 cDNA、3 个 EST 簇和 11 个预测基因。作者推断，由于 α-酮戊二酸是克雷布斯循环的组成部分，MCPHA 中的α-酮戊二酸异常可能是线粒体功能障碍的征兆。候选基因列表中的两个基因 SLC25A19 和 ATP5H（ATP5PD; 618121） 编码具有已知线粒体功能的蛋白质，因此是特别有吸引力的候选基因。 ATP5H 基因的编码区是正常的，但 Rosenberg 等人（2002） 在受影响儿童的 SLC25A19 基因编码区中发现了纯合核苷酸变化（G177A; 606521.0001）。