阿尔斯特罗姆综合症； ALMS
ALSS
有证据表明阿尔斯特罗姆综合征（ALMS） 是由染色体 2p13 上 ALMS1 基因（606844） 的纯合或复合杂合突变引起。
▼ 说明
阿尔斯特罗姆综合征是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征是进行性视杆细胞营养不良，导致失明、感音神经性听力损失、与高胰岛素血症相关的儿童肥胖和 2 型糖尿病。大约 70% 的患者会在婴儿期或青春期发生扩张型心肌病。经常观察到肾衰竭、肺、肝和泌尿系统功能障碍，并且系统性纤维化随着年龄的增长而发展（Collin 等人，2002 年总结；Marshall 等人，2007 年）。
▼ 临床特征
尽管这种疾病与 Bardet-Biedl 综合征（209900） 有许多相似之处（视网膜色素变性、耳聋、肥胖和糖尿病），但不存在精神缺陷、多指畸形或性腺功能减退症（Alstrom 等，1959）。视网膜病变会导致眼球震颤和中央视力早期丧失，而其他色素性视网膜病则首先导致周边视力丧失。
韦恩斯坦等人（1969） 描述了两兄弟患有某种疾病的情况，他们认为“与阿尔斯特罗姆和他的同事所描述的情况类似”。尽管存在小睾丸和尿促性腺激素水平升高，但第二性征正常。相关发现包括失明、耳聋、肥胖和多种代谢异常，包括高尿酸血症、血清甘油三酯和前β-脂蛋白升高。沃伦等人（1987） 对 Weinstein 等人报道的兄弟进行了追踪（1969）。两人都在大约相同的年龄（36 岁和 37 岁）出现扩张型心肌病的表现。尸检和心肌活检证实心肌纤维化；人们发现冠状动脉疾病不足以解释心脏病。
查尔斯等人（1990） 描述了一对远房表兄弟姐妹的后代患有阿尔斯特罗姆综合征。
康诺利等人（1991） 描述了一名来自不列颠哥伦比亚省一个偏僻的门诺派社区的 11 岁女孩，她除了患有色素性视网膜病、感音神经性耳聋、肥胖、II 型糖尿病、高脂血症和黑棘皮症外，还在医院患上了慢性活动性肝炎。 8岁。这种疾病在法国阿卡迪亚人中异常常见，包括居住在新斯科舍省雅茅斯县和路易斯安那州的人，在路易斯安那州，这种综合症可能与巴代-比德尔综合症相混淆。请参阅稍后对阿卡迪亚案例的描述（Marshall 等，1997）。
Alter 和 Moshang（1993） 描述了一名 11.5 岁男孩和他 9 岁零 10 个月大的妹妹患有阿尔斯特罗姆病。两者都缺乏生长激素，表现为对激发试验的反应不足以及频繁的过夜血清生长激素采样浓度较低。然而，这些患者的骨龄较高，早期生长正常，IGF1 浓度正常。葡萄糖耐量测试表明胰岛素和葡萄糖不耐症显着升高，与胰岛素抵抗一致。除了早期视网膜色素变性、神经感觉性听力损失和肥胖之外，男孩还患有黑棘皮症。两人的智力都正常。
Cohen 和 Kisch（1994） 描述了 2 个姐妹和一个兄弟可能患有阿尔斯特罗姆综合征的变异型。 Cohen 和 Kisch（1994） 检查的 3 名同胞以及未能参加研究的第四名同胞呈现了该综合征最初描述中包含的特征（视网膜变性、糖尿病和神经性耳聋），但他们的发病时间都晚得多与之前报道的患者相比，所有患者都有生育能力，产生正常的后代，这与 Millay 等人的说法相反（1986） 他在回顾 15 例阿尔斯特罗姆综合征病例时指出，“据了解，阿尔斯特罗姆综合征患者，无论男性还是女性，都不会生育。”在经过仔细研究的病例中，糖尿病的诊断发生在神经性主诉之前或同时发生，这可能将神经性耳聋与该综合征中神经系统的常见脆弱性联系起来。空腹胰岛素水平升高表明存在胰岛素抵抗。受影响的男性在较晚的年龄出现性腺机能亢进，这与该综合征的晚期发作一致。
