肾母细胞瘤、无虹膜、泌尿生殖系统异常和智力发育障碍综合征; WAGR

WILMS 肿瘤、无虹膜、泌尿生殖系统异常和智力低下综合征
WAGR 综合症
染色体 11p13 缺失综合征

细胞遗传学位置：11p13 基因组坐标（GRCh38）：11:31,000,001-36,400,000

此条目使用了数字符号（#），因为 WAGR 综合征是一种连续基因综合征，其原因是染色体 11p13 上包含 WT1（607102） 和 PAX6（607108） 基因的区域发生显微或亚显微缺失。

包括肥胖在内的 WAGR 亚表型（WAGRO） 与 BDNF 基因（113505） 的单倍体不足相关，并在 612469 中进行了讨论。

▼ 临床特征

米勒等人（1964） 首先描述了无虹膜、偏侧肥大和其他先天性异常与肾母细胞瘤的关联。该综合征随后被称为 WAGR 综合征。除了“泌尿生殖系统异常”之外， “G” WAGR 综合征中的“模糊生殖器”可能指的是“生殖器模糊”（Riccardi 等人，1978）或“性腺母细胞瘤”；（安德森等人，1978）。

里卡迪等人（1978） 在 3 名 11 号染色体短臂间质性缺失的患者中观察到无虹膜、生殖器模糊和智力低下（AGR 三联征） 的三联征。一名患者还患有肾母细胞瘤。

Francke 等人在 6 例无虹膜症病例中（1978）表明并非所有病例都存在肾母细胞瘤：同卵双胞胎有无虹膜和智力低下，但只有 1 例患有肾母细胞瘤，其他 4 名患者中只有 1 人患有肾母细胞瘤。所有人共有的删除片段是 11p13 的远端一半。

安德森等人（1978） 描述了一名 11 号染色体短臂间质性缺失的女孩出现无虹膜、白内障、性腺母细胞瘤和智力迟钝。性腺母细胞瘤作为 WAGR 复合体的一部分发生（Junien 等，1980；Turleau 等，1981） ）。

Gilgenkrantz 等人在一份重点关注 WAGR 综合征无虹膜成分的报告中（1982） 分析了已报道的间质性 del（11）p 无虹膜病例。他们报告了一位 del（11）（p15.1p12） 患者的肥厚型心肌病与无虹膜和过氧化氢酶（CAT; 115500） 缺乏相关的独特观察结果。里卡迪等人（1982） 报道了一名患有肾母细胞瘤和虹膜发育不良（而非无虹膜）的患者。在英国，香农等人（1982） 发现肾母细胞瘤病例中无虹膜的发生率为每 43 例中有 1 例。一项调查发现 8 名活着的儿童和 3 名死亡儿童患有肾母细胞瘤和无虹膜。所有 8 名活着的儿童都有 11p13 缺失。双侧肾母细胞瘤发病率高（36%）、男性、早发病和高龄产妇是合并病例的特点。 49 例无虹膜的肾母细胞瘤患儿中，仅 1 例患有双侧肾肿瘤。

马歇尔等人使用高分辨率染色体显带（1982） 研究了 14 名无虹膜患者。七个是家族性的并且有正常的染色体； 7 例散发病例中，1 例显示正常染色体，6 例存在不同长度的 11p 间质缺失。在所有 6 例中，条带 11p13 均被包含在缺失中。

小等人（1993） 提出与 Denys-Drash 综合征（194080） 相关的严重肾病经常导致早期肾衰竭，可能是由于改变的 WT1 阻断野生型蛋白的正常活性的作用所致。相比之下，由于生殖器异常不太严重，并且明显缺乏与 WAGR 相关的肾病，胚胎发生期间减少 WT1 剂量被认为对发育，特别是对肾脏系统的影响不太明显。

