转移RNA，线粒体，亮氨酸，1

亮氨酸的线粒体tRNA（UUR）由核苷酸3230-3304编码（在UUR中，R = A或G。）

▼ 基因功能
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线粒体基因组的转录终止需要（MTERF;线粒体转录终止因子的结合602318），其位于所述的tRNA-LEU（UUR）基因内（线粒体DNA的核苷酸3237至3249），以一个13-bp的终止序列。Nam和Kang（2005）使用凝胶过滤和PCR从随机的双链DNA池中重复选择结合序列，Nam和Kang（2005）发现MTERF结合了一个16bp共有序列，该序列包含tRNA-leu（UUR ）中的13bp终止序列。）。MTERF结合的单链DNA包含来自线粒体轻链而不是重链的该序列。南与康（2005）假设MTERF与轻链的优先结合可能解释了其取向依赖性终止活性。

▼ 生化特征
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Yakubovskaya等（2010年）确定了成熟人类MTERF1的2.2埃晶体结构，该结构与包含leu-tRNA（UUR）内终止序列的双链DNA（线粒体DNA的3232至3253核苷酸）结合。他们发现，MTERF1与终止序列的结合解绕了DNA分子，并促进了3个核苷酸的外向转化。碱基翻转对于稳定结合和转录终止至关重要。

▼ 分子遗传学
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MTTL1反密码子摆动位置的尿苷被修饰为牛磺酸甲基尿苷。安川等（2000年）发现包含3243A-G（590050.0001）或3271T-C（590050.0002）突变的MTTL1缺乏这种修饰，而这两种突变均导致MELAS综合征（540000）。他们假设缺乏这种修饰可能会导致突变的tRNA根据线粒体摆动规则将亮氨酸误翻译为非关联的苯丙氨酸密码子，和/或线粒体蛋白质合成速率降低。安川等（2000）提出缺乏尿苷修饰可以解释为什么两个不同的突变表现出难以区别的临床特征。

通过分子手术从人胎盘中纯化的野生型MTTL1，Kirino等人（2004年）创建了MTTL1，其中牛磺酸甲基尿苷被未修饰的尿苷取代，以检查与致病性3243A-G和3271T-C突变无关的摆动修饰缺陷。他们使用体外线粒体翻译系统证明，MTTL1中牛磺酸氨基尿苷的缺乏会导致密码子特异性翻译缺陷。带有未修饰的摆动尿苷的tRNA显示出与UUA密码子的强结合，但仅与UGG密码子的弱结合。Kirino等（2004年）结论是缺乏牛磺酸氨基尿苷修饰会导致MTTL1无法与UUG形成密码子-反密码子碱基对，并且修饰的摆动尿苷通过稳定核糖体A上的U：G摆动碱基对在UUG密码子的解码中发挥功能性作用现场。

Li和Guan（2010）从异质MELAS患者成肌细胞中含有3243A-G tRNA-leu（UUR）突变体或野生型线粒体的人类细胞质杂种（杂种）中，开发了近乎同质的突变体杂种系和等基因同质性野生型杂种系。他们发现LARS2的过表达（604544在突变体杂种线），而不是野生型胞质杂种线，增加的氨酰化的tRNA-LEU（UUR）和RNA加工的速度和翻译的稳态水平和恢复线粒体呼吸。

▼ 等位基因变异体（12个示例）：
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.0001梅拉斯综合症
糖尿病和耳聋，母系遗传，INCLUDED
肌肉僵硬，痛苦的，INCLUDED
3- @甲基戊酸尿症，INCLUDED
性黄斑病变，与年龄相关，INCLUDED
周期性呕吐综合征，INCLUDED
线粒体复合物IV缺乏，INCLUDED
MERRF / MELAS重叠综合征，INCLUDED
MTTL1，3243A-G
3243A-G MTTL1突变是与疾病相关的最常见的异质mtDNA突变。随着患者年龄的增长，血液中mtDNA突变的百分比会降低（Pyle等，2007）。

表型

后藤等（1990）和Kobayashi等（1990）孤立地报道了与MELAS综合征相关的mtDNA点突变（540000）。小林等（1991）显示，tRNA-leu（UUR）基因中核苷酸3243的A到G过渡确实是MELAS的病因（在UUR中，R = A或G。）他们从MELAS患者的同一肌肉组织中分离出具有明显不同表型的细胞系：一种是呼吸不足的，另一种是正常的。发现呼吸不足细胞携带mtDNA异常。在不相关家庭的8名患者中发现了该突变，这些患者具有异质形式的突变，但在对照人群中未发现。输入等（1991）同样在白人患有MELAS综合征的患者中发现了这种异质性突变。该点突变位于负责rRNA基因转录终止的DNA片段内。

通过组织化学，免疫组织化学和单纤维聚合酶链反应（PCR）分析，Moraes等（1992）证明MELAS综合症的参差不齐的红色纤维与线粒体突变基因组的高水平和细胞色素c氧化酶缺乏有关。

Ciafaloni等（1992年）在23位MELAS患者中有21位以及所有11个有症状的无症状亲戚和14位无症状亲戚中的12位发现了3243核苷酸突变，但是在50位无MELAS特征的线粒体疾病患者中只有5位。肌肉中突变基因组的比例为56％至95％，并且在MELAS患者中明显高于其有症状或无症状的亲戚。在那些同时研究了肌肉和血液的人群中，血液中的突变百分比显着降低，在12名无症状亲戚中有3名未检测到。

在2名具有MELAS经典特征的患者中，Lertrit等人（1992）发现一个在tRNA（leu）的核苷酸3243处有A到G的碱基取代，在另一个ND4的11084A-G突变中（516003.0001）。患有3243A-G突变的患者是一名29岁的女性，具有2年的典型偏头痛病史，反复发作的中风样发作，双侧枕叶梗塞，枕叶反复发作，符合脑病的脑电图以及高乳酸和丙酮酸血液和脑脊液中的水平。肌肉活检显示粗大的红色纤维。Mosewich等（1993）研究了一个以3243突变为MELAS综合征原因的大家庭。家庭成员的感觉神经性听力下降，视网膜色素变性，偏头痛，下丘脑性腺功能减退和轻度肌病的各种组合。只有一名成员在46岁时出现了中风样发作。该患者的线粒体染色体携带该点突变的百分比最高。

马修斯等（1994年）描述了一个没有神经系统症状的妇女，她在42岁的心肌病和乳酸性酸中毒突然死亡。在心脏（0.49），骨骼肌（0.56）和肝脏（0.55）中发现的3243突变的异质性比例高于其他研究的组织，例如肾脏（0.03）。Vilarinho等（1997年）报道了一个6岁的葡萄牙男孩，患有扩张型心肌病，乳酸性酸中毒，并且没有神经系统异常的证据。分子遗传学分析显示，在88％的总肌肉mtDNA和68％的血液线粒体基因组中存在3243突变。母亲（43％）和兄弟（49％）的血液中检出的百分比较低。哥哥患有无症状的轻度乳酸血症。

在印度尼西亚血统的家庭中，de Vries等人（1994）发现MELAS的临床严重程度与不同组织中线粒体DNA突变的数量成正比。15岁之后，年龄最大的5名儿童的感觉神经性听力损失增加。第三胎同胞在18岁时出现严重的惊厥，伴有中风样发作和乳酸性酸中毒。第五胎同胞异常严重地表现为MELAS，首先表现为7，而由于严重的心肌病在14岁时死亡。这位临床未受影响的母亲的肌肉中mtDNA突变率为35％，而血液或成纤维细胞中的mtDNA没有突变。

