RAR相关孤儿受体C; RORC

RAR 相关孤儿受体 γ；RORG
RZR-伽玛； RZRG
视黄酸结合受体γ

HGNC 批准的基因符号：RORC

细胞遗传学位置：1q21.3 基因组坐标（GRCh38）：1:151,806,071-151,831,802（来自 NCBI）

▼ 说明

RORC 基因是核受体基因超家族的成员，其编码的转录调节因子在体内平衡和特定发育阶段中发挥关键作用（Hirose 等人总结，1994）。大多数核受体包含 5 个主要结构域：N 端 A/B 结构域、包含 2 个锌指的高度保守的 DNA 结合（C） 结构域、铰链（D） 区域、配体结合（E） 结构域和C 末端的 F 结构域（Medvedev 等人总结，1997）。

▼ 克隆与表达

Hirose 等人使用基于 C 结构域 2 个最保守区域的简并引物进行 RT-PCR（1994）从人胰腺中分离出编码新型核受体的部分 cDNA。然后他们回收了含有其余编码区的骨骼肌 cDNA。通过序列分析，Hirose 等人（1994） 发现预测的 560 个氨基酸的蛋白质，他们称之为 ROR-γ，属于 ROR/RZR 核受体亚家族。 ROR-γ 与 RORA（600825） 和 RORB（601972） 具有 50% 至 51% 的序列同一性。 Northern 印迹分析显示，3.2 kb ROR-γ 转录物在骨骼肌中表达水平最高，而在其他各种组织中表达水平较低。在胸腺中观察到额外的 5.2-和 7.2-kb 转录本。梅德韦杰夫等人（1997） 指出小鼠和人类 ROR-γ 的氨基酸序列有 88% 相同。

▼ 基因功能

Eberl 和 Littman（2004） 表明，表达 α-β T 细胞受体（参见 186880）的肠上皮内 T 淋巴细胞（IEL） 源自表达 ROR-γ-t 的前体细胞，ROR-γ-t 是一种孤儿核激素受体，仅在未成熟的 CD4 中检测到成人肠固有层内隐斑中的（+）CD8（+） 胸腺细胞、胎儿淋巴组织诱导（LTi） 细胞和 LTi 样细胞。通过细胞命运图谱，作者发现所有肠道 α-β T 细胞都是 CD4（+）CD8（+） 胸腺细胞的后代，这表明成人肠道并不是 α-β T 细胞发育的重要部位。 Eberl 和 Littman（2004） 得出结论，肠道 ROR-γ-t（+） 细胞是粘膜淋巴组织的局部组织者。 Rocha（2005） 对 Eberl 和 Littman（2004） 的论文进行了评论，发现他们的实验没有结论，而且他们的解释与之前发表的数据不一致。 Eberl 和 Littman（2005） 回应说，虽然他们的发现并没有排除某些 IEL（特别是 TCR-γ-δ T 细胞）的胸腺外起源，但它们对健康小鼠肠道 T 细胞库生成的贡献微乎其微。

为了从系统层面理解调节生物钟的转录回路，Ueda 等人（2005） 在对进化保守的顺式元件的全面监测和转录动力学的测量中，鉴定了 16 个时钟和时钟控制基因上的时钟控制元件。上田等人（2005） 发现 E 框（CACGTG） 和 E-prime 框（CACGTT） 控制 Per1（602260）、Nr1d2（602304）、Per2（603426）、Nr1d1（602408）、Dbp（124097）、Bhlhb2（604256） 的表达） 和 Bhlhb3（606200） 转录遵循阻遏蛋白先于激活蛋白模式，导致转录活性延迟。 RevErbA/ROR 结合元件还通过抑制子-先于激活子模式调节 Arntl（602550）、Npas2（603347）、Nfil3（605327）、Clock（601851）、Cry1（601933） 和 Rorc 的转录活性。 DBP/E4BP4 结合元件通过阻遏-反相-激活机制控制 Per1、Per2、Per3（603427）、Nr1d1、Nr1d2、Rora 和 Rorb 的表达，从而产生高幅度转录活性。上田等人（2005） 认为 E/E-prime 框的调节是哺乳动物生物钟的拓扑脆弱性，这一概念已使用体外表型测定系统进行了功能验证。