艾纳奇等人（1995） 描述了一位 16 岁男性患者的尿崩症与阿尔斯特罗姆综合征的相关性。一名可能受到影响的同胞在 3 岁时死亡。阿尔斯特罗姆综合征的特征包括从小失明、视网膜萎缩、严重肥胖和糖尿病。
阿瓦津等人（1997） 描述了一对患有阿尔斯特罗姆综合征的兄妹的肝功能障碍。哥哥在 29 岁时出现肝酶升高。肝活检显示脂肪肝、淋巴细胞浸润和片状坏死。姐姐从 10 岁时起，γ-谷氨酰转移酶（137181） 水平就升高。她在二十多岁的时候出现了腹水、食管静脉曲张和脾肿大。她于26岁时去世，尸检证实她患有肝硬化。阿瓦津等人（1997） 发现有 2 名日本阿尔斯特罗姆综合征患者患有肝硬化的报道。 Alstrom 综合征的肝脏受累似乎是由 Connolly 等人首先描述的（1991）。
马歇尔等人（1997） 描述了一个大型阿卡迪亚家族，其中有 8 名阿尔斯特罗姆综合征患者，临床评估时年龄从 4 岁到 26 岁不等。受影响的个体来自该家族内的 5 个核心家庭，并且是一对共同祖先的后代。这对单一祖先由 5 个兄弟姐妹的所有 10 个父母共同拥有。表型包括儿童早期视网膜病变、进行性感音神经性听力损失、躯干肥胖和黑棘皮症。此外，在大多数接受测试的受影响个体中观察到高胰岛素血症和高甘油三酯血症，而胆固醇水平正常。非胰岛素依赖型糖尿病（NIDDM）和生长迟缓似乎是青春期后发生的与年龄相关的表现。受影响的年龄较小的儿童没有明显高血糖，并且身高正常或高于同龄平均身高。 8名儿童中，4名患有脊柱侧凸，2名患有婴儿心肌病，2名患有甲状腺功能减退症，1名患有肝功能障碍和高血压，4名患有哮喘。 8 个中的 7 个表现出发育迟缓。所有接受测试的受试者都表现出较高的骨龄。马歇尔等人（1997） 回顾了自 Alstrom 等人首次描述以来报道的 49 例 Alstrom 综合征病例（1959）。这 8 个人的庞大谱系中至少还包含其他 10 例阿尔斯特罗姆综合征病例。 Tremblay 等人之前曾报道过该亲属的成员（1993）。 Alter和Moshang（1993）描述的患者也属于这一类。马歇尔等人（1997）提供了一个有用的“时间线”；（他们的图 3）随着年龄的增长，一些但不是所有阿尔斯特罗姆综合征患者出现了一致的临床表现和发现。
米肖等人（1996） 描述了 8 名患者的阿尔斯特罗姆综合征自然病程，随访时间为 2 至 22 年。 4 个家庭的 5 名患者年龄在 3 周至 4 个月之间，患有扩张型心肌病，这是该综合征的一个以前未被认识的特征。畏光和眼球震颤首次在 5 至 15 个月大的时候被记录到。视网膜电图（ERG） 最初显示严重的视锥细胞损伤，伴有轻度（8 例中的 2 例）或无（8 例中的 6 例）视杆细胞受累。对 4 名 9 岁至 22 岁患者进行的重复 ERG 结果显示视杆细胞和视锥细胞反应已消失。 7 名患者在儿童时期出现肥胖，其中 3 名患者在 2 岁之前出现肥胖。在第一个十年末或第二个十年期间诊断出听力障碍（8 例中的 5 例）和糖尿病/葡萄糖不耐受（8 例中的 4 例）。
