先天性角化不良，常染色体隐性遗传 5； DKCB5

包括先天性角化不良，常染色体显性 4 型； DKCA4，包含

常染色体隐性先天性角化不良 5（DKCB5） 是由染色体 20q13 上的 RTEL1 基因（608833） 纯合或复合杂合突变引起的。

RTEL1 基因的杂合突变可导致常染色体显性先天性角化不良-4（DKCA4）。

▼ 说明

先天性角化不良（DKC）是一种骨髓衰竭综合征，其特征是端粒严重缩短和多种临床症状。 DKC 的典型表现包括指甲营养不良、皮肤色素沉着异常和口腔白斑。 Hoyeraal-Hreidarsson 综合征（HHS） 是 DKC 的一种严重临床变异，其特征为宫内生长障碍、小头畸形、发育迟缓、免疫缺陷、骨髓衰竭和小脑发育不全。 RTEL1 基因突变的患者往往会出现 HHS（Walne 等人的总结，2013）。

有关先天性角化不良遗传异质性的讨论，请参阅 DKCA1（127550）。

▼ 临床特征

常染色体隐性先天性角化不良 5

拉姆等人（2009） 报道了一个家庭，其中有 4 名兄弟姐妹，出生于无血缘关系的欧洲父母，患有 Hoyeraal-Hreidarsson 综合征。患者患有指甲营养不良、白斑、骨髓衰竭、严重B细胞免疫缺陷、宫内生长迟缓、生长迟缓、小头畸形、小脑发育不全和食道功能障碍。其中 3 名同胞在 3 岁至 7 岁之间死亡，而第四名同胞在骨髓移植后 22 岁时仍存活。一位叔祖父因肺纤维化去世，享年 58 岁。患者白细胞的端粒长度比对照短，但成纤维细胞的端粒长度正常。来自父母和祖父的血细胞中的端粒长度也缩短了。患者白细胞和成纤维细胞在培养物中表现出生长受损和早期衰老。患者成纤维细胞中很大一部分端粒显示出 DNA 损伤反应（DDR） 的激活，这表明端粒处于无帽状态。此外，患者血细胞和成纤维细胞中端粒3-prime突出部分减少，这与端粒结构的缺陷一致。由于端粒酶活性正常，Lamm 等人（2009） 假设这些细胞中端粒维持的缺陷导致端粒酶的招募或激活缺陷，而不是其催化核心的缺陷。端粒缩短还可能激活 DDR 并损害细胞增殖，即使是在端粒长度正常的细胞（如成纤维细胞）中也是如此。

沃尔恩等人（2013） 报道了来自 7 个无关家族的 10 名患有严重常染色体隐性遗传 DKC 的患者，临床表现为 HHS，其中包括 Lamm 等人之前报道的家族（2009）。表型相对同质，包括在儿童早期出现全身骨髓衰竭和主要影响 B 细胞谱系的免疫缺陷。大多数（但不是全部）患者患有小头畸形、宫内和宫外生长迟缓、发育迟缓和小脑发育不全。没有人出现皮肤色素沉着异常，不到一半的人患有指甲营养不良或白斑。与对照组相比，端粒长度显着缩短。

邓等人（2013） 还研究了 Lamm 等人先前报道的患有 HHS 的家庭（2009） 和 Walne 等人（2013）。第四名同胞在成功骨髓移植后死于肺纤维化。尽管存在活性端粒酶，但患者血细胞中的端粒严重缩短，培养的类淋巴母细胞系显示端粒进行性缩短直至衰老。原代成纤维细胞具有正常的平均端粒长度，但显示出端粒功能障碍诱导的病灶，并且生长速度比正常成纤维细胞慢得多。 TERT（187270） 的异位表达未能稳定端粒长度并防止患者成纤维细胞衰老。

勒古恩等人（2013） 报告了 3 名患有严重 DKCB5 的患者，包括 2 名同胞，表现为 Hoyeraal-Hreidarsson 综合征。所有患者均在妊娠 19 至 21 周期间被诊断患有宫内生长迟缓，且均表现出低出生体重和身长以及小头畸形。所有患者的脑部影像学检查均显示小脑萎缩； 1 名胼胝体也有畸形。实验室研究显示骨髓衰竭伴有免疫缺陷，包括淋巴细胞减少、低丙种球蛋白血症、贫血和血小板减少。两名患者患有口腔白斑和腹泻，其中一名患者出现全结肠炎和食管狭窄。两名患者在儿童早期因感染死亡。第三个孩子5岁时还活着。这些患者的细胞表型包括短端粒和基因组不稳定的特征，包括自发 DNA 损伤、后期桥、端粒畸变和加速细胞衰老，与有缺陷的 DNA 复制和修复一致。

巴卢等人（2013） 报道了一名患有严重 DKCB5 的 8 岁男孩，表现为 Hoyeraal-Hreidarsson 综合征。他患有 DKC 的典型三联征，包括指甲营养不良、皮肤色素沉着异常和口腔白斑，以及小头畸形、言语和发育迟缓、小脑发育不全、食管狭窄、骨髓衰竭和端粒长度缩短。