席尔瓦-桑托斯等人（2005） 报道双阳性 T 细胞通过依赖于转录因子 ROR-γ-t 和淋巴毒素-β 受体的机制调节早期胸腺祖细胞和 γ-δ 细胞的分化（LTBR; 600979）。席尔瓦-桑托斯等人（2005） 表明这一发现引发了对胸腺的修正看法，其中淋巴组织诱导型过程协调两个 T 细胞谱系的发育和功能整合。

Th17 和 T 调节性（Treg） 细胞类型的分化都需要转化生长因子-β（TGFB；190180），但取决于不同的转录因子：Th17 细胞的 ROR-γ-t 和 Treg 细胞的 FOXP3（300292）。周等人（2008） 证明，TGFB 与促炎细胞因子一起以浓度依赖性方式协调 Th17 细胞分化。在低浓度下，TGFB 与 IL6（147620） 和 IL21（605384） 协同促进 IL23 受体（IL23R; 607562） 表达，有利于 Th17 细胞分化。高浓度的 TGFB 抑制 IL23R 表达并有利于 FOXP3 阳性 Treg 细胞。 ROR-γ-t 和 Foxp3 在暴露于 TGFB 的初始 CD4+ T 细胞和小鼠小肠固有层的 T 细胞亚群中共表达。在体外，Tgfb 诱导的 Foxp3 抑制 ROR-γ-t 功能，至少部分是通过它们的相互作用。因此，共表达两种转录因子的固有层 T 细胞产生的白细胞介素 17（Il17a；603149） 比那些单独表达 ROR-γ-t 的细胞要少。 Il6、Il21 和 Il23 缓解 Foxp3 介导的 ROR-γ-t 抑制，从而促进 Th17 细胞分化。因此，周等人（2008） 得出结论，抗原刺激的细胞分化为 Th17 或 Treg 细胞的决定取决于细胞因子调节的 ROR-γ-t 和 FOXP3 的平衡。

为了更好地了解淋巴结形成的生物学并识别人类 LTi 细胞，Cupedo 等人（2009） 在妊娠 8 至 9 周、第 12 周开始 CD3（参见 186740）阳性 T 细胞循环之前检查了肠系膜。这些肠系膜细胞以及妊娠中期淋巴结含有 CD127（IL7R；146661） -不表达其他谱系标记的阳性细胞，包括 B 细胞的 CD19（107265）、T 细胞的 CD3、NK 细胞的 CD56（NCAM1; 116930） 和 CD16（FCGR3A; 146740） 以及单核细胞的 CD14（158120）。定量 PCR 和 RT-PCR 分析表明 CD127 阳性/谱系阴性细胞也表达高水平的 RORC、LTA（153440）、RANKL（602642） 和 RANK（603499）。人 CD127 阳性/RORC 阳性 LTi 细胞在体外和出生后扁桃体细胞中产生 IL17（IL17A; 603149） 和 IL22（605330），但不产生 IFNG（147570），并且它们分化为 NK 细胞，但不分化为其他淋巴谱系。库佩多等人（2009） 得出结论，人类 LTi 细胞是未成熟的 NK 细胞前体，与早期淋巴结原基中的间充质干细胞上的 LTBR 和 TNFR（191190） 相互作用，并诱导淋巴结器官发生。

戈雷斯奇等人（2010） 表明 Th17 分化可以在没有 TGF-β（190180） 信号传导的情况下发生。单独使用 IL6 和 IL23（参见 605580）都不能有效生成 Th17 细胞；然而，这些细胞因子与 IL1-β（147720） 组合可有效诱导初始前体中 IL17 的产生，而与 TGF-β 无关。 IL17A、IL17F（606496） 和 RORC 启动子的表观遗传修饰无需 TGF-β-1 即可进行，从而生成共表达 ROR-γ-t 和 Tbet（TBX21; 604895） 的细胞。 Tbet+ROR-γ-t+Th17 细胞是在实验性过敏性脑脊髓炎期间体内产生的，并且过继转移的 Th17 细胞在没有 TGF-β-1 的情况下用 IL23 产生，在此疾病模型中具有致病性。戈雷斯奇等人（2010） 得出的结论是，他们的数据表明了 Th17 分化的另一种模式，并且与将 IL23R 与自身免疫联系起来的遗传数据一致，他们的发现再次强调了 IL23 的重要性，因此可能具有治疗意义。

