ALADIN WD 重复核孔蛋白; AAAS
AAAS 基因
ALADIN
ADRACALIN
HGNC 批准基因符号：AAAS
细胞遗传学位置：12q13.13 基因组坐标（GRCh38）：12:53,307,460-53,321,610（来自 NCBI）
▼ 克隆与表达
3A 综合征（231550） 的疾病位点位于 12q13，可导致危及生命的低血糖发作以及与贲门失弛缓症和胃肌无力相关的严重喂养困难（Weber 等人，1996 年；Stratakis 等人，1997 年） 。 Tullio-Pelet 等人在北非近交系中使用基于连锁不平衡的精细作图（2000） 鉴定了 12q13 上的一个短祖先单倍型（小于 1 cM），对包含 3A 最小区域的 BAC 重叠群进行了测序，并鉴定了一个名为 AAAS 的新基因，该基因编码一个 547 个氨基酸的蛋白质，称为阿拉丁，受影响个体的突变。 Aladin（“泪腺失弛缓症-肾上腺功能不全神经系统疾病”）属于调节蛋白 WD 重复家族，表明 3A 综合征涉及一种新的疾病机制。该基因在神经内分泌和大脑结构中的表达表明其在周围和中枢神经系统的正常发育中发挥作用。
通过肽质量指纹图谱，Dreger 等人（2001） 在从小鼠神经母细胞瘤细胞系中分离出的核膜蛋白的 TX100 抗性部分中鉴定出了 adracalin。小鼠 adracalin 是一种非跨膜蛋白，表观分子质量为 60 kD。
▼ 基因结构
图利奥-佩莱特等人（2000）确定AAAS基因包含16个外显子。
▼ 测绘
图利奥-佩莱特等人（2000） 将 AAAS 基因定位到染色体 12q13。
▼ 分子遗传学
图利奥-佩莱特等人（2000） 在无关的 3A 综合征患者中发现了 AAAS 基因（605378.0001-605378.0005） 中的 5 个纯合截短突变，并将北非家族的创始人效应归因于 2,400 多年前发生的单个剪接供体位点突变；参见 605378.0005。
桑德里尼等人（2001） 调查了 4 个患有孤立 ACTH 抵抗的家庭（202200） 和 6 个患有 Allgrove 综合征的家庭（3A 综合征; 231550）。四个 3A 综合症家族是来自波多黎各的混合血统；其余6个家庭大部分是来自北美的白人家庭。没有 ACTH 抵抗的家族，但所有 3A 综合征家族都有 AAAS 突变。 IVS14+1G-A 供体剪接突变（605378.0005） 在所有波多黎各家庭中均被发现，这显然是由于创始人效应所致；一个北美亲属的这种突变是杂合的。一个波多黎各家庭在外显子 11 中携带 AAAS 基因的一种新剪接供体突变，IVS11+1G-A（605378.0008）；先证者是复合杂合子。在一个与较温和表型有血缘关系的加拿大 3A 综合征中，发现了一个 gln15 到 lys 点突变（605378.0006） 的纯合性。作者发现具有相同 AAAS 缺陷的患者之间存在显着的临床差异。
Handschug 等人在 9 名 3A 综合征患者中进行了研究（2001） 在 AAAS 基因中发现了 8 个不同的纯合和复合杂合突变（例如 605378.0006-605378.0007），其中大多数预测了蛋白质的提前终止。 Northern 印迹分析显示，神经内分泌和胃肠道结构中有显着表达，这些结构主要受 3A 综合征影响。预测的蛋白质属于含有 WD 重复序列的蛋白质家族，该家族表现出高度的功能多样性，包括信号转导、RNA 加工和转录的调节（Neer 等人，1994；另参见 604737）。
Cronshaw 和 Matunis（2003） 表明，将阿拉丁靶向核复合物（NPC），即大型多蛋白组装体，是核细胞质转移的唯一位点，对于阿拉丁的功能至关重要。他们发现 AAAS 基因中的多种与疾病相关的突变导致阿拉丁无法定位到 NPC，并且这些突变的阿拉丁蛋白主要存在于细胞质中。对 3A 级患者细胞的显微镜分析显示，细胞核、核膜或 NPC 没有形态异常。这些发现表明，鼻咽癌功能缺陷而非结构缺陷导致了 3A 综合征。 Cronshaw 和 Matunis（2003） 提出，阿拉丁在调节核细胞质转移中发挥细胞类型特异性的作用，并且该功能对于某些组织的正确维护和/或发育至关重要。
