肾发育不良/发育不全 2； RHDA2

有证据表明肾发育不全/发育不全-2（RHDA2） 是由染色体 8p22 上的 FGF20 基因（605558） 纯合突变引起的。据报道，就有这样一个家庭。

▼ 说明

肾发育不全/发育不全属于一组围产期致死性肾脏疾病，包括双侧肾发育不全、单侧肾发育不全伴对侧发育不良（URA/RD）和严重梗阻性尿路病。肾发育不全是肾脏和泌尿道先天性异常中最严重的一种（CAKUT；610805），通常导致子宫内或围产期死亡。已记录双侧肾发育不全或发育不全与单侧肾发育不全、肾发育不良或肾发育不全合并肾发育不良共存的家族，表明这些病症可能属于致病连续体或表型谱（Joss 等人总结，2003 年；亨伯特等人，2014）。

有关肾发育不全/发育不全的遗传异质性的讨论，请参见 RHDA1（191830）。

▼ 临床特征

巴拉克等人（2012） 报道了一个高度近亲的白人家庭，其中 2 对作为表兄弟姐妹的胎儿患有与羊水不足相关的双侧肾发育不全。所有妊娠均被终止。对 1 名受影响胎儿的尸检显示波特序列，有多余的皮肤、足内翻和肺发育不全。内部检查显示双侧肾输尿管发育不全；其他器官正常。神经病理学检查显示大脑或眼睛没有异常。

▼ 遗传

Barak 等人报道的 RHDA2 在家族中的遗传模式（2012） 与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Barak 等人在来自近亲家庭的 3 个患有双侧肾发育不全的胎儿中（2012） 鉴定出 FGF20 基因中的纯合移码突变（605558.0002）。该突变是通过结合纯合性作图和外显子组测序发现的，与该家族中的疾病分离。小鼠中 Fgf20 和 Fgf9（600921） 的缺失导致肾发育不全，支持该家族中突变的致病性（参见动物模型）。

▼ 动物模型

在发育中的小鼠肾脏中，Barak 等人（2012） 证明 Fgf9 和 Fgf20 充当维持干细胞处于祖蜂窝状态所需的生态位信号的配体。对具有各种 Fgf20 和 Fgf9 缺失组合的突变小鼠的研究表明，这 2 个基因的作用是多余的，并且对于肾脏发育至关重要。 Fgf20 和 Fgf9 水平的降低导致肾脏大小减小，并且由于正常分化的祖细胞池较小而导致肾小球减少。 Fgf9 缺失胚胎中的一个野生型 Fgf20 等位基因足以支持正常的肾脏发育，但具有 1 个野生型 Fgf9 等位基因的 Fgf20 缺失胚胎具有更严重的表型，表明 Fgf20 在肾脏中比 Fgf9 具有更显着的作用。具有 1 个野生型 Fgf9 等位基因的 Fgf20 缺失肾脏的特征是祖细胞丢失和功能性肾单位过早分化。 Fgf20 仅在肾单位祖细胞中表达，而 Fgf9 主要在输尿管芽中表达，并向后肾间质发出信号。体外研究表明，Fgf20 或 Fgf9 单独或与 Bmp7（112267） 一起，可维持分离的后肾间充质和肾单位祖细胞，且仍具有分化能力。