如520000中所述，已观察到没有MELAS综合征表现的母亲遗传性糖尿病-耳聋综合征（MIDD）与MTTL1基因第3243位核苷酸由A到G的转变有关（van den Ouweland等，1992）。Reardon等（1992）和Schulz等（1993年）描述了亲属，其中具有母亲遗传性糖尿病-耳聋综合征的成员在MTTL1的核苷酸3243处有A到G的转变。

Manouvrier等（1995年）观察到MTTL1基因中的3243A-G突变与母系遗传的糖尿病，感觉神经性耳聋，肥厚型心肌病或肾功能衰竭分离，该谱系有4个世代，有35个受累成员。症状的表现几乎始终伴随着耳聋和偏头痛样头痛的反复发作，但是该疾病的临床过程在几代人之间以及几代人之间都不同。肥厚型心肌病以前不是3243A-G突变患者的常见发现，也没有肾功能衰竭的报道。

小田原等（1995年）发现300例非胰岛素依赖型糖尿病或糖耐量受损的患者中有3例发生3243突变，而94例胰岛素依赖型糖尿病或115个非糖尿病对照中均未发现3243突变。没有突变的患者没有明显的感音神经性听力损失。

杨等（1995年）描述了一名32岁的台湾女性，其中与糖尿病和甲亢相关的MELAS综合征是由MTTL1基因第3243位核苷酸的A到G转变引起的。在血细胞中，大约60％的mtDNA为突变型。在台湾，Chuang等（1995）在23个家系中的1个家系中，MTTL1基因的3243位发生A到G突变，其中多个同胞受NIDDM影响。在母体遗传，相对较早发病，不肥胖，需要胰岛素以及与听力障碍相关方面，该谱系与线粒体疾病相符。白细胞DNA中线粒体基因突变的异质程度与临床严重程度之间没有相关性。因此，核苷酸3243的A到G转换与2种临床上不同的母亲遗传综合征有关：MELAS和非胰岛素依赖型糖尿病（NIDDM）伴有感音神经性听力损失。在某些人群中，后者是由母亲遗传的糖尿病和耳聋的综合症，可能占所有NIDDM病例的1-3％（Velho等，1996）。

Yorifuji等（1996）报道了在患有糖尿病和感觉神经性听力损失的母亲及其儿子中的这种突变。该男孩的临床表现包括身材矮小（由于生长激素分泌不足），中度智力低下，进行性肾病和糖尿病。估计突变的mtDNA百分比在儿童中为11.8％，在母亲中为5.1％。在儿童的肾脏活检标本中，mtDNA突变的百分比为65.6％。Yorifuji等（1996）提出儿童肾病是这种突变的结果。他们建议，当患者患有未知原因的肾病时，应考虑线粒体疾病。

Morten等（1995年）测序11位无关患者的mtDNA控制区部分异质性与MELAS表型相关的3243突变。只有2例患者具有相同的序列单倍型，这意味着3243突变在大多数MELAS患者的母系中孤立发生。

Damian等（1996）报道了一个家庭，其中一名患有VACTERL（椎体，肛门，心血管，气管食管，肾脏和四肢缺损的患儿；192350）的婴儿在1个月大时因肾衰竭而死亡。她的母亲和姐姐后来发展出经典的线粒体细胞病变，与线粒体DNA的3243位点的A至G点突变有关。VACTERL婴儿保留的肾脏组织中mtDNA的分子分析表明，多囊性的mtDNA为100％突变，正常肾脏组织的mtDNA为32％。母亲的肌肉活检中发现轻度缺乏复杂的I呼吸链酶活性。其他产妇亲属健康，但血液中的突变mtDNA水平较低。Damian等（1996）表示这是第一个为VACTERL病例提供精确分子基础的报告。Stone和Biesecker（1997）研究了VACTERL关联的62名患者。所有的孩子都有正常的染色体。只有1的症状提示线粒体病，即耳聋和肌肉无力。所有儿童均具有与VACTERL相关的6类异常中的至少3种。受影响的儿童均没有使用所用方法可检测到的3243突变水平。Stone and Biesecker（1997）认识到他们研究的局限性，例如不同组织的异质性（仅研究了淋巴细胞）。Stone and Biesecker（1997）提出，Damian等人报道的这一提议（1996）可能是眼眼眶上椎发育不良（164210），而不是VACTERL协会。

Feigenbaum等（1996）也描述了扩展极端临床变异性的家族，该变异性已知与MTTL1核苷酸位置3243的A到G转变有关。出生时呈现的异卵双生子，其临床表现与糖尿病性胚胎病相符，包括肛门闭锁，尾发育不全和多囊性增生性肾脏。他的双胞胎也是男性，出生时正常，但在3个月大时出现顽固性癫痫发作，随后与发育迟缓有关。双胞胎的母亲在20岁时患上了I型糖尿病，在22岁时患上了胃肠道疾病。自19岁以来，母亲姨妈曾中风反复发作，癫痫发作，智力下降和耳聋，后来由于A至G突变被诊断为MELAS综合征。一位母亲叔叔患有I型糖尿病，耳聋，和正常的智力，并在中风复发后于35岁时死亡。该谱系提出了以下可能性：在某些情况下，糖尿病性胚胎病变可能是由于线粒体细胞病变影响了母亲的胰腺（并导致糖尿病和与之相关的代谢功能障碍）以及导致其发生的胚胎/胎儿和胎盘组织。胚胎更容易受到这种侮辱。

Velho等（1996年）在5个法国白人谱系的50个测试成员中，有25个检测到了3243突变。突变阳性家庭成员表现出可变的临床特征，从正常的葡萄糖耐量到需要胰岛素的糖尿病。他们描述了受影响成员的临床表型，并详细评估了7名突变阳性个体的胰岛素分泌和胰岛素敏感性，这些个体的糖耐量范围从正常到受损到NIDDM。所有受试者，包括那些葡萄糖耐量正常的受试者，至少经过1次试验均显示胰岛素分泌异常。数据提示给Velho等（1996）葡萄糖调节的胰岛素分泌缺陷是突变携带者的早期且可能是主要的异常。他们推测这种缺陷可能是由于氧化磷酸化的逐渐降低引起的，并且可能牵涉到β细胞的葡萄糖感应机制。

玉川等（1997）描述了与3243A-G突变相关的听力损失的患者的听力学特征。研究了4例无MELAS患者和5例MELAS患者。大多数患者双侧进行性感觉神经性听力减退。听力图最常见的形状是倾斜的，而高级阶段的情况则是扁平的听力图。言语辨别力得分通常很差，与听力损失的程度不符。研究表明，听力损失的病变可能包括耳蜗和耳蜗的受累，但未显示MELAS患者和非MELAS患者在听觉上有显着差异。

林等（1997）报道了一个男孩的例子，其中MELAS似乎是由丙戊酸盐治疗沉淀的。他在12岁时有轻度智力障碍和右侧抽搐。大约一年后，他经历了类似的癫痫发作，然后接受丙戊酸钠（200 mg，每天3次）治疗。丙戊酸盐开始后八天，他出现了右半身轻瘫和肌张力低下，并发作了2次。丙戊酸盐的血清水平不高，但是当没有改善时，怀疑有特异药物反应，并停用丙戊酸盐。发现血乳酸和丙酮酸升高。脑部CT扫描显示左顶枕梗塞和双侧基底神经节钙化。肌肉活检显示纤维参差不齐。肌肉的电子显微镜检查显示，肌膜下区域的线粒体和非典型线粒体数量增加，有些带有包涵体。在该患者的线粒体DNA中检测到3243A-G突变。这种突变使患者容易受到丙戊酸盐对氧化磷酸化的不利影响。的发现林等（1997）支持这样的建议，即丙戊酸钠不应该用于怀疑患有线粒体疾病的患者。此外，对于丙戊酸盐治疗使癫痫发作恶化的患者，应怀疑线粒体代谢的先天性错误。