拉塞尔-埃吉特等人（1998） 指出，自 1959 年以来，世界文献中已报道了 37 例 Alstrom 综合征病例。他们回顾了 22 例病例的临床特征，这是当时最大的系列，并将其与 Bardet-Biedl 综合征（209900） 进行了比较。这22名患者在过去10年里曾入住伦敦大奥蒙德街儿童医院。值得注意的是，22 例中有 18 例患有婴儿心肌病。拉塞尔-埃吉特等人（1998） 指出，他们的机构对年轻患者，尤其是患有心肌病等病理的患者存在确定偏差。如果不发展为婴儿心肌病，则很难识别儿童时期的阿尔斯特罗姆综合征。事实上，这种疾病往往直到第二个或第三个十年出现糖尿病时才被发现。有严重的婴儿视网膜营养不良症。 ERG 缺失或减弱，视杆细胞功能比视锥细胞功能保存得更好。视网膜营养不良是进行性的，患者到10岁时视力为6/60或更低，到20岁时没有光感。婴儿视锥细胞和视杆细胞视网膜营养不良应考虑阿尔斯特罗姆综合征的诊断，特别是如果体重高于第 90 个百分位数（18 例中有 16 例）或存在婴儿心肌病。
基罗斯-特耶拉等人（2001）报道了一名患有阿尔斯特罗姆综合征的患者，该患者在 5 岁时被诊断出患有广泛的肝病，随后出现急性肝功能衰竭，并于 8 岁时死亡。他们提出了这种疾病中线粒体缺陷的可能性。
厄兹古尔等人（2007） 报道了 3 名患有阿尔斯特罗姆综合征的土耳其姐妹，她们已经接受了 20 年的临床随访。所有患者均患有早发性视网膜变性，无光感、白内障、躯干肥胖、高脂血症、脱发和额内骨质增生。其他特征包括血清皮质醇轻度升高、肾功能衰竭、月经稀发、反复肺部感染、胰岛素抵抗和肝肿大。所有患者均存在泌尿系统异常，包括肾盂输尿管连接部狭窄和肾盏系统畸形。 1 例患者肾活检显示系膜增生性肾小球病，伴有透明动脉硬化和轻度间质纤维化。两人出现感音神经性听力损失。这些女孩患糖尿病、失明和肾衰竭的年龄不同，这表明其他基因或环境因素的影响。异常特征包括扁平足、牙龈炎、前牙牙釉质浅黄褐色变色、多结节性甲状腺肿和肾结构异常。
马歇尔等人（2007） 指出，自 1959 年首次描述阿尔斯特罗姆综合征以来，已诊断出约 450 例阿尔斯特罗姆综合征病例。他们回顾了该疾病的临床特征、诊断标准和治疗。
汗等人（2015） 在回顾性病例系列（2010-2014） 中描述了 19 名连续儿童在被诊断患有阿尔斯特罗姆综合征之前的临床眼部特征。所有儿童的年龄为 2 至 18 岁（中位数为 3 岁），在出生后的最初几个月内有眼球震颤，出生后第一年内有明显的畏光症状，就诊时有对称性远视（3.50- 8.00 屈光度；中值 5.5）。其中 12 名患者年龄为 2 至 3 ，此时大多数人的眼底外观正常或接近正常。 ERG 在这个年龄（直至 7 岁）始终可记录，显示锥杆功能障碍，通常具有接近负电的波形。 7 岁以上的儿童通常有视网膜色素上皮斑点，但没有视网膜内色素迁移、牛眼黄斑病、蜡状视盘苍白和不可记录的 ERG。 5 名年龄较大的 12 至 16 岁儿童出现双侧后囊下白内障。初次就诊时，19 名儿童中的 11 名具有一种或多种阿尔斯特罗姆综合征典型的眼外特征（不包括肥胖），但 19 名儿童中的 8 名仅具有眼科发现（不包括肥胖）。
▼ 遗传
来自 Alstrom 等人的血统数据（1959），常染色体隐性遗传似乎是可能的。 Goldstein 和 Fialkow（1973） 得出结论，常染色体隐性遗传是无可争议的。他们描述了 3 名受影响的姐妹，并指出缓慢进展的慢性肾病和黑棘皮病是其特征。这种情况下的糖尿病是胰岛素作用抵抗的结果。怀疑靶器官对其他多肽激素（包括加压素和促性腺激素）的作用无反应。
▼ 生化特征
鲁迪格等人（1985）证明，在阿尔斯特罗姆综合征中，培养的成纤维细胞具有正常的胰岛素受体结合和正常的胰岛素刺激葡萄糖摄取（早期效应）和RNA合成（晚期效应）。