Bitetto 等人对一名患有 3A 综合征的 75 岁男性进行了研究（2019） 鉴定了 AAAS 基因中的纯合错义突变（R155H; 605378.0011）。患者成纤维细胞中的 RT-PCR 分析显示 AAAS 异构体 1 的表达降低，AAAS 异构体 2 的表达上调。成纤维细胞中 AAAS 异构体 1 的过度表达并不能使 AAAS2 异构体的表达正常化。用放线菌酮治疗患者成纤维细胞并没有恢复 AAAS 亚型 1 的基因表达，表明无义介导的衰变可能在表达减少中没有发挥作用。患者死后额叶皮层、小脑和脊髓组织的转录本分析显示 AAAS 异构体 1 的表达减少，而 AAAS 异构体 2 的表达没有变化。患者神经系统组织中的 Aladin 蛋白表达减少，但在神经系统组织中没有明显错误定位。细胞。患者成纤维细胞中的阿拉丁表达也减少，亚细胞部分显示其适当定位于膜部分。
▼ 等位基因变异体（11 个选定示例）：
.0001 贲门失弛缓症-ADDISONIANISM-ALACRIMA综合征
AAAS，ARG312TER
在来自阿尔及利亚的一个患有 3A 综合征（AAAS; 231550） 的家庭中，Tullio-Pelet 等人（2000） 在 AAAS 基因外显子 9 的核苷酸 1024 处发现了 C 到 T 的转变，导致 arg312 到 ter（R312X） 氨基酸取代。
.0002 贲门失弛缓症-ADDISONIANISM-ALACRIMA 综合征
美国科学促进会，ARG478TER
在一个来自葡萄牙的 3A 综合征（AAAS; 231550） 家庭中，Tullio-Pelet 等人（2000） 在 AAAS 基因的外显子 16 的核苷酸 1522 处发现了 C 到 T 的转变，导致 arg478 到 ter（R478X） 氨基酸取代。
戈伊泽等人（2002） 报道了一名 33 岁时葡萄牙妇女出现进行性球脊髓肌萎缩和自主神经功能障碍，这些症状与自出生以来就存在的 3A 综合征的典型特征有关。她被发现具有 R478X 突变纯合子。
.0003 贲门失弛缓症-ADDISONIANISM-ALACRIMA综合征
AAAS、1-BP 惯导系统、1071T
在一个来自土耳其的 3A 综合征（AAAS; 231550） 家庭中，Tullio-Pelet 等人（2000） 在 AAAS 基因的外显子 10 1071-1072insT 中发现单碱基对插入，导致编码序列下游 38 个密码子处的翻译终止。
.0004 贲门失弛缓症-ADDISONIANISM-ALACRIMA综合征
AAAS、IVS4AS、A-G、-2
在一个来自法国的 3A 综合征（AAAS; 231550） 家庭中，Tullio-Pelet 等人（2000） 在 AAAS 基因内含子 4 的受体位点发现剪接位点突变。 IVS4-2A-G 突变导致内含子 4 保留在突变体 mRNA 中，并导致外显子 4 下游 47 个密码子处的过早翻译终止。
.0005 贲门失弛缓症-ADDISONIANISM-ALACRIMA综合征
AAAS、IVS14DS、G-A、+1
在来自阿尔及利亚的一个患有 3A 综合征（AAAS; 231550） 的家庭中，Tullio-Pelet 等人（2000） 在 AAAS 基因内含子 14 的供体位点发现剪接位点突变。 IVS14+1G-A突变产生各种异常转录本，导致外显子16上游翻译过早终止。
桑德里尼等人（2001） 在所研究的所有患有 3A 综合征的波多黎各家庭中发现了这种突变，这显然是由于创始人效应造成的。
杰宁等人（2004）开发了一种基于可能性的方法，用于估计携带给定突变且怀疑存在创始人效应的个体的最近共同祖先的年龄。作者分析了 9 名具有 IVS14+1G-A 突变的北非无亲缘关系患者的单倍型信息，发现年龄估计约为 1,000 至 1,175 ，这对应于从阿拉伯半岛大规模迁徙到北非的时期。
张等人（2008） 报道了来自墨西哥裔美国人家庭的 2 名患有 Allgrove 综合征的同胞，他们是 IVS14+1G-A 突变和 AAAS 基因的另一个突变的复合杂合子，分别遗传自其父亲和母亲。父本单倍型分析表明，该突变源自携带原始创始人突变的北非祖先染色体，这与历史上已知的北非个体大约 1000 年前进入西班牙，随后西班牙探险家在中美洲和南美洲殖民的模式一致。
.0006 贲门失弛缓症-ADDISONIANISM-ALACRIMA综合征