LTi 细胞通过激活局部基质细胞来启动淋巴组织的发育，过程类似于炎症。 LTi 细胞表达核激素受体 ROR-γ-t，它还指导 T 细胞中促炎细胞因子 IL-17 的表达。泽等人（2010） 证明 LTi 细胞是促炎性 ROR-γ-t 阳性先天淋巴细胞（ILC） 大家族的一部分，该细胞与不同的胎儿肝脏 ROR-γ-t 阳性前体细胞不同。 ROR-γ-t 阳性 ILC 的命运由小鼠年龄决定，出生后有利于参与肠道稳态和防御的细胞的产生。然而，与 ROR-γ-t 阳性 T 细胞相反，ROR-γ-t 阳性 ILC 在缺乏微生物群的情况下发育。泽等人（2010） 得出的结论是，ROR-γ-t 阳性 ILC 的进化是为了抢占微生物共生体的肠道定植。

Huh 等人通过使用基于昆虫细胞的报告系统进行化学筛选（2011） 确定强心苷地高辛是 ROR-γ-t 转录活性的特异性抑制剂。地高辛抑制小鼠 Th17 细胞分化，而不影响其他 T 细胞谱系的分化，并能有效延迟小鼠自身免疫性疾病的发作并减轻其严重程度。高浓度下，地高辛对人体细胞有毒，但无毒的合成衍生物 20,22-二氢地高辛-21,23-二醇和地高辛-21-水杨基可特异性抑制人 CD4+ T 细胞中 IL17 的诱导。 Huh 等人使用这些小分子化合物（2011） 证明 ROR-γ-t 对于维持小鼠和人类效应 T 细胞中 IL17 的表达非常重要，并建议地高辛衍生物可以用作开发 ROR-γ-t 靶向治疗药物的化学模板减弱炎症淋巴细胞功能和自身免疫性疾病的药物。

索尔特等人（2011） 提出了 SR1001，一种高亲和力合成配体，这是新型化合物中的第一个，它对 ROR-α（600825） 和 ROR-γ-t 具有特异性，可抑制 Th17 细胞的分化和功能。 SR1001 特异性结合 ROR-α 和 ROR-γ-t 的配体结合结构域，诱导配体结合结构域内的构象变化，其中包括 helix-12 的重新定位，并导致对共激活子的亲和力降低和对辅阻遏物的亲和力增加，导致受体的抑制转录活性。 SR1001 抑制小鼠 Th17 细胞的发育，这一点通过抑制 IL-17A 基因表达和蛋白质产生来证明。此外，当添加到分化的鼠或人 Th17 细胞中时，SR1001 会抑制细胞因子的表达。最后，SR1001 有效抑制了小鼠自身免疫性疾病的临床严重程度。索尔特等人（2011） 得出的结论是，他们的数据证明了靶向孤儿受体 ROR-α 和 ROR-γ-t 来特异性抑制 Th17 细胞分化和功能的可行性，并表明这类新型化合物在治疗自身免疫性疾病方面具有潜在用途。

表达转录因子 ROR-γ-t 的 ILC 诱导出生后肠道淋巴滤泡的形成并调节肠道稳态。 ROR-γ-t 阳性 ILC 表达芳基烃受体（AHR; 600253），这是一种高度保守的配体诱导转录因子，据信可以控制多细胞生物对环境挑战的适应。在小鼠中，Kiss 等人（2011） 表明 Ahr 是出生后肠道 ROR-γ-t 阳性 ILC 的扩张和肠道淋巴滤泡的形成所必需的。 ROR-γ-t 阳性 ILC 中的 Ahr 活性可以通过膳食配体（例如十字花科蔬菜中含有的配体）诱导。 Ahr 缺陷的小鼠非常容易受到啮齿类柠檬酸杆菌的感染，柠檬酸杆菌是一种用于附着和消除感染的小鼠模型。吻等人（2011） 得出的结论是，他们的结果在营养物质和维持肠道稳态和抵抗感染所需的免疫系统成分的形成之间建立了分子联系。