Wilichowski等在一名患有MELAS重叠和Kearns-Sayre综合征的21岁男性患者中进行了研究（1998）证明了MTTL1基因中的3243A-G突变。当他在18岁时经历第一次中风样发作时，便出现进行性眼外肌麻痹，色素性视网膜病变和右束支传导阻滞。在79％的线粒体DNA中发现了3243A-G突变，并在成纤维细胞（49％）和血细胞（37％）中低水平存在。生化分析表明，丙酮酸丙酮酸脱氢酶（23％）和呼吸链复合物I和IV（57％）在肌肉中的活性降低，但在成纤维细胞中的活性却正常。免疫化学研究显示E1-α，E1-β和E2蛋白质含量正常。E1-α基因无核突变（PDHA1; 300502）被找到。这些观察结果表明，线粒体DNA缺陷可能与核编码酶的改变有关，这些酶被积极地导入线粒体并构成线粒体基质的成分。

达西与博耶（1998）讨论了一个13岁女孩患有复发缓解型神经系统疾病的案例，该疾病被证明是MELAS。确定了3243A-G线粒体突变。该患者的童年正常，尽管她在跑步，骑自行车和体操方面很尴尬。入院前26个月，她出现了急性热性发作，并伴有中耳炎，咽炎，头痛，嗜睡，失衡和混乱，并且通过MRI和计算机断层扫描（CT）发现了大脑皮层异常。第二个月，该女孩癫痫发作严重，随后皮质失明持续了18个小时，且分辨力较慢。母亲的三个同胞死于童年。其中一个是哥哥，他从未走路过并在2岁的“希尔德氏病”中死亡；另一个兄弟死于婴儿的“高烧”；一个姐姐死于 4岁时营养不良”。先证者的母亲和a父都有听力障碍。回顾了引起儿童中风或中风样发作的疾病，包括血管疾病或血液代谢异常。在这种情况下，分析骨骼肌和小脑中的线粒体DNA表明88％的线粒体DNA是突变体。在7或8年的时间里，患者继续患有难以控制的癫痫发作，并伴有认知，听力，视力和平衡能力下降。到20岁时，她再也无法走路了。十几岁时就出现了内分泌异常，包括甲状腺功能减退，抗利尿激素释放不当和糖尿病。她死于败血症和多器官功能衰竭，享年23岁。先证者的母亲和a父都有听力障碍。回顾了引起儿童中风或中风样发作的疾病，包括血管疾病或血液代谢异常。在这种情况下，分析骨骼肌和小脑中的线粒体DNA表明88％的线粒体DNA是突变体。在7或8年的时间里，患者继续患有难以控制的癫痫发作，并伴有认知，听力，视力和平衡能力下降。到20岁时，她再也无法走路了。十几岁时就出现了内分泌异常，包括甲状腺功能减退，抗利尿激素释放不当和糖尿病。她死于败血症和多器官功能衰竭，享年23岁。先证者的母亲和a父都有听力障碍。回顾了引起儿童中风或中风样发作的疾病，包括血管疾病或血液代谢异常。在这种情况下，分析骨骼肌和小脑中的线粒体DNA表明88％的线粒体DNA是突变体。在7或8年的时间里，患者继续患有难以控制的癫痫发作，并伴有认知，听力，视力和平衡能力下降。到20岁时，她再也无法走路了。十几岁时就出现了内分泌异常，包括甲状腺功能减退，抗利尿激素释放不当和糖尿病。她死于败血症和多器官功能衰竭，享年23岁。回顾了引起儿童中风或中风样发作的疾病，包括血管疾病或血液代谢异常。在这种情况下，分析骨骼肌和小脑中的线粒体DNA表明88％的线粒体DNA是突变体。在7或8年的时间里，患者继续患有难以控制的癫痫发作，并伴有认知，听力，视力和平衡能力下降。到20岁时，她再也无法走路了。十几岁时就出现了内分泌异常，包括甲状腺功能减退，抗利尿激素释放不当和糖尿病。她死于败血症和多器官功能衰竭，享年23岁。回顾了引起儿童中风或中风样发作的疾病，包括血管疾病或血液代谢异常。在这种情况下，分析骨骼肌和小脑中的线粒体DNA表明88％的线粒体DNA是突变体。在7或8年的时间里，患者继续患有难以控制的癫痫发作，并伴有认知，听力，视力和平衡能力下降。到20岁时，她再也无法走路了。十几岁时就出现了内分泌异常，包括甲状腺功能减退，抗利尿激素释放不当和糖尿病。她死于败血症和多器官功能衰竭，享年23岁。骨骼肌和小脑中线粒体DNA的分析表明88％的线粒体DNA是突变体。在7或8年的时间里，患者继续患有难以控制的癫痫发作，并伴有认知，听力，视力和平衡能力下降。到20岁时，她再也无法走路了。十几岁时就出现了内分泌异常，包括甲状腺功能减退，抗利尿激素释放不当和糖尿病。她死于败血症和多器官功能衰竭，享年23岁。骨骼肌和小脑中线粒体DNA的分析表明88％的线粒体DNA是突变体。在7或8年的时间里，患者继续患有难以控制的癫痫发作，并伴有认知，听力，视力和平衡能力下降。到20岁时，她再也无法走路了。十几岁时出现内分泌病，包括甲状腺功能减退，抗利尿激素释放不当和糖尿病。她死于败血症和多器官功能衰竭，享年23岁。她不能走了。十几岁时就出现了内分泌异常，包括甲状腺功能减退，抗利尿激素释放不当和糖尿病。她死于败血症和多器官功能衰竭，享年23岁。她不能走了。十几岁时就出现了内分泌异常，包括甲状腺功能减退，抗利尿激素释放不当和糖尿病。她死于败血症和多器官功能衰竭，享年23岁。

Chinnery等（1998年）证明，对于母亲的血液中的MELAS 3243A-G突变和MERRF 8344A-G突变（590060.0001），较高水平的突变mtDNA与患病后代的频率增加有关。他们还发现，在任何一级孕产妇突变负荷下，与MERF 8344A-G突变相比，MELAS 3243A-G突变的患病子代发生率更高。

苏等（1999年）报道了3名3324A-G突变的无关儿童，他们在婴儿早期表现出严重的精神运动延迟。一名患者的临床表现与Leigh综合征更为一致，脑部MRI显示有呼吸暂停发作，共济失调和双侧纹状体病变。第二例患者在脑部MRI上表现出难以治疗的癫痫发作和双侧枕叶病变。第三个孩子在脑部MRI上出现非典型的视网膜色素改变，癫痫发作，反射力减退和脑萎缩。除早期发作外，所有患者均具有几种非典型特征：无急性或局灶性神经功能缺损，血清和脑脊液乳酸盐水平可变，以及肌肉活检标本中没有参差不齐的红色纤维。可用组织中突变mtDNA的比例相对较低（范围为：肌肉中5至51％，血液中4至39％）。

