核受体相互作用蛋白 1； NRIP1

受体相互作用蛋白140；RIP140

HGNC 批准的基因符号：NRIP1

细胞遗传学位置：21q11.2-q21.1 基因组坐标（GRCh38）：21:14,961,235-15,065,936（来自 NCBI）

▼ 说明

NRIP1 基因编码核受体转录共调节因子，在发育过程中微调大量转录因子的活性中发挥着不可或缺的作用。 NRIP1 倾向于抑制转录活性（Vivante 等人的总结，2017）。

▼ 克隆与表达

卡瓦耶斯等人（1995） 凭借其在雌激素存在下与雌激素受体（ESR; 133430） 转录激活结构域的直接关联，鉴定出受体相互作用蛋白 140（RIP140）。

Lee 等人使用 Tr2（NR2C1; 601529） 的配体结合域作为胚胎小鼠 cDNA 文库的酵母 2-杂交筛选中的诱饵（1998） 克隆 Rip140。与 1,158 个氨基酸的人类蛋白一样，推导的小鼠蛋白包含 9 个 LxxLL 特征基序。 Northern 印迹分析在所有检查的成年小鼠组织以及胚胎第 12.5 天胎盘和胚胎中检测到 8 kb Rip140 转录物。

维万特等人（2017） 发现 Nrip1 基因在发育中的小鼠的泌尿生殖系统中表达。在 E11.5 和 E18.5 之间的肾管、输尿管和肾脏中发现了 Nrip1 转录本。视黄酸（RA） 增加这些组织中 Nrip1 的表达。 Nrip1 在非洲爪蟾的发育过程中也有表达，特别是在前肾小管中。

▼ 基因功能

L'Horset 等人（1996） 鉴定了 RIP140 中的 2 个结合位点，它们在溶液中以及当受体与 DNA 结合时与 ESR 的配体结合结构域相互作用。这两个位点孤立地与其他核受体相互作用，包括甲状腺激素受体（例如，THRB；190160）和视黄酸受体（例如，RARB；180220），但它们的结合特性并不相同。这些相互作用可以被受体激动剂增强，但不能被拮抗剂增强，并且 RIP140 与许多突变受体的体外结合与其刺激体内转录的能力相关。当 RIP140 与异源 DNA 结合域融合时，它可以刺激酵母和哺乳动物细胞中报告基因的转录。 L'Horset 等人（1996） 得出结论，RIP140 充当受体和基础转录机器之间的桥梁，从而刺激靶基因的转录。

通过突变分析，Lee 等人（1998） 确定小鼠 Rip140 的 LxxLL 基序与 Tr2 的激活函数 2 区域相互作用。免疫共沉淀实验检测了细胞提取物中两种蛋白质之间的相互作用。 Rip140 抑制 Tr2 与靶标 DNA 的结合，并以剂量​​依赖性方式抑制 RA 对视黄酸（RA） 受体（参见 180240）的诱导。在 Rip140 存在的情况下，Tr2 易位到细胞核中。

Sukawara 等人使用酵母 2-杂交分析、蛋白质下拉分析和免疫共沉淀分析（2001） 表明 RIP140 与 SF1（NR5A1; 184757） 和 DAX1（NR0B1; 300473） 相互作用，后者控制 STAR（600617） 的表达，STAR（600617） 是线粒体内胆固醇转运的调节剂。使用报告基因构建体，他们表明 RIP140 以 SF1 依赖性方式抑制 STAR 表达。 RIP140 和 DAX1 协同抑制 cAMP 刺激的 SF1 反应元件的活性。

怀特等人（2008） 回顾了 RIP140 在正常细胞功能以及代谢疾病病理学中的基本作用。他们表示，RIP140 可以充当转录抑制子或激活子，具体取决于与其相互作用的转录因子。 RIP140 的抑制功能可以通过磷酸化、精氨酸甲基化、乙酰化以及 lys613 与 5-prime-磷酸吡哆醛的缀合进行翻译后调节。

▼ 测绘

通过荧光原位杂交，Cavailles 等人（1995） 将 RIP140 基因定位到染色体 21q11。卡萨尼斯等人（1998） 使用杂交体、YAC 和 PAC 将 RIP140 基因放置在 21 号染色体的物理图谱上； 21q11 是一个基因贫乏区域。

▼ 分子遗传学

Vivante 等人发现，第 3 代也门犹太家庭（H 家庭）的 7 名患有先天性肾脏和尿路异常的成员 - 3（CAKUT3; 618270）（2017） 鉴定了 NRIP1 基因中的杂合 1-bp 缺失（c.279delG; 602490.0001）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，尽管有 1 个可能未受影响的突变携带者，但该突变与家族中的疾病分离，表明不完全外显。 HEK293 细胞的体外功能表达研究表明，突变蛋白仍然定位在细胞质中，没有转位到细胞核，消除了 NRIP1-RAR 相互作用，并且对 RA 介导的转录没有阻遏活性。与野生型 NRIP1 共表达表明，该突变导致单倍体不足并导致功能丧失，并且没有表现出显性失活效应。 Nrip1 在非洲爪蟾的发育过程中表达，特别是在前肾小管中。 nrip1 基因的吗啡啉敲低会导致前肾结构扭曲，而突变的 mRNA 无法挽救这一缺陷。

▼ 动物模型

怀特等人（2000） 发现 Rip140 缺失的小鼠能够存活，但比其野生型同窝小鼠小。由于成熟卵泡在排卵时完全无法释放卵母细胞，雌性小鼠完全不育。相比之下，Rip140缺失小鼠的黄素化过程正常进行，导致与女性未破裂卵泡黄素化综合征相似的表型。

伦纳德森等人（2004） 发现 Rip140 -/- 小鼠身材瘦削，能够抵抗高脂饮食引起的肥胖和肝脂肪变性，并且耗氧量增加。尽管脂肪生成不受影响，但某些脂肪生成酶的表达减少。相比之下，参与能量耗散和线粒体解偶联的基因，包括解偶联蛋白-1（UCP1；113730），显着增加。伦纳德森等人（2004） 得出结论，RIP140 调节参与能量稳态的基因的表达。

维万特等人（2017） 发现杂合 Nrip1 缺失的小鼠胚胎存在尿路异常，包括伴有囊性扩张的发育不良肾脏以及伴有肾积水和输尿管囊肿的严重输尿管积水。

▼ 等位基因变异体（1 个选定示例）：

.0001 先天性肾脏和尿路异常 3（1 个家族）
NRIP1，1-BP DEL，279G

Vivante 等人发现，第 3 代也门犹太家庭（H 家庭）的 7 名患有先天性肾脏和尿路异常的成员 - 3（CAKUT3; 618270）（2017） 在 NRIP1 基因中发现了一个杂合 1-bp 缺失（c.279delG, NM_003489.3），导致移码和提前终止（Trp93fsTer）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，尽管有 1 个可能未受影响的突变携带者，但该突变与家族中的疾病分离，表明不完全外显。在千基因组计划、外显子组变异服务器或 ExAC 数据库中未发现该变异。 HEK293 细胞的体外功能表达研究表明，该突变导致功能丧失，并且无法抑制 RA 介导的转录活性。