Dang 等人主要使用野生型和 Hif1a（603348）-/- 小鼠 T 细胞（2011） 表明 Hif1a 是幼稚 T 细胞分化为 Th17 细胞所特别需要的。 Hif1a 在 Il17 启动子处直接与 Ror-γ-t 和乙酰转移酶 p300（EP300; 602700） 相互作用，并且所有 3 个因子都是最佳 Il17 表达所必需的。同时，Hif1a 通过一种孤立于 Hif1a 转录活性的机制指导 Treg 依赖性转录因子 Foxp3 的蛋白酶体降解，从而下调幼稚 T 细胞向 Treg 细胞的分化。在低氧条件下的培养物中，Th17 细胞的分化和 Treg 细胞的损失增强。敲除小鼠 T 细胞中的 Hif1a 使小鼠对 Mog（159465） 诱导的实验性自身免疫性脑脊髓炎（一种多发性硬化症小鼠模型）具有高度抵抗力（参见 126200）。党等人（2011） 得出结论，HIF1A 通过控制 Th17 和 Treg 细胞之间的平衡在免疫反应中发挥作用。

桑塔拉斯奇等人（2012） 指出 Th17 细胞在慢性炎症性疾病中具有关键的致病作用，但它们很少在炎症部位发现。桑塔拉斯奇等人（2012） 发现，与 Th1 细胞不同，人类 CD161（KLRB1; 602890） 阳性 Th17 前体细胞不会增殖并产生 IL2（147680） 以响应抗 CD3（参见 CD3E; 186830）/抗 CD28（186760）刺激。 Th17 细胞对 IL2 的反应增殖也很差，部分原因是转录因子 JUN（165160）、FOS（164810） 和 NFATC1（600489） 的表达较低，以及 CD3E 和 CD3Z（CD247; 186780） 的表面表达减少。微阵列和小干扰 RNA 分析显示 Th17 前体细胞中 IL4I1（609742） 高表达，并表明 IL4I1 上调严格依赖于 Th17 主调控基因 RORC。流式细胞分析显示，Th17 细胞还表现出 RORC 依赖性的高 CD28 表达，单独刺激 CD28 会诱导 IL17 产生和 IL4I1 mRNA 上调。来自幼年特发性关节炎患者滑液的 Th17 细胞（见 604302）也比 Th1 细胞表达更高水平的 IL4I1 和 CD28。桑塔拉斯奇等人（2012） 得出的结论是，发炎组织中人类 Th17 细胞的稀有是由于 RORC 依赖性机制限制了它们的扩张，从而降低了它们造成损害的可能性。

克洛泽等人（2013） 提供的证据表明，转录因子 Tbet（604895） 决定了 CCR6（601835） 阴性 ROR-γ-t 阳性 ILC 的独特谱系的命运。出生后出现的 CCR6-ROR-γ-t+ ILC 上调 Tbet，这是由共生微生物群和 IL23 的信号控制的（605580）。相比之下，个体发育早期出现的 CCR6+ROR-γ-t+ ILC 不表达 Tbet。 Tbet 指导 Tbet 靶基因（例如干扰素 γ）和天然细胞毒性受体 NKp46（604530） 的表达。基因缺乏 Tbet 的小鼠表现出 CCR6-ROR-γ-t 先天淋巴细胞的正常发育，但这些细胞无法分化为表达 NKp46 的 ROR-γ-t+ ILC（即产生 IL22 的自然杀伤细胞），并且无法产生干扰素-伽玛。表达 Tbet 的 CCR6-ROR-γ-t+ ILC 产生的干扰素-γ 对于释放粘液形成糖蛋白至关重要，而粘液形成糖蛋白是保护上皮屏障免受肠道沙门氏菌感染所需的。克洛泽等人（2013） 得出的结论是，Tbet 和 ROR-γ-t 的共表达（也存在于产生 IL17 的 T 辅助细胞亚群中）可能是一种进化上保守的转录程序，最初是作为抵抗感染的先天防御的一部分而开发的，但还增加了免疫介导病理的风险。