Deschauer等（1999年）在一个54岁的61岁患者的肌肉和血液中检测到3243A-G突变，该患者的肌肉和血液中的DNA突变是一种以肌肉僵硬为主要症状的肌病。另外，存在需要左耳助听器，左臂和腿麻木以及葡萄糖耐量受损的听力障碍。疼痛严重影响了夜间睡眠。神经系统检查显示，躯干以及休息时上肢和下肢的肌肉普遍硬化。触诊肌肉很痛苦。被动运动时会出现像挛缩一样的阻力。观察到由于疼痛和挛缩导致步态僵硬。肌肉组织病理学显示有一些参差不齐的红色纤维。

史密斯等（1999年）研究了来自7个不同家系的3243A-G突变的13个受试者的母亲遗传性糖尿病和耳聋，以评估视网膜疾病的相关性。视觉症状，特别是视力丧失似乎很少见。测试结果表明，视网膜营养不良涉及视网膜色素上皮细胞以及视杆和视锥光感受器的功能缺陷。色素性视网膜病不能预防糖尿病性视网膜病。一名受试者有两种疾病的证据。作者指出3243A-G突变占糖尿病的0.5％至2.8％。

Latkany等（1999）报道了由MTTL1基因中的3243A-G过渡引起的4例MELAS综合征家庭成员的眼部检查结果。研究结果包括眼肌麻痹，神经感觉性耳聋，明视和暗区视网膜电图（ERG）的b波振幅降低，肌病和缓慢进展的地理性黄斑视网膜色素上皮萎缩。

Aggarwal等（2001年）在患有妊娠糖尿病，耳聋，Wolff-Parkinson-White（WPW）综合征（194200），胎盘增生和早发变老的29岁女性中发现了相同的突变。15岁开始出现头发早白。胎盘植入是一种罕见的疾病，特别是在初生时发生。特征是“胎盘滞留”和严重的产后出血。作者声称这是3243A-G mtDNA突变与WPW综合征相关的第一份报道。对其他27名WPW综合征患者的研究未能揭示这种突变。病人的姐姐还患有WPW综合征，过早变灰和感觉神经性耳聋。

De Kremer等（2001年）描述了一个在所有组织中均存在mtDNA 3243A-G突变的孩子。患者严重无法正常成长，严重延迟了总体运动里程碑，明显的肌肉无力和扩张型心肌病。他还在4岁时出现中性粒细胞减少症。实验室研究表明，尿中3-甲基戊二酸和2-乙基羟丙烯酸水平持续升高，血液中胆固醇水平较低。这孩子死于4.5岁。De Kremer等（2001年）建议应将类似Barth的综合征添加到通过MELAS突变观察到的表型列表中。

在芬兰，Uimonen等人（2001年）估计了3243A-G突变患者耳聋的发展速度。他们检查了14名男性和24名女性。男性的听力障碍比女性严重，在听力正常或轻度听力障碍的患者中，女性人数超过男性。经计算，男性的进展速度为每年2.9 dB，女性为1.5 dB。发现高度的突变异质性，男性性别和年龄会增加听力障碍的严重程度。

Deschauer等（2001年）在16名线粒体脑脊髓病患者中发现了3243A-G突变（10名索引患者和6名有症状亲属）。这些患者中只有6例出现中风样发作并符合MELAS综合征的经典标准。其中一名患有MELAS / MERRF重叠综合征。两名患者出现中风样发作，但不符合MELAS的经典标准。在其他8例患者中，有1例患有听力障碍和糖尿病的肌病，1例患有慢性进行性眼外肌麻痹，1例患有听力损失的糖尿病，1例伴有听力损失的疼痛的肌肉僵硬，1例患有心肌病，1例患有糖尿病，以及2以听力下降为主要特征。16例患者中有11例在临床检查中有明显的听力障碍。此外，

Chinnery等（2001年）研究了来自4个家庭的9例3243A-G突变；只有1名患者表现出严重的神经系统疾病，并伴有近端肌病。对静止和活动的肌肉磷酸盐，肌酸和ATP合成的详细研究未能显示突变负荷（肌肉中mtDNA突变的百分比）与体内线粒体功能之间的任何关系。作者认为，核遗传因素可能在线粒体功能障碍中起着调节作用。

Petruzzella等（2004年）描述小脑共济失调是3243A-G MELAS突变的非典型表现。该患者是一名55岁的男子，他否认有神经系统疾病的家族病史，并出现了进行性言语和平衡障碍的10年病史。智商不受影响。上肢带状肌有轻度的近端肌肉无力和萎缩。肌肉无力和萎缩的同时出现，增加了对线粒体受累的怀疑，促使进行测试。发现3243A-G突变的丰度相对较低。

琼斯等（2004年）测试了570名患有早期或晚期老年性黄斑病变的患者（参见603075）的mtDNA中的3243A-G突变。只有1位患有早期ARM，高血压，缺血性心脏病和哮喘的研究参与者被发现携带3243A-G突变。琼斯等（2004年）得出的结论是3243A-G突变是普通人群中非常罕见的典型ARM病因。

Salpietro等（2003）在一个循环性呕吐综合症的意大利家庭的4个受影响的成员中鉴定了3243A-G突变（500007）。受影响最年轻的成员是一个5岁的男孩，其外周血中有70％的突变mtDNA。受到影响的男孩的母亲，母亲的姨妈和外婆分别具有35％，30％和25％的突变mtDNA。突变mtDNA的数量与临床严重程度之间存在正相关。3名成年人在儿童时期就受到该综合征的影响，并随着成年人的发展而出现偏头痛。

Bohm等（2006年）在6名不相关的线粒体复合物IV缺乏症患者中鉴定了3243A-G突变（220110）。

Donovan和Severin（2006）报道了一个亲戚，其中7个同胞中有4个患有成人发作的糖尿病和感觉神经性听力损失，并在tRNA的3243位确认有突变。该亲属中的另外两个同胞表现出不同的线粒体疾病表型。辅酶Q10治疗1年后，反复进行的压力th测试表明，先证者的运动耐力从7到12分钟有所改善。听力测试未显示出听力下降率的变化。

Jeppesen等人对51位具有3243A-G突变的丹麦个体进行了研究（2006）发现骨骼肌突变负荷与最大氧更新和最大运动量成反比。静息的乳酸静脉直接对应于肌肉突变负荷。那些带有COX阴性和/或衣衫red的红色纤维的人的肌肉突变负荷超过50％，而所有有听力障碍和糖尿病或仅听力障碍的人的突变负荷超过65％。相反，血液中的突变负荷与这些参数不相关或仅弱相关。Jeppesen等（2006年）得出的结论是，具有3243A-G突变的患者发生氧化损伤和肌肉症状的阈值低至50％至65％，该水平低于先前基于细胞培养研究报告的水平。

Janssen等（2008年）将“线粒体能量产生系统”（MEGS）的容量定义为涵盖从丙酮酸氧化到ATP出口的线粒体酶促反应的量度，该指标可用作整体线粒体功能的指标。在对24位具有3243A-G突变的MELAS患者的肌肉组织进行的分析中，与对单个呼吸链酶活性（包括复合物I，III和IV）的分析相比，MEGS能力与突变负荷的相关性更好。使用MEGS对线粒体病的敏感性和特异性分别达到78％和100％，这比单独测量单个酶的活性要准确得多。

在对具有3243A-G突变的45个先证者的综述中，考夫曼等人（Kaufmann等人）进行了研究（2009）发现多个器官系统的可变参与。除了经典的MELAS功能外，患者还患有精神病，听力下降，糖尿病，运动不耐症，胃肠道疾病，身材矮小和学习障碍。