李等人（2009） 描述了一名患有阿尔斯特罗姆综合征的 18 个月大的台湾男孩，他们在该男孩的 ALMS1 基因外显子 16 中发现了 19 个碱基对的缺失，该基因此前曾在另一个患有阿尔斯特罗姆综合征的台湾家庭中发现过（Marshall 等人， 2007）。该男孩患有肥胖症，但 9 个月大时胰岛素和血糖水平正常，因此开始限制热量摄入；在接下来的 9 个月里，他的体重指数从 25.0 下降到 20.7，并且在 18 个月大时，他的胰岛素和血糖水平仍保持正常。李等人（2009） 认为高胰岛素血症是阿尔斯特罗姆综合征的继发事件，可以通过早期治疗来预防。
▼ 测绘
作为对患有阿尔斯特罗姆综合征的法国阿卡迪亚大型亲属进行的连锁研究的结果，并且由于创始人效应的证据，Collin 等人（1997）能够使用纯合性作图来识别疾病位点。在全基因组筛选中，在所有受影响的个体中观察到 2 号染色体区域的单倍型共享。两点连锁分析得出标记 D2S292 在 theta = 0.00 时的最大 lod 得分为 3.84。通过测试其他标记，疾病基因定位于 2p14-p13 上的 14.9 cM 区域（参见 Collin 等人，1997 年的图 3）。在阿尔及利亚的一个北非家庭中，Macari 等人（1998） 将 Alstrom 综合征基因座的定位细化至 2p13-p12，将遗传间隔缩短至 6.1 cM。科林等人（1999） 通过在另外 12 个家族中进行连锁研究，证实了 2p13 的映射。观察到标记 D2S2110 的最大 2 点 lod 得分为 7.13（theta = 0.00），标记物 D2S2110 的最大累积多点 lod 得分为 9.16。减数分裂重组事件将包含 ALMS1 基因座的关键区域定位在 6.1-cM 间隔，两侧为标记 D2S327 和 D2S286。
▼ 分子遗传学
Collin 等人在 6 个患有阿尔斯特罗姆综合征的无关家庭的受影响成员中（2002）鉴定了ALMS1基因中的纯合或复合杂合突变（参见例如606844.0001-606844.0003）。作者认为 ALMS1 基因可能与遗传修饰因子相互作用，因为受影响个体的子集呈现出其他特征，例如扩张型心肌病（Michaud 等人，1996）、肝功能障碍（Connolly 等人，1991）、甲状腺功能减退症（Charles 等人） al., 1990），男性性腺功能减退症、身材矮小、轻度至中度发育迟缓，以及通常与 II 型糖尿病相关的继发性并发症，如高脂血症和动脉粥样硬化。
赫恩等人（2002） 研究了患有阿尔斯特罗姆综合征的个体，该个体携带家族性平衡相互染色体易位，涉及先前涉及的阿尔斯特罗姆关键区域：46,XY,t（2;11）（p13;q21）mat。他们推测这个个体是一个复合杂合子，携带一个被易位破坏的基因拷贝，另一个被基因内突变破坏的基因拷贝。他们将母体等位基因上的 2p13 断点对应到 1.7 kb 的基因组片段，其中包含 ALMS1 基因的外显子 4 和外显子 5 的起始位置；在该基因的父本拷贝中，他们检测到了移码突变。 Hearn 等人在 7 个受影响的家庭中（2002） 在 ALMS1 基因中检测到 6 种不同的截短突变（参见例如 606844.0004-606844.0006）。赫恩等人（2002） 指出 ALMS1 是第一个因平衡相互易位而被鉴定的常染色体隐性人类疾病基因。