于等人（2013） 表明转录因子 NFIL3（605327） 通过直接结合和抑制 ROR-γ-t 启动子来抑制 Th17 细胞发育。 NFIL3 通过转录因子 REV-ERB-α（NR1D1；602408） 将 Th17 细胞发育与生物钟网络联系起来。因此，Th17 谱系规范每天都会变化，并且在 Rev-erb-α 缺失小鼠中发生改变。光周期破坏会提高肠道 Th17 细胞频率并增加对炎症性疾病的易感性。于等人（2013） 的结论是，这种关键免疫细胞的谱系规范受到昼夜节律的直接控制。

Glatzer 等人使用流式细胞术分析扁桃体或固有层衍生的 CD127 阳性/RORC 阳性先天淋巴细胞（ILC 或 LTi 细胞）（2013） 确定 IL22 仅由 NKp44（NCR2; 604531） 阳性子集产生。抗 NKp44 介导的 NKp44（而非 ILC 上的其他受体）的触发引发 TNF（191160） 和 IL2，但不引发 IL22 或 GMCSF（CSF2；138960） 的产生。用细胞因子刺激 ILC 会产生 IL22，但仅产生少量 TNF。 NKp44 通过抗体或流感病毒与细胞因子受体的结合协同导致 ILC 激活并增强 IL22 的产生。格拉泽等人（2013） 得出结论，NKp44 阳性/RORC 阳性/CD127 阳性 ILC 可以在没有细胞因子的情况下被激活，并且可以根据触发刺激在 IL22 和 TNF 产生之间切换。

范·德·帕弗特等人（2014） 表明，小鼠胎儿 3 型先天淋巴（ILC3） 细胞在子宫内受细胞自主视黄酸（RA） 信号控制，这预设了成年期的免疫适应性。作者发现胚胎淋巴器官含有 ILC 祖细胞，可局部分化为成熟的 LTi 细胞。局部 LTi 细胞分化由母体视黄醇摄入量和胎儿 RA 信号以造血细胞自主方式起作用来控制。 RA 控制转录因子 ROR-γ-t 上游的 LTi 细胞成熟。因此，Rorgt 的强制表达可以恢复 RA 信号传导受损的 LTi 细胞的成熟，而 RA 受体直接调节 Rorgt 基因座。最后，van de Pavert 等人（2014） 确定母体饮食中的类视黄醇水平控制着成年后代的次级淋巴器官的大小和免疫反应的效率。范·德·帕弗特等人（2014） 得出的结论是，他们的结果揭示了母体营养物质与后代抵抗感染所需的免疫结构形成之间的分子联系。

奥马赫特等人（2015） 报道微生物群诱导的调节性 T 细胞表达核激素受体 ROR-γ-t 并沿着一条也导致 Th17 细胞的途径分化。在缺乏 ROR-γ-t+ 调节性 T 细胞（Treg） 的情况下，Th2 驱动的针对蠕虫的防御更有效，而 Th2 相关的病理学则会加剧。因此，Ohnmacht 等人（2015） 得出的结论是，微生物群通过诱导 3 型 ROR-γ-t+ Tregs 和 Th17 细胞来调节 2 型反应，并作为平衡粘膜表面免疫反应的关键因素。

塞菲克等人（2015） 发现人类肠道微生物群的共生成员在小鼠结肠中诱导出独特的 Treg 群体，从而限制免疫炎症反应。这种诱导需要转录因子 Ror-γ，但矛盾的是，Ror-γ 被认为可以拮抗 FoxP3（300292） 并促进 Th17 细胞分化。 Ror-γ 的转录足迹在结肠 Tregs 和 Th17 细胞中有所不同，并控制着重要的效应分子。 Ror-γ 以及表达它的 Tregs 对调节结肠 Th1/Th17 炎症有显着贡献。塞菲克等人（2015） 得出的结论是，即使在密切相关的细胞类型中，Ror-γ 的显着上下文特异性也会导致非常不同的结果。