对于因3243A-G突变引起的MELAS患者，Costello和Sims（2009）报告说，使用拉莫三嗪可以安全有效地治疗有症状的肌阵挛。

中村等（2010年）报道了一个家族，其中4个成员在MTTK基因（590060.0002）中同时携带3243A-G突变和8356T-C转变，这通常与MERFF综合征有关。该女性先证者及其表弟患有MERFF，已故的姨妈患有MERFF / MELAS重叠综合征，该先证者的母亲无症状。遗传分析表明，双突变在先证者及其表亲的血液中是异质的，而在无症状的母亲中则较低。在先证者及其姨妈的肌肉组织中，3243A-G突变的比例高于血液，8356T-C突变是同质的。中村等（2010年）假设受影响个体的表型始于MERFF，并在以后的生活中演变成MELAS。

在基于问卷的调查中，Parsons等人（2010年）发现35位MELAS患者中有3243A-G突变，其中28位（80％）和53位携带者的亲属中的33位（62％）报告了自主神经症状，而16位对照者中有2位（12％）。胃肠道症状，体位性头晕，手脚冰凉或变色是突变携带者中最常见的主诉。

在一项回顾性研究中，马尔法蒂等人（2013年）发现，在41位具有MTTL1 c.3243A-G突变的个体中，有38位具有与MELAS一致的症状，而3位无症状。心脏研究发现18例患者左室肥大和/或左室功能障碍，其中Wolff-Parkinson-White综合征7例，传导系统疾病4例，心房颤动1例。在中位随访5年中， 11例患者死亡，其中3例因心力衰竭死亡。Malfatti等（2013年）结论是，在中枢神经系统疾病之后，心脏病对c.3243A-G突变患者的预后影响最大。左心室肥大是心脏不良事件的唯一孤立预后危险因素，提示应密切监测这些患者。心脏病和不良事件的严重程度与血液或尿液中的突变负荷或肌肉活检中的参差不齐的红色纤维无关。

3243A-G突变的研究

Yoneda等（1992）通过将患者的线粒体引入人类无线粒体脱氧核糖核酸的细胞中，研究了携带MELAS线粒体突变的细胞的生长特性。发现含有野生型和突变型mtDNA混合物的13个克隆细胞系中有5个的基因型迅速向纯突变型转变。另一方面，其他8个细胞系，包括6个表现出近乎同质的突变体mtDNA，保持了稳定的基因型。亚克隆实验和生长速率测量清楚地表明，突变mtDNA的细胞内复制优势主要负责在不稳定细胞系中观察到的向突变基因型的急剧转变。

马修斯等（1995）结果表明，异源于MELAS 3243A-G突变的受试者的成纤维细胞克隆显示出异质程度的广泛差异。突变mtDNA在不同细胞之间的分布不是均值随机分布的，这表明已针对高比例mtDNA突变的细胞进行了选择。为了探索异质mtDNA在有丝分裂中分离的方式，他们遵循了大约15代之间克隆之间异质性的分布。MELAS 3243A-G突变的细胞间异质性没有变化或没有减少，这被认为与有丝分裂中多个mtDNA分子的异质性单元的分离最一致。马修斯等（1995年）将这些发现解释为体细胞分离（而不是核背景或细胞分化状态）是异质性水平的主要决定因素的证据。

Janssen等（1999年）结果表明，携带患者来源的线粒体的细胞在3243位核苷酸处由A到G过渡，显示出严重的呼吸失调。尽管leucyl-tRNA-Leu（UUR）的水平较低，但此突变并未严重影响线粒体翻译的速率。因此，线粒体蛋白质合成的减少本身似乎并不是丧失呼吸的必要先决条件。而是，线粒体编码的蛋白质似乎易于降解，导致其稳态水平严重降低。结果被解释为有利的方案，其中3243突变通过加速蛋白质降解而导致呼吸损失，

Borner等（2000）使用结合tRNA氧化和环化的测定法来确定来自MELAS和MERRF（545000）患者组织样本中突变和野生型tRNA的相对数量和状态的酰化。在大多数但不是全部的携带3243A-G替代的MELAS患者的活检中，突变的tRNA在加工的和/或氨基酰化的tRNA中代表性不足。相反，在来自MERRF的活检组织中，在tRNA-lys基因中包含8344A-G替代（590060）突变的tRNA的相对丰度和氨酰化作用均不受影响。作者得出的结论是，虽然3243A-G突变可能通过减少氨基酰化的tRNA-leu的量来促进MELAS的发病，但8344A-G突变不会以相同的方式影响MERRF患者的tRNA-lys功能。

Chomyn等（2000）提供了几条证据，表明携带3243A-G MELAS突变的细胞中的蛋白质合成缺陷主要是由于mRNA与核糖体的结合减少，可能是tRNA-leu（UUR）氨基酰化缺陷的结果。

在纵向研究中，Olsson等人（2001年）确定了从3例母亲遗传性糖尿病和耳聋患者的宫颈涂片样本中获得的DNA中线粒体3243A-G突变的比例。所有3例患者的样本中带有3243A-G突变的mtDNA的比例均随时间降低：在患者1中，突变mtDNA在18年内从32％降至10％，在患者2中从8年从11％降至5％，以及在3年中，患者3的比率从26％上升至19％这对应于初始异质性水平的5.8％的相对年度下降。这组作者建议，观察到的突变负荷随时间的减少可能是由于氧化磷酸化受损导致负选择对细胞或线粒体水平的高水平突变负荷产生的结果。该结果可能解释了对某些线粒体疾病谱系中分子遗传预期的观察。突变mtDNA的百分比水平在最近一代中可能比前一代更高，这仅仅是因为采样是在系谱中不同年龄的个体上进行的。

血液中3243A-G异质性的数量倾向于随时间缓慢减少。Rahman等（2001）比较了Guthrie卡出生时和诊断时来自MELAS综合征患者的血液DNA样本中3243A-G突变体mtDNA的水平。从6例患者中分离了9至19年的配对血液DNA样本。在所有情况下，突变体负载的定量分析均表明突变体mtDNA的比例有所下降（范围为12％至29％）。这些结果表明，突变的mtDNA是从MELAS中迅速分裂的血细胞中缓慢选择的。作者表明，在老年患者中，当使用白细胞的DNA进行线粒体疾病测试时，可能获得假阴性结果。他们提出，将肌肉和毛囊作为更好的DNA来源。

Nam和Kang（2005）发现3243A-G突变减少但没有消除重组人MTERF与tRNA-leu（UUR）终止序列的结合。

派尔等（2007年）通过实时荧光定量PCR建立了3243A-G异质性和血液中mtDNA含量的准确荧光测定法。在11个受试者的2个时间点测量了突变和野生型mtDNA的量。一生中突变的mtDNA百分比呈指数下降，并且携带3243A-G的患者外周血白细胞中的mtDNA大量消耗。在其他线粒体疾病和培养的3243A-G细胞系中也发现了类似的mtDNA减少，这表明mtDNA的消耗可能是几种线粒体疾病中常见的继发现象。因此，mtDNA的消耗并不总是由于参与mtDNA维持的核基因突变而引起的。

达勒姆（Durham）等人（2007年）表明，人类骨骼肌纤维中具有2种致病性mtDNA突变的片段通过保持最小量的野生型mtDNA保留了正常的细胞色素C氧化酶（COX）活性。对于这些突变，直接测量同一骨骼肌纤维内突变和野生型mtDNA分子与``维持野生型''假说是一致的，该假说预示着对分子缺陷的响应，突变和野生型mtDNA有非选择性增殖。然而，对于3243A-G突变，在许多具有可忽略的COX活性的肌纤维切片中发现了过量的野生型mtDNA，这表明该特定突变的致病机制涉及对野生型mtDNA或野生型基因产物功能的干扰。