美国科学促进会，GLN15LYS
在一个来自德国的 3A 综合征（AAAS; 231550） 家庭中，Handschug 等人（2001） 发现了 AAAS 基因突变的复合杂合性。一个等位基因在外显子 1 的核苷酸 125 处携带 C 到 A 的颠换，导致 gln15 到 lys（Q15K） 取代。另一个等位基因携带从 ser263 到 pro 的突变（605378.0007）。
桑德里尼等人（2001） 在具有轻度表型的加拿大 3A 综合征中鉴定出纯合状态下的 gln15 到 lys 的替换。
.0007 贲门失弛缓症-ADDISONIANISM-ALACRIMA综合征
AAAS、SER263PRO
在一个来自德国的 3A 综合征（AAAS; 231550） 家庭中，Handschug 等人（2001） 发现了 AAAS 基因突变的复合杂合性。一个等位基因在 AAAS 基因外显子 8 的核苷酸 869 处携带 T 到 C 的转变，导致 ser263 到 pro（S263P） 的取代；另一个进行了 Q15K 替代（605378.0006）。 S263P突变位于第三个WD重复区域，总共在4个不同的家族中发现，其中包括2个近亲家族，其受影响的成员为突变纯合子。
普皮克等人（2003） 描述了一名患有贲门失弛缓症和轻度神经系统异常的 18 岁女性，她被发现为 S263P 突变纯合子。她是非近亲结婚父母的第二个孩子，10 岁时就出现反复呕吐。 14 岁时，她被诊断出贲门失弛缓症并进行了手术矫正，之后她就没有吞咽问题了。根据席默试验确定，泪液分泌正常。重复的肾上腺功能测试显示正常结果。神经系统异常包括肌肉萎缩、高弓足和巴宾斯基征阳性。她没有表现出皮肤病学异常。
.0008 贲门失弛缓症-ADDISONIANISM-ALACRIMA 综合征
AAAS、IVS11DS、G-A、+1
在一个患有 3A 综合征（AAAS; 231550） 的波多黎各家庭中，Sandrini 等人（2001） 鉴定了 AAAS 基因外显子 11 中的供体剪接突变：IVS11+1G-A。先证者是该突变和 IVS14+1G-A（605378.0005） 的复合杂合子。
.0009 贲门失弛缓症-阿拉克瑞玛综合征
美国科学促进会，LEU430PHE
Koehler 等人在一名患有贲门失弛缓症和流泪症的 14 岁女孩中（参见 231550）（2008） 鉴定了 AAAS 基因中 2 个突变的复合杂合性：外显子 2（605378.0010） 中的 251G-A 转变，由于无义介导的 mRNA 衰变导致异常剪接和转录本缺失，以及外显子 2 中的 1288C-T 转变。外显子 14，导致 leu430 替换为 phe（L430F）。因此，临床表现是由半合子 L430F 蛋白产生的。由于体外功能表达研究表明 L430F 突变蛋白正确定位于核孔复合体，Koehler 等人（2008） 的结论是突变必定会导致蛋白质功能受损。该患者的表现不寻常，为儿童期发病的缓慢进行性轴突神经病，伴有明显的远端肌肉萎缩，且无肾上腺功能不全。
.0010 贲门失弛缓症-阿拉克瑞玛综合征
美国科学促进会，251G-A
Koehler 等人讨论了 AAAS 基因外显子 2 中的 251G-A 转换，该转换在贲门失弛缓症和无泪症患者的复合杂合状态下发现（参见 231550）（2008），参见 605378.0009。
.0011 贲门失弛缓症-ADDISONIANISM-ALACRIMA综合征
AAAS，ARG155HIS
Bitetto 等人在一名患有 AAAS；231550）的 75 岁男性中（2019） 鉴定了 AAAS 基因亚型 1 的外显子 6 中 c.464G-A 转换（c.464G-A, NM_015665.6） 的纯合性，导致 arg155 到 hiss（R155H） 的高度取代保留的残留物。该突变是通过桑格测序鉴定的，并且在 1000 个基因组计划和 ExAC 数据库或 1,000 个意大利外显子组中不存在。患者成纤维细胞中的 RT-PCR 显示 AAAS 异构体 1 的表达降低，AAAS 异构体 2 的表达上调。患者死后额叶皮层、小脑和脊髓组织的转录物分析显示 AAAS 异构体 1 的表达下降，而 AAAS 的表达没有变化同种型 2。阿拉丁蛋白表达在患者神经系统组织中减少，在患者成纤维细胞中减少，程度较轻。