张等人（2017） 证明 TGF-β（190180） 通过逆转 SKI（164780）-SMAD4（600993） 介导的 ROR-γ-t 表达抑制来实现 Th17 细胞分化。张等人（2017） 发现，与野生型 T 细胞不同，SMAD4 缺陷型 T 细胞在缺乏 TGF-β 信号传导的情况下以 RORC 依赖性方式分化为 Th17 细胞。异位 SMAD4 表达抑制 RORC 表达和 SMAD4 缺陷 T 细胞的 Th17 细胞分化。然而，TGF-β 可以中和 SMAD4 介导的抑制，而不影响 SMAD4 与 RORC 位点的结合。蛋白质组学分析表明 SMAD4 与 SKI 相互作用，SKI 是一种转录抑制因子，在 TGF-β 刺激下会被降解。 SKI 通过 SMAD4 控制 RORC 位点的组蛋白乙酰化和去乙酰化以及 Th17 细胞分化：异位 SKI 表达以 SMAD4 依赖性方式抑制 RORC 位点的 H3K9 乙酰化、RORC 表达和 Th17 细胞分化。因此，张等人（2017） 得出结论，TGF-β 诱导的 SKI 破坏逆转了 SKI-SMAD4 介导的 ROR-γ-t 抑制，从而使 Th17 细胞能够分化。

杭等人（2019） 筛选了胆汁酸代谢物库，并鉴定了 2 种不同的石胆酸（LCA） 衍生物：3-oxoLCA 和 isoalloLCA，作为小鼠 T 细胞调节剂。 3-OxoLCA 通过直接与关键转录因子 ROR-γ-t 结合来抑制 Th17 细胞的分化，isoalloLCA 通过产生线粒体活性氧（mitoROS） 来增加 Treg 细胞的分化，从而导致 FOXP3 表达增加。 isoalloLCA 介导的 Treg 细胞分化增强需要内含子 Foxp3 增强子，即保守的非编码序列（CNS）3；这代表了一种与之前发现的增加 Treg 细胞分化的代谢物不同的作用模式，后者需要 CNS1。给小鼠施用 3-oxoLCA 和 isoalloLCA 分别减少了肠固有层中 Th17 细胞的分化并增加了 Treg 细胞的分化。杭等人（2019） 得出的结论是，他们的数据揭示了胆汁酸代谢物通过直接调节 Th17 和 Treg 细胞的平衡来控制宿主免疫反应的机制。

▼ 基因结构

梅德韦杰夫等人（1997） 发现小鼠 Rorc 基因包含 11 个外显子，跨度超过 21 kb。

▼ 测绘

通过对体细胞杂交体的分析，Hirose 等人。 Medvedev 等人（1994） 将 ROR-γ 基因对应到人类 1 号染色体上。利用荧光原位杂交，Medvedev 等人（1997） 将地图位置细化为 1q21。他们将小鼠的 ROR-γ 基因定位到条带 3F2.1-2.2。

▼ 分子遗传学

Okada 等人在 3 个患有免疫缺陷 42（IMD42；616622）的不相关近亲家庭的受影响成员中（2015） 在 RORC 基因中发现了 3 个不同的纯合突变（602943.0001-602943.0003）。这些突变是通过连锁分析和全外显子组测序相结合发现的，与家族中的疾病分开。体外功能表达研究证明，所有 3 个突变（包括 2 个无义突变和 1 个错义突变）均导致 ROR-γ 和 ROR-γ-t 亚型功能完全丧失。患者淋巴细胞在 mRNA 和蛋白质水平上显示 IL17A（603149）、IL17F（606496） 和 IL22（605330） 的产生受损，这可能导致慢性念珠菌感染。尽管患者细胞在响应多克隆刺激时并未表现出 IFN-γ（IFNG；147570）产生受损，但某些 T 细胞群在响应 BCG 加 IL12 治疗时，其 IFNG 产生存在选择性缺陷（参见 161560） ，这可能是这些患者患分枝杆菌病的原因。