Janssen等人使用抗复合物IV免疫捕获技术和质谱进行了分析（2007年）发现COX I和COX II仅以正确的氨基酸序列存在于3243A-G细胞中。这些发现排除了3243A-G突变的显性负性作用，而通过mtDNA分离使组织特异性积累成为该突变患者中线粒体疾病可变表达的最可能原因。

Rajasimha等（2008）通过模拟造血干细胞和白细胞前体中突变的分离，观察到血液中突变体3243A-G mtDNA随时间呈指数下降。这些发现与在干细胞水平上起作用的选择性过程是一致的，并且可以解释为什么血液中突变mtDNA的水平几乎总是低于在未分裂组织（例如骨骼肌）中观察到的水平。根据人类数据（Rahman等，2001；Pyle等，2007），Rajasimha等（2008年）推导了校正随时间变化的异质性的公式。研究结果表明，在干细胞中存在针对致病性mtDNA的选择，而在定型血细胞前体中则没有。具有高突变水平的干细胞丢失的机制足以解释数据，但也可能涉及其他机制。

Sasarman等（2008年）分析了从3243A-G突变同质的MELAS患者中分离的成肌细胞。MELAS成肌细胞仅显示了中等程度影响线粒体蛋白质翻译的翻译，但几乎完全缺少呼吸链复合体I，IV和V的组装。脉冲追踪标记显示所有线粒体翻译产物的稳定性降低，与组装缺陷一致。还存在氨基酸误掺入3种多肽的证据：MTCO3（516050），MTCO2（516040）和ATP6（516060）。线粒体翻译延伸因子EFTu（TUFM; 602389）或EFG2（GFM2; 606544）的过量表达可部分挽救装配缺陷）。数据表明3243A-G突变产生功能丧失和功能获得表型，解释了翻译的严重性和呼吸链装配缺陷之间的明显差异。

Yakubovskaya等（2010年）确定3243A是leu-tRNA（UUR）中3个核苷酸中的1个，在MTERF1结合过程中外翻。3243A-G突变降低了MTERF1与leu-tRNA（UUR）结合的亲和力。

Dvorakova等（2016年）报道了50例m.3243A-G突变的捷克患者的综合临床表型。33例患者（66％）出现症状，17例携带者未受影响（34％）。发病年龄从1个月到47岁不等，其中53％的患者为青少年。肌病是最常见的表现症状（18％），其次是CPEO /上睑下垂和听力下降，后者也是最常见的第二种症状。14例患者发生中风样发作，尽管从来没有作为第一种症状出现，但经常发生偏头痛（58％）。横纹肌溶解症2例。第二种症状在第一次出现后出现5.0 +/- 8.3年（范围为0-28年），第二和第三种症状之间的间隔为2.0 +/- 6.0年（范围为0-21年）。长达12年的随访中，有4名患者保持单症状。根据症状的出现时间，症状的顺序为偏头痛，肌病，癫痫发作，CPEO /上睑下垂，中风样发作，听力下降和糖尿病。青少年形式的平均死亡年龄为32.4 +/- 17.7岁（9-60岁），成人形式的平均死亡年龄为44.0 +/- 12.7岁（35-53岁）。一些中风样发作的患者在各种组织中的异质性水平很低。无法根据这些水平确定任何器官功能障碍的阈值。成人形式：7岁（35-53岁）。一些中风样发作的患者在各种组织中的异质性水平很低。无法根据这些水平确定任何器官功能障碍的阈值。成人形式：7岁（35-53岁）。一些中风样发作的患者在各种组织中的异质性水平很低。无法根据这些水平确定任何器官功能障碍的阈值。

人口遗传

在245201个人的成年人口中，Majamaa等人（1998）研究了3243A-G突变的频率。此外，他们确定了615例糖尿病，感觉神经性听力障碍，癫痫，枕部脑梗塞，眼肌麻痹，脑白质病，基底节钙化，肥厚性心肌病或共济失调的患者，并检查了480个样本的突变。在11个家系中发现了该突变，在成年人群中，该突变的频率经计算为16.3 / 100,000。根据mtDNA单倍型确定，该突变在人群中至少发生了9次。对先证者的临床评估表明，该综合征最常见的症状包括听力障碍，认知能力下降和身材矮小。

人群中mtDNA有害点突变的频率较低，这表明它们处于强烈的阴性选择之下，并且假定突变携带者的遗传适应性降低（Zevani等，1998）。在一项基于人群的芬兰奥卢省3243A-G突变研究中（Majamaa et al。，1998），Moilanen and Majamaa（2001）计算了31个突变携带者的净繁殖率，发现与普通人群突变携带者的平均受精率没有降低，并且突变携带者与普通人群的产生时间没有差异。Moilanen和Majamaa（2001）他指出，与历史人群相比，该突变的发病率和死亡率可能已经改变（例如，糖尿病可能在更早的时候就已致命，但现在可以治疗）。Moilanen和Majamaa（2001）得出结论，人群中这种突变的发生频率较低，仍然可以通过温和的均匀选择或取决于突变mtDNA异质性的选择来解释。或者，可能根本没有主机级别的选择，这意味着其他因素会导致人口减少。

Nagata等人在日本的耳鼻喉科诊所的230名感觉神经性听力损失患者中（2001年）发现了3243A-G突变的4个实例（1.74％）。母体遗传的糖尿病，心肌病，可能的母体遗传性感音神经性听力丧失家族史以及十几岁至四十岁之间感音性神经性听力丧失的家族史都表明了这种突变。

使用高分辨率限制片段长度多态性分析和控制区测序，Torroni等（2003年）研究了来自西班牙的35个mtDNA，这些mtDNA具有3243A-G突变与MELAS或多种疾病表型有关。共发现34种不同的单倍型，表明3243A-G突变的所有实例都可能是由于孤立的突变事件所致。单倍型被分为13个单倍群，其频率与西班牙普通人群的频率接近。而且，在MELAS患者与具有非MELAS疾病表型的患者之间，单倍体分布没有统计学上的显着差异。Torroni等（2003年）结论认为3243A-G突变可能具有强烈的负选择下严重有害的mtDNA突变所期望的所有进化特征，并且他们揭示了欧洲mtDNA背景在调节突变的表型表达中没有发挥重要作用。

Uusimaa等（2007年）估计芬兰北部3243A-G突变的患病率为100,000儿童中的18.4。儿童期最常见的临床表现是感觉神经性听力减退，身材矮小或延迟成熟，偏头痛，学习困难和运动不耐症。隔离分析未显示母子异质之间的相关性，这与随机漂移假说存在争议。

Elliott等（2008年）确定了英格兰北部坎布里亚郡连续活产3168例新生儿脐带血样本中10个线粒体点突变的频率，分析了匹配的孕妇血样以估计从头突变率。在15个后代中检测到线粒体DNA突变（0.54％，95％置信区间= 0.30-0.89％）。在这些活产婴儿中，有0.00107％（95％置信区间= 0.00087-0.0127）具有在母亲的血液中未检测到的突变，从而提供了从头突变率的估计值。最常见的突变是线粒体3243A-G。Elliott等（2008年）得出的结论是，每200名健康人中至少有1名患有致病性线粒体DNA突变，该突变可能导致女性携带者的后代患病。

