C型凝集素结构域家族16，成员A； CLEC16A

KIAA0350

HGNC 批准的基因符号：CLEC16A

细胞遗传学位置：16p13.13 基因组坐标（GRCh38）：16:10,944,564-11,182,186（来自 NCBI）

▼ 说明

CLEC16A 基因编码一种蛋白质，该蛋白质充当 E3-泛素连接酶，参与自噬和线粒体自噬的调节（Smits 等人总结，2023）。

▼ 克隆与表达

Nagase 等人通过对从大小分级的脑 cDNA 文库中获得的克隆进行测序（1997）获得了编码 CLEC16A 的部分 cDNA，他们将其命名为 KIAA0350。 RT-PCR 在所有检查的组织中检测到 CLEC16A 表达，其中肾脏、睾丸和卵巢中的水平最高。中岛等人（2002, 2002） 扩展了部分 KIAA0350 序列，发现推导的全长蛋白质包含 1,062 个氨基酸。

CLEC16A 基因在人类发育的所有阶段（包括胚胎阶段和成年期）在人脑的所有区域表达，与大脑发育中的作用相一致（Smits 等人的总结，2023）。在 HEK293 细胞中，Smits 等人（2023） 发现 CLEC16A 定位于早期内体并与 TRIM27（602165） 强烈相互作用。

▼ 测绘

通过辐射杂交分析，Nagase 等人（1997） 将 CLEC16A 基因定位到 16 号染色体。

哈科纳森等人（2007） 指出 CLEC16A 基因对应到染色体 16p13。

▼ 分子遗传学

与 I 型糖尿病的关联

Wellcome Trust 病例控制联盟（2007） 报告了 KIAA0350 基因中的 rs12708716 与 1 型糖尿病之间的关联（222100）（p = 1.28 x 10（-8）；OR, 0.77）。 Todd 等人在一项孤立于 Wellcome Trust 病例对照联盟（2007） 研究的研究中，对 4,000 名 1 型糖尿病患者、5,000 名对照者和 2,997 名家庭三人组进行了研究（2007） 证实了先前报道的 rs12708716 关联（p = 20.8 x 10（-13）；与 WTCCC 结合 p = 2.57 x 10（-18））。

为了确定增加 1 型糖尿病风险的遗传因素，Hakonarson 等人（2007）在一个大型欧洲血统儿科队列中进行了一项全基因组关联研究。除了确认之前确定的位点外，他们还发现 1 型糖尿病与 16p13 号染色体上 233 kb 连锁不平衡块内的变异显着相关，该块包含 KIAA0350 基因，预计该基因编码糖结合 C 型凝集素。该基因的三个常见非编码变体（rs2903692、rs725613 和 rs17673553）处于强连锁不平衡状态，与 1 型糖尿病相关达到全基因组显着性。随后在一个孤立队列中进行的遗传不平衡测试重复研究证实了这种关联。这些 SNP 的组合 P 值范围为 2.74 x 10（-5） 至 6.7 x 10（-7）。

与其他疾病的关联

有关 CLEC16A 基因变异与多发性硬化症易感性之间可能关联的讨论，请参阅 MS（126200）。

有关 CLEC16A 基因变异与选择性免疫球蛋白 A 缺陷之间可能关联的讨论，请参阅 IGAD1（137100）。

Smits 等人在一个 22 周大的胎儿（家庭 1）和一个 6 岁的女孩（家庭 2）中发现，这两个胎儿都是近亲父母所生，患有严重的神经发育障碍和生长迟缓（2023） 鉴定了 CLEC16A 基因中纯合的推定功能丧失变异：剪接位点变异（c.2062+5G-A），导致外显子 19 的跳跃，以及移码变异（c.-4_12del），预测破坏起始密码子。这些变异是通过全外显子组测序发现并通过桑格测序证实的，它们要么不存在于gnomAD数据库中，要么在杂合状态下发现频率较低。家庭 1 中未受影响的父母携带杂合状态的变异，证实了分离。无法进行家庭 2 的隔离研究。家庭 1 包含另外 2 名受影响的患者，一名男孩在 5 个月大时死亡，一名胎儿在 17 周时终止妊娠。妊娠;无法从这些人身上获得 DNA。所有 4 名患者均患有生长障碍、身材矮小和小头畸形。两名出生后幸存的患者表现出严重的整体发育迟缓，伴有肌张力低下、头部控制能力差、缺乏言语、目光接触不良或缺乏。其他可变特征包括癫痫发作、听力损失和四肢瘫痪。脑部影像学检查发现脑萎缩、脑室扩大、胼胝体发育不全或发育不全。 HEK293 细胞中 CLEC16A 基因的体外沉默导致早期内体中 TRIM27（602165） 的积累和 F-肌节蛋白的增加。作者指出，这些异常会损害适当的内体转移并破坏逆转录体逆行囊泡复合体。 HEK293 细胞中 C 末端删除的剪接变体（Asn688ArgfsTer80） 的表达破坏了 CLEC16A 和 TRIM27 的相互作用。剪接位点变体也无法挽救 clec16a 缺失斑马鱼的溶酶体、自噬体和线粒体缺陷，这表明它会导致功能丧失效应（参见动物模型）。

▼ 动物模型

斯密茨等人（2023） 发现，与对照组相比，CRISPR/Cas9 介导的斑马鱼 clec16a 基因敲除导致发育中大脑中溶酶体和自噬体的增加，表明自噬作用异常。在放射状胶质细胞、神经元干细胞和小胶质细胞中观察到这些酸性区室的异常积累。还观察到不健康受损线粒体的异常积累，表明线粒体自噬失调。