▼ 动物模型

大多数发育中的胸腺细胞会发生凋亡，因为它们不能与主要组织相容性复合体（MHC） 分子有效地相互作用。 RORC 的胸腺特异性亚型称为 ROR-γ-t（RORGT），可抑制 Fas 配体（TNFSF6；134638） 和 IL2（147680） 的表达。孙等人（2000） 培育了 Rorc 缺陷型小鼠，发现虽然它们具有生育能力且表型正常，但总体以及双阳性（DP） CD4（186940） 阳性/CD8（参见 186910） 阳性和单阳性的小鼠数量有所减少CD4 阳性胸腺细胞数量且不表达 Bclxl（参见 BCL2L1；600039）。 DP细胞自发凋亡的速度比野生型小鼠更快。 Rorc 缺失小鼠的 CDKN1B（600778） 量减少，CDK2（116953） 活性相应增强。 Bclxl 的表达恢复了胸腺细胞发育的大部分方面并增加了存活率。尽管 Rorc 缺陷小鼠具有正常的 T 淋巴细胞向外周输出和正常的脾结构，但它们完全缺乏淋巴结和派尔氏淋巴结，可能是由于缺乏表达 Rorc 的 CD4 阳性/CD45（151460） 阳性祖细胞。

为了确定类维生素A相关孤儿受体γ的生理功能，Kurebayashi等人（2000） 通过有针对性的破坏产生了 ROR-γ 功能缺陷的小鼠。纯合子小鼠缺乏外周和肠系膜淋巴结以及派尔淋巴结，表明 RORC 基因表达对于淋巴结器官发生是必不可少的。尽管脾脏增大，但其结构正常。 Rorc -/- 小鼠胸腺中的胸腺细胞比野生型小鼠少 74.4%。置于培养物中的 Rorc -/- 胸腺细胞表现出“自发”细胞率的显着增加。细胞凋亡。观察结果表明，ROR-γ 对于淋巴器官发生至关重要，并在胸腺生成中发挥重要的调节作用。

使用 FACS 分析，Zhang 等人（2003） 表明，Rorg -/- 小鼠的脾肿大是由于静息 B 淋巴细胞数量增加所致，而 T 细胞和巨噬细胞仅少量增加。相反，外周血淋巴细胞水平与野生型小鼠相当。 Rorg -/- 小鼠的骨髓和脾脏中 B 淋巴细胞发育正常。分别使用 Rorg -/- 或 Rag2（179616） -/- 小鼠作为受体，野生型或 Rorg -/- 小鼠作为供体的骨髓嵌合体实验表明，Rorg -/- 小鼠的淋巴细胞稳态不存在缺陷，但它们似乎在淋巴细胞从脾脏排出方面存在缺陷。

埃伯尔等人（2004） 培育出在编码 Roorgt 的基因的外显子 1 中表达绿色荧光蛋白的小鼠。在胎儿时期，Rorgt 仅在 CD4 阳性和 CD4 阴性淋巴组织诱导（LTi） 细胞中表达，这些细胞与淋巴结和派尔淋巴结的发育相关。 LTi 细胞提供重要因子，包括淋巴毒素 α-1（153440）/β-2（600978），用于激活淋巴结间充质和派尔集结原基。 Rorgt 缺陷小鼠缺乏所有淋巴结和派尔淋巴结以及 LTi 细胞，其表型与 Id2（600386） -/- 小鼠中观察到的表型相似。然而，与Id2 -/- 小鼠不同，Rorgt -/- 小鼠保留了CD45阳性细胞、CD11b（120980）阳性细胞和MHC II类阳性细胞。