常染色体显性先天性角化不良 4

巴卢等人（2013） 提供了由于杂合 RTEL1 突变导致常染色体显性 DKC 的证据。在 1 个家族中，一名常染色体隐性遗传 DKC/Hoyeraal-Hreidarsson 综合征患者的杂合同胞患有骨髓细胞减少和端粒短，但没有该疾病的其他特征。作者建议监测男孩是否发生 DKC 相关并发症。他们的母亲是具有相同致病突变的杂合子，端粒也缩短了。在第二个家庭中，2 个兄弟患有与杂合 RTEL1 突变（R1010X；608833.0012） 相关的 Hoyeraal-Hreidarsson 综合征。他们的母亲也携带杂合突变，在临床上没有受到影响，但端粒较短。巴卢等人（2013） 假设了这个家族的遗传预期。在第三个家庭中，一名 25 岁男性因 RTEL1 杂合突变（A645T；608833.0013）而患有常染色体显性先天性角化不良 4 型，患有轻度发育迟缓、学习困难、多动症、抑郁、身材矮小、骨髓衰竭和端粒短。他的妹妹患有指甲发育不良、身材矮小和龋齿。这些发现表明 RTEL1 突变在杂合状态下可能致病。

▼ 遗传

Walne 等人报告的 DKCB5/HHS 在家庭中的遗传模式（2013） 与常染色体隐性遗传一致。

巴卢等人（2013） 报道了一个家族，其中 DKCB5/HHS 以常染色体显性模式遗传，并有遗传预期的证据。

▼ 分子遗传学

常染色体隐性先天性角化不良 5

Walne 等人在来自 7 个患有严重常染色体隐性先天性角化不良家庭的 10 名患者中（2013） 鉴定了 RTEL1 基因中的 11 种不同突变（参见例如 608833.0001-608833.0006）。通过 1 个家族的外显子组测序鉴定出初始突变。其余 6 个家庭，包括 Lamm 等人最初报道的一个家庭（2009），是从具有相似表型的 23 个家庭的更大队列中发现的。所有突变均以常染色体隐性遗传模式随疾病分离。与对照组相比，患者的端粒环水平明显更高，这是由于端粒末端加工不正确而产生的。该报告支持了一种导致端粒缩短而不影响端粒酶复合物功能的致病机制。在 102 例轻度先天性角化不良或相关骨髓衰竭综合征的指示病例中未发现 RTEL1 突变，这表明 RTEL1 突变是严重表型的特异性。

Le Guen 等人在 3 名患有 DKCB5 的患者（包括 2 名同胞）中表现为 Hoyeraal-Hreidarsson 综合征（2013） 鉴定了 RTEL1 基因中的复合杂合突变（608833.0007-608833.0010）。这些突变是通过全基因组连锁分析结合全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。在 dbSNP、Exome Variant Server、1000 Genomes Project 数据库或 160 个内部对照外显子组中均未发现任何突变。

Ballew 等人发现，一名患有严重 DKCB5 的男孩表现为 Hoyeraal-Hreidarsson 综合征（2013） 鉴定了 RTEL1 基因 R998X（608833.0004） 和 E615D（608833.0011） 中的复合杂合突变。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并且在几个大型对照数据库（包括 UCSC GoldenPath、Exome Variant Server、KAVIAR、dbSNP 和 1000 Genomes Project）或 366 个内部外显子组中不存在。

常染色体显性先天性角化不良 4

Ballew 等人在患有严重常染色体显性先天性角化不良的 2 名兄弟中，表现为 Hoyeraal-Hreidarsson 综合征（2013） 鉴定出 RTEL1 基因中的杂合突变（R1010X; 608833.0012）。通过全外显子组测序鉴定出的这种突变也存在于临床上未受影响的母亲身上，她的端粒缩短了。在外显子组测序计划数据库中发现该突变的次要等位基因频率为 0.015%，但在 1000 基因组计划、Kaviar 或 dbSNP 数据库中未发现该突变。

巴卢等人（2013） 在一名患有 HHS 的男孩的母亲和兄弟中发现了由于双等位基因 RTEL1 突变而导致的 RTEL1 基因杂合突变（E615D; 608833.0011）。母亲和兄弟在临床上没有受到影响，但两人的端粒都缩短了。他的兄弟也患有骨髓细胞低下症，正在追踪 DKC 的发展情况。研究结果表明，E615D 突变的杂合性也可能导致某些疾病表现，与常染色体显性遗传一致。

Ballew 等人在一名患有常染色体显性先天性角化不良 4 型的 25 岁男性中（2013） 鉴定出 RTEL1 基因中的杂合突变（A645T; 608833.0013）。他的妹妹患有指甲发育不良、身材矮小和龋齿，但无法从她或父母那里获得 DNA。