.0002 MELAS综合症
MTTL1，3271T-C
在40例MELAS 患者中，有3 例（540000例），Goto等人（1991）发现在线粒体tRNA-leu（UUR）基因的核苷酸位置3271的一个T到C转换。该变化非常接近最常见突变的位点3243（590050.0001）。林等（1993年）将具有T3271C突变的线粒体DNA引入缺乏mtDNA的HeLa细胞中，结果表明，混合克隆中超过87％的突变体形式的积累诱导了低复合物I活性和异常的mtDNA编码的多肽合成，包括至少亚基复杂I的ND6。

Stenqvist等（2005年）在一名MELAS患者中发现了异质3271T-C突变，该患者死于18岁。该突变存在于90％的成纤维细胞和94％的骨骼肌中。Stenqvist等（2005年）指出，有7％至15％的MELAS患者患有3271T-C突变。

.0003 MERRF综合症
糖尿病，非胰岛素依赖型，经材料遗传
MTTL1，3256C-T
在患有类似MERRF（肌阵挛性癫痫病和衣衫red的红色纤维）的神经系统综合症患者中，加上视神经病变，视网膜病变和糖尿病患者，Moraes等人（1993）发现在线粒体tRNA-leu（UUR）基因内的3256位置从C到T转换。该患者的这种突变是异质性的，在受影响的组织中突变mtDNA的百分比更高，而母亲亲属中的水平却无法检测到。对单条肌纤维的分析表明，仅当突变体mtDNA的比例超过细胞总mtDNA池的90％时，才会出现形态和生化改变。Moraes等（1993）提示这是tRNA-leu（UUR）基因的第九个已知突变，并表明该区域是线粒体疾病的“病因热点”（不一定是突变热点）。

平井等（1998）研究了一名非胰岛素依赖型糖尿病和肌肉萎缩症的45岁日本女性的线粒体DNA突变。他们在3256核苷酸位置鉴定了线粒体DNA C-T异质突变。该突变位于MTTL1基因的保守区域。检查了她家中的其他八名成员的突变。其中有6个具有相同的突变以及非胰岛素依赖型糖尿病，还有1个十几岁的男孩有该突变并损害了糖耐量。另一个没有突变的家庭成员的葡萄糖耐量正常。先证者肌肉中线粒体氧化磷酸化途径的酶活性降低，尤其是在复合物I中。作者得出结论，该突变可能是葡萄糖代谢异常的原因。

.0004有或没有骨骼肌病的心脏肌病
MTTL1，3303C-T
Silvestri等（1994）描述了在患有心肌病和肌病的一个家庭的7个成员中，在mtDNA的核苷酸3303处发生了由C到T的转变。先证者和2名同胞患有致命的婴儿型心肌病，而在3名母亲的亲属中，该病在生命后期表现为心源性猝死或患有心肌病的线粒体肌病。该突变在先证者及其兄弟的所有组织（包括血液）中是同质的，但在5个有症状或无症状的母亲亲属的血液中是异质的。该突变破坏了tRNA-leu（UUR）氨酰茎中的保守碱基对。

Bruno等人证实了3303C-T突变在MTTL1基因中的起因（1999），他发现了来自4个不相关家庭的8名患者的突变。在第一个家庭中，临床表现为婴儿型心肌病。在第二个家庭中，当心脏功能障碍变得明显时，近十年来肢体和颈部无力主导了生命的最初十年。在第三个家庭中，有2人出现单纯性骨骼肌病，另2人出现骨骼肌病和心肌病。在第四个家庭中，1例患儿死于婴儿型心肌病，另一例合并了骨骼肌病和心肌病。

.0005脑脊髓炎，线粒体
MTTL1，3252T-C
Morten等人在线粒体脑病，色素性视网膜病，痴呆，甲状旁腺功能低下和糖尿病患者中进行了研究（1993）在MTTL1基因的核苷酸3252位点发现了血液（30％）和肌肉（76％）的异质性。在先证者中，首先在4岁时发现智力低下。她在11岁时就诊，因反复裂孔疝而反复呕吐。线粒体脑病在13岁时被诊断出频繁跌倒和无力加剧。肌肉活检显示3％的红色纤维参差不齐，七年后上升到5％到10％。她在青少年时期继续发展糖尿病，CT扫描证实脑萎缩。到31岁时，她还出现了甲状旁腺功能低下，痴呆恶化和色素性视网膜病，并且痉挛性轻瘫。她死于完全性心脏传导阻滞，吸入性肺炎和肾衰竭，享年31岁。妈妈她在50％的肌肉细胞中发生突变，在她44岁时发展为进行性全身无力，伴痉挛性轻瘫和构音障碍。肌肉活检显示10％的红色纤维参差不齐。她因中风发作而去世，享年58岁。从60岁起，外婆就很难行走并且经常摔倒，这归因于小脑变性。Proposita的一个姐姐在7岁时突然死于“心肌炎”。尽管她没有已知的神经或发育障碍，但长期存在肾脏问题。在核苷酸3252处的T到C转换位于tRNA分子中高度保守的位置，接近3243突变，这与80％以上的MELAS病例相关。她44岁时出现痉挛性轻瘫和构音障碍，逐渐发展为全身性无力。肌肉活检显示10％的红色纤维参差不齐。她因中风发作而去世，享年58岁。自60岁起，外祖母就难以行走且经常摔倒，这归因于小脑变性。Proposita的一个姐姐在7岁时突然死于“心肌炎”。尽管她没有已知的神经或发育障碍，但长期存在肾脏问题。在核苷酸3252处的T到C转换位于tRNA分子中高度保守的位置，接近3243突变，这与80％以上的MELAS病例相关。她44岁时出现痉挛性轻瘫和构音障碍，逐渐发展为全身性无力。肌肉活检显示10％的红色纤维参差不齐。她因中风发作而去世，享年58岁。从60岁起，外婆就很难行走并且经常摔倒，这归因于小脑变性。Proposita的一个姐姐在7岁时突然死于“心肌炎”。尽管她没有已知的神经或发育障碍，但长期存在肾脏问题。在核苷酸3252处的T到C转换位于tRNA分子中高度保守的位置，接近3243突变，这与80％以上的MELAS病例相关。肌肉活检显示10％的红色纤维参差不齐。她因中风发作而去世，享年58岁。从60岁起，外婆就很难行走并且经常摔倒，这归因于小脑变性。Proposita的一个姐姐在7岁时突然死于“心肌炎”。尽管她没有已知的神经或发育障碍，但长期存在肾脏问题。在核苷酸3252处的T到C转换位于tRNA分子中高度保守的位置，接近3243突变，这与80％以上的MELAS病例相关。肌肉活检显示10％的红色纤维参差不齐。她因中风发作而去世，享年58岁。从60岁起，外婆就很难行走并且经常摔倒，这归因于小脑变性。Proposita的一个姐姐在7岁时突然死于“心肌炎”。尽管她没有已知的神经或发育障碍，但长期存在肾脏问题。在核苷酸3252处的T到C转换位于tRNA分子中高度保守的位置，接近3243突变，这与80％以上的MELAS病例相关。Proposita的一个姐姐在7岁时突然死于“心肌炎”。尽管她没有已知的神经或发育障碍，但长期存在肾脏问题。在核苷酸3252处的T到C转换位于tRNA分子中高度保守的位置，接近3243突变，这与80％以上的MELAS病例相关。Proposita的一个姐姐在7岁时突然死于“心肌炎”。尽管她没有已知的神经或发育障碍，但长期存在肾脏问题。在核苷酸3252处的T到C转换位于tRNA分子中高度保守的位置，接近3243突变，这与80％以上的MELAS病例相关。