RORG 广泛表达，RORGT 专门在免疫系统细胞中表达，两者均由 RORC 基因通过使用不同的启动子编码，仅在 N 末端有所不同。伊万诺夫等人（2006）发现小鼠固有层T细胞的一个子集表达Rorgt，并且使用缺乏Rorgt的小鼠，他们表明Rorgt是Il17表达所必需的。与野生型小鼠相比，缺乏 Roorgt 的小鼠肠固有层中的 Il17 阳性细胞减少了 10 倍。在初始 T 细胞中强制表达 Rorgt 会诱导 Il17 和 Il17f 的表达（606496）。对缺乏 Il6 的小鼠（147620） 进行 FACS 和 RT-PCR 分析，这些小鼠的 T 细胞数量正常，自身免疫诱导有缺陷，并且对多种病原体的易感性增加，结果表明 Il6 是 Roorgt 和 Il17 表达所必需的。 Rorc -/- 小鼠对实验性过敏性脑脊髓炎的敏感性较低，而接受 Rorc -/- 小鼠过继转移细胞的 Rag2 缺陷小鼠也是如此。伊万诺夫等人（2006） 得出结论，RORGT 是指导炎症 Th17 细胞分化的转录因子。

▼ 历史

黄等人的文章（2015） 将 Ddx5（180630） 鉴定为小鼠 Th17 细胞中的 Ror-γ-t 相互作用蛋白，并得出结论，长非编码 RNA Rmrp（157660） 中的 gly270 对于 Ddx5-Ror-γ-t 复合物组装和招募至关重要Rmrp 与 Ror-γ-t 基因座协调 Th17 效应子程序的研究被撤回，因为原始结果的关键方面无法复制。

▼ 等位基因变异体（3 个选定示例）：

.0001 免疫缺陷42
RORC，SER38LEU

Okada 等人在 3 名同胞中，由近亲以色列巴勒斯坦父母所生，患有免疫缺陷 42（IMD42；616622）（2015） 在 RORC 基因中发现了一个纯合的 C 到 T 的转变，导致 ROR-γ 亚型 DNA 结合域中高度保守的残基发生 Ser38 到 leu（S38L） 的取代（该突变对应到 ROR-γ-t 同工型中的 S17L）。该突变是通过连锁分析和全外显子组测序相结合发现的，与该家族中的疾病分离，并且在 ExAC 数据库中仅发现一次。 HEK293T 细胞的体外功能表达研究表明，该突变消除了 RORC 亚型与 IL17A 基因（603149） 启动子结合位点的 DNA 结合，这与功能完全丧失一致。

.0002 免疫缺陷42
RORC、GLN329TER

Okada 等人发现，一名女孩的父母是智利近亲，患有免疫缺陷 42（IMD42；616622）（2015） 鉴定了 RORC 基因中的纯合 C 到 T 转变，导致 gln329 到 ter（Q329X） 取代，预计会导致 ROR-γ 亚型中缺少部分配体结合结构域的截短蛋白（该突变对应于 ROR-γ-t 同工型中的 Q308X）。该突变是通过连锁分析和全外显子组测序相结合发现的，与家族中的疾病分离，并且在 ExAC 或 dbSNP 数据库、超过 3,000 个外显子组的内部数据库中未发现，或在 1,052 个 CEPH 控件中。 HEK293T 细胞的体外功能表达研究表明，该突变消除了 RORC 亚型与 IL17A 基因（603149） 启动子结合位点的 DNA 结合，这与功能完全丧失一致。

.0003 免疫缺陷42
RORC、GLN441TER

Okada 等人在 3 名同胞中，由来自沙特阿拉伯的近亲父母所生，患有免疫缺陷 42（IMD42；616622）（2015） 鉴定了 RORC 基因中的纯合 C-to-T 转变，导致 gln441-to-ter（Q441X） 取代，预计会导致 ROR-γ 中缺少部分配体结合结构域的截短蛋白同种型（突变对应于 ROR-γ-t 同种型中的 Q420X）。该突变是通过连锁分析和全外显子组测序相结合发现的，与该家族中的疾病分离。在 ExAC 或 dbSNP 数据库、包含 3,000 多个外显子组的内部数据库或 1,052 个 CEPH 对照中均未发现该基因。 HEK293T 细胞的体外功能表达研究表明，该突变消除了 RORC 亚型与 IL17A 基因（603149） 启动子结合位点的 DNA 结合，这与功能完全丧失一致。