程序性细胞死亡 6； PDCD6

HGNC 批准的基因符号：PDCD6

细胞遗传学位置：5p15.33 基因组坐标（GRCh38）：5:271,646-314,974（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

多细胞生物的正常发育依赖于去除“不需要的”物质。细胞通过一种称为程序性细胞死亡（PCD）的遗传控制过程而死亡，该过程通常由细胞凋亡介导。该过程的失调导致或怀疑导致多种疾病的发病机制，包括神经退行性疾病（参见 253300）、癌症（参见 151430）、自身免疫性疾病（参见 FAS；134637）、先天性畸形（参见 185900）和免疫缺陷。维托等人（1996）设计了一种选择参与细胞凋亡的基因的方法，使用通过 T 细胞受体交联在小鼠 T 细胞杂交瘤中诱导的 PCD 模型。他们将这个选择系统命名为“死亡陷阱”。基于这样的假设：在哺乳动物表达载体pLTP中构建的转染的cDNA文库应该保护一些受体细胞免于死亡。这种抑制可能取决于反义RNA或显性失活突变体对凋亡基因的失活，或者取决于具有抗凋亡活性的蛋白质的过度表达。使用该系统，他们分离了 6 个 cDNA 克隆，指定为凋亡相关基因（Alg1 至 Alg6），它们能够在瞬时转染测定中抑制 PCR 诱导的细胞死亡。维托等人（1996）发现 435 bp 的小鼠 Alg2 cDNA 在小鼠 T 细胞杂交瘤细胞和所有分析的成年小鼠组织中识别出单个 1.3 kb 转录物。胸腺和肝脏表达最多，而睾丸和骨骼肌表达最少。全长 Alg2 cDNA 具有开放解读码组，预计可编码 191 个氨基酸的蛋白质。

▼ 基因功能

维托等人（1996）表明小鼠 Alg2 是 T 细胞受体、Fas 和糖皮质激素诱导的细胞死亡所需的 Ca（2+）结合蛋白。

Jung 等人使用免疫印迹分析（2001）表明，ALG2 在 FAS 激活之前表达为 22-kD 蛋白，之后表达为 19-kD 蛋白，这可能是由于 N 末端裂解所致。共聚焦显微镜和免疫沉淀分析表明，在 FAS 诱导的细胞凋亡过程中，ALG2 从细胞质膜易位到胞质溶胶，然后在激活后与 FAS 解离。酵母 2 杂交和 GST Pull-down 分析证实 ALG2 与 FAS 相互作用。

喜多浦等人（2001）发现 ALG2 与来自 Jurkat 人类 T 细胞和转染的 HEK293 细胞的 peflin（PEF1; 610033）发生共免疫沉淀。 Peflin 在 Ca（2+）存在下从 ALG2 解离，并且 Peflin 的 N 端疏水结构域对于异二聚化不是必需的。 Peflin 和 ALG2 共定位于细胞质中，但免疫荧光染色和亚细胞分级分离显示，ALG2 也在细胞核中检测到。在不存在 Ca（2+）的情况下，在细胞溶质级分中回收 Peflin，在存在 Ca（2+）的情况下，在膜/细胞骨架级分中回收 Peflin。喜多浦等人（2001）得出结论，peflin 可能调节 ALG2 在 Ca（2+）信号传导中的功能。

▼ 动物模型

张等人（2002）通过基因打靶产生了缺乏 Alg2 的可存活且具有生育能力的小鼠。这些小鼠的发育和免疫学均正常。细胞凋亡反应分析表明，Alg2 缺陷不会导致 TCR、FAS 或地塞米松信号诱导的细胞凋亡受到阻断。张等人（2002）得出结论，ALG2 在这些信号通路中在生理上是可有可无的，并且哺乳动物细胞中可能存在其他功能冗余的蛋白质。