.0006进行性眼外肌炎，近距离肌病和猝死
MTTL1，3251A-G
Sweeney等（1993）报道了一个家庭，该家庭表现出可变综合征的母亲遗传，包括眼，颈部和上肢近端无力，精神病特征和猝死。在15名受到肯定或可能受到影响的人中，有7人死于成年早期，可能是呼吸衰竭。家庭中所有活着的受影响成员在MTTL1基因的核苷酸3251处显示了从A到G的转变。

Houshmand等人在一名因快速进行性线粒体肌病而在14岁时死亡的女孩中（1996）发现A3251G突变存在异质性。很大一部分肌肉纤维含有异常线粒体的积累，但没有细胞色素C氧化酶缺陷的纤维存在。对孤立的肌肉线粒体的研究显示出严重的孤立的复杂I缺乏症。在肌肉（94％），成纤维细胞（93％），大脑（90％），肝脏（80％）和心脏（79％）中发现了很高百分比的突变mtDNA。该家庭无法接受调查。在正常出现的纤维中，突变mtDNA的比例为28％，在异常纤维中为61％。该患者一直健康，直到10岁时才出现胃肠道症状的隐匿性发作，并因轻度的体力劳动而出现腹泻，恶心，疲劳和心动过速。最终，她在生命的最后几年发展为持续性心动过速，乳酸性酸中毒和高碳酸血症，

.0007有或没有骨骼肌病的心脏肌病
MTTL1，3260A-G
Mariotti等（1994）在Zeviani等人的报告中研究了23岁的男性，主题为III-1（1991），由于骨骼肌病伴有参差不齐的红色纤维，患有心力衰竭和肌肉无力。他有充血性心力衰竭的迹象。光密度定量显示从骨骼肌提取的mtDNA的90％是突变的。MTTL1基因中的一个点突变显示为核苷酸位置3260的A到G过渡。该疾病是成年发病，是母亲遗传的。Mariotti等人通过研究具有该突变的转化型杂种中的呼吸能力和线粒体蛋白质合成，发现了这种突变（1994）证明G3260突变是该家族的临床疾病的原因。他们建议使用转化子杂交系统评估mtDNA突变的致病潜力。

.0008骨骼肌病，对核黄素有反应
MTTL1，3250T-C
Ogle等（1997）报道了一个年轻的女孩，她患有复杂的I缺乏症和骨骼肌病，在治疗3年后对核黄素的临床反应持续。从13个月大时开始，她便在走路时将头保持在屈曲位置。在2岁时，她需要从坐姿站立获得帮助，经常抱怨短距离步行后感到疲倦，并且经常跌倒。颈部伸肌无力，但她可以抵抗重力伸展头部。出现明显的腰椎前凸，轻度的近端无力，周围音调的轻度降低和正常的深腱反射。肌肉体积正常。没有下垂，眼肌麻痹或肝脾肿大。分子研究发现，复合物I的51-kD亚基中推测的黄素单核苷酸结合位点没有突变，但是在MTTL1基因中发现了核苷酸3250的T到C转换。突变以异质状态存在。据报道，相同的突变后藤等（1992）在一个有5名成员的家庭中，有或没有肌肉无力都会感到疲劳。这个家庭中有5位同胞死于儿童，原因不明。在家庭由奥格尔等报道（1997），另外2名婴儿死于SIDS（272120）样死亡。

.0009婴儿猝死综合征
MTTL1，3290T-C
Opdal等（1999年）在158例婴儿猝死综合症（SIDS；272120）和97例对照中研究了MTTL1基因和MTND1基因的第一部分（516000）。使用PCR和瞬时温度梯度电泳（TTGE）研究了3230至3330之间的碱基对。如果通过TTGE检测到带移，则研究该区域并对D环进行测序。在4例SIDS病例中检测到三个不同的点突变（MTTL1基因中的3290T-C和MTND1基因中的3308T-C（516000.0007）和3308T-G（516000.0008）），而没有一个对照突变。他们还发现这4种情况下的D环替代率很高。Opdal等（1999年）提示发现表明，mtDNA突变可能在某些小岛屿发展中国家病例中起作用。他们指出，在MTTL1基因（3250T-C突变590050.0008曾在一个家庭中，先证者的姐姐和舅舅死于SIDS的被检测到），并且在MTTL1基因3303C-T的突变（590050.0004已在一个先证者的哥哥死于小岛屿发展中国家的家庭中被发现。

.0010神经功能紊乱和早发性白内障
MTTL1，3274A-G
Jaksch等（2001年）报道了一位患者的MTTL1基因具有新型异质性3274A-G突变的患者，该患者患有神经精神疾病和骨骼肌呼吸综合征I严重缺乏的早发性白内障。该患者在12岁之前表现正常，当时他的学业下降。在27岁时，他出现了急性精神病性症状，抑郁和自杀念头。还注意到了双侧听力丧失，步态不稳和双侧运动障碍。当时，脑部MRI显示脑和小脑萎缩以及心室扩大。在30岁时发现了双侧白内障。在33岁时发现了双侧视力丧失和角膜视网膜变性。脑部MRI的变化是进行性的。在患者的骨骼肌（25％）中发现了异质性3274A-G突变，但在患者的白细胞中未发现。

.0011 KEARNS-SAYRE综合征
MTTL1，3249G-A
塞内卡等（2001年）报道了一名男性患者，该患者的临床体征提示有Kearns-Sayre综合征（530000例），其中包括22岁时发生的进行性视力衰竭伴视网膜病变，外眼肌麻痹，感觉神经性听力减退，运动不耐症，肌肉无力和吞咽困难。骨骼肌分析显示，复合物I和许多参差不齐的红色纤维的活性降低。在MTTL1基因中发现了一个异质性3249G-A点突变，在骨骼肌（85％）和白细胞（45％）中具有高百分比的突变mtDNA。患者的母亲血液中携带的突变mtDNA不到5％。

Yakubovskaya等（2010）发现，3249G形成的双氢键MTERF1（的arg387 602318）。3249G-A突变消除了这种相互作用，并显着干扰了MTERF1的转录终止。

.0012骨髓增生异常综合征，躯体
MTTL1，3242G-A
骨髓增生异常综合症（MDS）患者的骨髓细胞线粒体中出现的超微结构异常，例如成红细胞线粒体中的病理性铁蓄积，表明线粒体功能障碍可能与MDS的病理生理有关。Gattermann等在一名65岁的难治性贫血伴过度成纤维细胞的男性患者中（RAEB）（2004年）确定了线粒体MTTL1基因3242G-A的新型体细胞突变。异源双链分析表明，骨髓中40％至50％的线粒体DNA分子带有该突变。通过异源双链分析无法在外周血中检测到该突变。然而，外周血CD34 +细胞显示出约50％的比例的突变。在造血菌落测定中，来自骨髓和外周血的CD34 +细胞仅产生具有野生型mtDNA的菌落；而在造血菌落测定中，只有CD34 +细胞具有野生型mtDNA。该结果表明CD34 +细胞中的mtDNA突变与成熟缺陷有关。线粒体tRNA突变会破坏线粒体蛋白合成，从而导致线粒体呼吸链功能异常。Gattermann等（2004年）提示这种作用导致患者造血无效。

Yakubovskaya等（2010）发现，3242G相互作用与MTERF1（的arg251 602318），并且所述3242G-A突变通过MTERF1深刻降低转录终止。