马歇尔等人（2007） 在来自 206 个无关亲属的 250 名临床诊断为阿尔斯特罗姆综合征的个体中，总共鉴定出了 ALMS1 基因中的 79 个突变，其中包括 55 个新突变。外显子16有32个突变，外显子10有19个突变，外显子8有17个突变，表明这些区域代表突变热点。最常见的等位基因是 1 bp 缺失（10775delC；606844.0003），在 12% 的突变等位基因中发现。在携带该等位基因的英国血统亲属中观察到常见的单倍型，这表明存在创始人效应。对 58 名患者的子集进行的基因型-表型相关性分析发现，外显子 16 存在致病变异的趋势，并且表型更为严重。这些患者往往在 1 岁前出现视网膜变性（p = 0.02）、泌尿功能障碍（p = 0.02）、扩张型心肌病（p = 0.03） 和糖尿病（p = 0.03）。外显子 8 的改变与无肾病、轻度肾病或迟发性肾病之间存在显着相关性（p = 0.0007）。
Ozgul 等人在 3 名患有阿尔斯特罗姆综合征的土耳其姐妹中（2007） 鉴定出 ALMS1 基因中的纯合突变（606844.0007）。
Taskesen 等人在土耳其近亲血统的 2 位患有阿尔斯特罗姆综合征的表兄弟中（2012） 鉴定了将新型 Alu 逆转录转座子插入 ALMS1 基因（606844.0008） 的外显子 16 的纯合性。严重受影响的男性先证者完全失明，患有双侧感音神经性听力损失、躯干肥胖、身材矮小、轻度高血压、性腺功能减退、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、2型糖尿病、高脂血症、亚临床甲状腺功能减退、左心室肥大、肝脾肿大和肾功能衰竭; 14岁时，他因急性胃肠炎发作后导致多器官衰竭而死亡。他有 4 个哥哥，他们在出生后一年内就因不明原因死亡。他 6 岁的表妹在儿童早期就出现了视力丧失和肥胖症，并患有高甘油三酯血症，但肝、肺、心脏和肾功能正常，听力也正常。她有一个哥哥，6 个月大时就因不明原因去世了。在与受影响谱系来自同一土耳其村庄的 29 名未受影响个体中，有 2 名（6.9%） 检测到 ALMS1（Alu） 等位基因，但在 50 名不相关的土耳其对照中未发现。该家谱的前几代中没有报告与阿尔斯特罗姆综合征一致的临床特征，并且该村没有发现其他受影响的个体。
排除研究
科林等人（1999） 排除了转化生长因子-α 基因（190170） 作为阿尔斯特罗姆综合征的候选基因。
▼ 动物模型
科林等人（2005） 使用 Alms1 基因捕获的 ES 细胞系建立了阿尔斯特罗姆综合征的小鼠模型。 Alms1 -/- 小鼠出现了与人类 ALMS 患者相似的特征，包括肥胖、性腺功能减退、高胰岛素血症、视网膜功能障碍和迟发性听力损失。胰岛素抵抗和体重增加在 8 至 12 周龄时明显，高血糖在 16 周龄时出现。 Alms1 -/- 小鼠在 8 个月大后表现出异常的听觉脑干反应。早期观察到视锥 ERG b 波反应减弱，随后感光细胞退化。电子显微镜显示细胞内囊泡在光感受器内段积聚，而免疫组织化学分析显示视紫红质（RHO; 180380） 错误定位到外核层。科林等人（2005） 表明 ALMS1 可能在细胞内转移中发挥作用。
李等人（2007） 研究了 Alstrom 综合征的小鼠模型，其中 Alms1 蛋白在 2,130 个氨基酸处提前终止。来自纯合突变小鼠的原代成纤维细胞和肾细胞表达突变mRNA和蛋白，并且它们显示出正常的原代纤毛和突变蛋白的正常定位。由于脂肪量增加，纯合突变小鼠的体重比野生型小鼠增加得更快，而且它们的血脂化学异常、精子形成缺陷和视网膜视紫红质转移缺陷。到 6 个月大时，纯合突变小鼠出现了多个扩张的皮质小管，而年长的动物则表现出肾近端小管纤毛的丧失，这与细胞凋亡或增殖的病灶有关。