布雷斯洛等人（2000） 回顾了 1969 年至 1995 年间参加美国国家肾母细胞瘤研究组 4 项临床试验的近 6,000 名患者，对这些患者进行随访直至死亡或肾衰竭发作时的中位生存期为 11.0 年。 22 名 Denys-Drash 综合征患者中，13 人出现肾功能衰竭； 46 名 WAGR 患者中，10 名出现肾功能衰竭。 20 年肾衰竭的累积风险分别为 62% 和 38%。研究结果表明，肾病并非唯一与 WT1 基因错义突变相关，患有肾母细胞瘤和无虹膜或泌尿生殖系统异常的患者应在一生中密切关注肾病迹象。

WAGR 综合征伴非典型眼部表现

川濑等人（2001） 报道了一例具有非典型眼部表现的 WAGR 综合征病例。该男孩在 1 个月大时出现双侧小眼球，右眼出现小角膜和角膜囊肿，左眼出现角膜混浊（与 Peters 异常一致）和前房缺失。右眼视网膜电图正常，左眼不正常，提示视网膜功能障碍。孩子3岁时被发现患有双侧肾母细胞瘤。他还患有睾丸未降和智力障碍。染色体分析显示染色体 11p15.1-p13 缺失。

▼ 细胞遗传学

普伊桑特等人（1988） 报道了一名患有 WAGR 和从头相互易位 46,XY,t（5;11）（q11;p13） 的患者。 Southern blot分析显示，编码过氧化氢酶的基因已被删除，但编码促卵泡激素（FSHB）β亚基的基因完好无损。来自平衡易位研究和其他观察结果的证据表明，泌尿生殖系统发育不良，如无虹膜，是由于与 11p13 条带中的 WT1 基因非常接近的单独基因所致（Bickmore 等，1989；Glaser 等，1989） 。通过 HRAS1 选择的染色体转移，Porteous 等人（1987） 定义了 11 号染色体短臂的 10 个不同区域，其中 5 个细分带 11p13。他们还将 2 个孤立的 11p13 易位断点对应到 WAGR 缺失定义的最小重叠区域内。一个来自患有家族性无虹膜的患者，第二个来自患有波特面和泌尿生殖发育不良（尿道和输尿管闭锁以及双侧隐睾）的患者。波蒂厄斯等人（1987） 提出了肾母细胞瘤和泌尿生殖系统发育不良是否是同一位点突变的另一种表现的问题。 Bonetta 等人还提出了编码泌尿生殖发育不良（符号为 GUD）的单独基因（1989），他发现患有 Potter 面容和泌尿生殖系统发育不良的患者中的易位 t（11;2）（p13;p11） 的删除断点与删除的片段对应到相同的 225-kb 脉冲场凝胶电泳片段在维尔姆斯瘤中。然而，范海宁根等人（1990） 提出，Wilms 肿瘤基因本身可能作为多效性效应导致 WAGR 中泌尿生殖系统发育异常。该建议是基于这样的观察结果：肿瘤易感性和泌尿生殖畸形对应到完全相同的区域，并且 WT 候选基因在发育中的肾脏和性腺中均显示表达。 Denys-Drash 综合征（肾病、肾母细胞瘤和生殖器异常；194080）是由 WT1 基因中的特定点突变（例如 607102.0003）引起的事实支持了不存在与 WT1 基因分开的 GUD 基因。

▼ 诊断

决定 WAGR 综合征的区域与过氧化氢酶基因座（CAT; 115500） 的明显密切联系意味着过氧化氢酶活性测定可以有效地指示那些应监测肾或性腺肿瘤发展的新突变无虹膜病例（Junien et al.等，1980）。

▼ 分子遗传学

在 WAGR 综合征中，无虹膜是由 PAX6 基因引起的，而其他特征可能是由 WT1 基因引起的。

▼ 动物模型

AGR 综合征是 WAGR 综合征的一个亚组，患者不会发生肾母细胞瘤，并且与 LGR4 基因（GPR48；606666）所在的染色体 11p14.1-p13 缺失有关。易等人（2014）发现缺乏Lgr4的小鼠患有无虹膜、多囊肾病、泌尿生殖系统异常和智力低下，类似于AGR综合征的病理缺陷。 Lgr4 失活显着增加细胞凋亡并减少参与 WAGR 综合征相关器官发育的多个基因的表达。易等人（2014）提出LGR4是AGR综合征发病机制的候选基因。