艾伦-赫恩登-达德利综合征; AHDS

艾伦-赫恩登综合症
单羧酸转运蛋白 8 缺陷
三碘甲腺氨酸耐药性
T3 电阻
X连锁智力低下，伴有肌张力减退
智力低下和肌肉萎缩

Allan-Herndon-Dudley 综合征（AHDS） 是由染色体 Xq13 上的 MCT8 基因（SLC16A2；300095） 突变引起的。

▼ 说明

Allan-Herndon-Dudley 综合征（AHDS） 是一种 X 连锁疾病，其特征是智力发育严重受损、构音障碍、手足徐动、肌肉发育不全和痉挛性截瘫。家族间和家族内的表型变异很大。在严重的情况下，患者永远无法行走或说话（Maranduba 等人的总结，2006）。

▼ 临床特征

艾伦等人（1944） 描述了一个由 24 名男性组成的家族，他们患有严重的精神发育迟滞，跨越了 6 代。患者出生时肌张力低下，但其他方面表现正常。 6 个月时，他们开始无法抬起头部，导致家人将患者描述为“颈部柔软”。成年后，运动发育明显下降，很少有人会走路，大多数人出现全身性肌肉萎缩、关节挛缩和反射减退。至少有 15 名育龄或更年轻的女性是潜在的杂合子。史蒂文森等人（1990） 重新研究了这个家族，扩展了典型的 X 连锁隐性谱系模式，在 2 代中又增加了 5 名受影响的男性。总共 7 代中有 29 名雄性受到影响。临床特征包括严重精神发育迟滞、构音障碍、共济失调、手足徐动、肌肉发育不全、痉挛性截瘫伴反射亢进、阵挛和巴宾斯基反射。面容显得拉长，头围正常，双颞叶变窄，耳朵又大又简单。小关节和大关节均出现挛缩。身材生长正常，无大睾丸发育。寿命并没有受到损害。高分辨率染色体分析、血清肌酸激酶和氨基酸均正常。

Bundey 和 Hill（1975） 在居住在英国伯明翰的 2 个表面上不相关的牙买加黑人家庭中发现了 3 例严重小头畸形病例，并在 4 至 16 个月大时开始出现痉挛性四肢瘫痪。作者得出结论，Roboz 和 Pitt（1969） 以及其他人可能也报告了相同的情况。 Bundey 和 Hill（1975） 的论文没有发表，但 Bundey 和 Griffiths（1977） 提到了这些患者。小头畸形是“产后”的。出生时和 7 个月时头围正常。没有新生儿问题。父母注意到的第一个异常是反应迟钝和里程碑延迟。关于对家庭的重新评估，邦迪等人（1991） 得出结论，这种疾病可能代表 Allan-Herndon 综合征。

比亚勒等人（1992）重新研究了 Davis 等人摘要报告的一个家庭（1981）。 8 名活着的受影响男性的临床特征包括严重智力低下、痉挛性截瘫、构音障碍、肌肉萎缩、脊柱侧凸、宽浅漏斗胸、长脸、大耳（伴有轻微造型异常）、足部畸形、关节挛缩和颈下垂，如图所示当患者处于坐位时，通过拍摄头部向前倾斜的照片。比亚勒等人（1992） 认为耳朵的异常外观是由于子宫内耳部肌肉发育异常造成的。同样，瘦长的脸（从某些照片来看可能被称为肌病）和虚弱的体态可能是由于肌肉发育不全造成的。比亚勒等人（1992） 指出这是第二个报告的患有 AHDS 的家庭。

帕索斯-布埃诺等人（1993） 报道了一个巴西大家庭，其中 7 名男性患有严重的 X 连锁智力低下，并伴有严重的全身肌肉萎缩。受影响的人永远无法保持头部抵抗重力，无法在没有支撑的情况下坐着，或者行走或说话。所有人都有尿失禁和大便失禁。该疾病并未进展，年龄最大的患者 47 岁。帕索斯-布埃诺等人（1993） 注意到与 Allan 等人报道的家族的表型相似性（1944）。佐里克等人（2004） 报告了 Passos-Bueno 等人报告的家族中 2 名患者的其他临床发现（1993）。特征包括痉挛性截瘫、关节挛缩、胸部畸形、脊柱侧凸和面部畸形，所有这些都与 AHDS 一致。

杜米特雷斯库等人（2004）报道了两个不相关的家庭，其中男性从婴儿期起就表现出神经系统异常，包括整体发育迟缓、中枢肌张力减退、痉挛性四肢瘫痪、肌张力障碍、旋转性眼球震颤以及凝视和听力受损。血清甲状腺素（T4）降低，TSH正常至轻度升高，血清T3升高。一些女性家庭成员有轻度血清甲状腺激素异常，但无神经系统表现。

弗里斯马等人（2004） 报告了 5 名无血缘关系的男孩，年龄为 18 个月至 6 ，患有一种疾病，其特征是严重的近端肌张力减退，头部控制能力差，无法站立，不自主的扭动运动，以及严重的精神发育迟滞，缺乏言语和基本的沟通技巧。血清T4和游离T4处于正常下限，血清TSH在正常至偏高之间。血清T3浓度大大增加。

施瓦茨等人（2005）总结了AHDS的临床特征。婴儿期和儿童期的特点是肌张力低下、虚弱、肌肉质量减少和发育里程碑延迟。面部表现并不明显，但面部往往拉长，双额变窄，耳朵通常简单地形成或呈杯状。有些患者有肌病面容。全身无力表现为流口水过多、头颈前倾、无法孤立行走或行走者共济失调。言语构音障碍或完全丧失。成年后肌张力低下会导致痉挛。手部表现出肌张力障碍和手足徐动的姿势和拳头。认知发展严重受损。没有发生重大畸形，宫内生长没有受损，头围和生殖器发育通常正常。行为往往是被动的，几乎没有证据表明有攻击性或破坏性行为。尽管受影响的男性通常不存在甲状腺功能障碍的临床症状，但血液中甲状腺激素水平的紊乱表明通过筛查高危人群进行系统检测的可能性。施瓦茨等人（2005） 指出，他们的 AHDS 患者的发现模式与 Dumitrescu 等人报告的其他个体的发现模式相同（2004） 和 Friesema 等人（2004）。杜米特雷斯库等人（2004） 报告了 2 名来自不同家族的受累男孩出现旋转性眼球震颤、眼球运动失调和进食困难，其他报告中未提及这些发现。

Sijens 等人使用磁共振成像（MRI） 和 MR 光谱（2008）发现，与对照组相比，2名MCT8突变儿童的室上灰质和白质胆碱和肌醇增加，N-乙酰天冬氨酸减少，这些现象与髓鞘质化程度相关。作者得出的结论是，MCT8 基因的不同突变导致临床谱、髓鞘质化和脑代谢中 MR 波谱可检测变化的严重程度存在差异。

沃斯-巴里埃等人（2009） 在 53 个家庭中的 6 个（11%） 中发现了 MCT8 基因突变，其中男性患有不明原因的低髓鞘性脑白质营养不良。这 12 名患者最初表现出类似 Pelizaeus-Merzbacher（312080） 的表型，随后 MRI 白质变化出现异常改善，但没有临床改善。所有患者在 6 个月前均出现与眼球震颤和/或舞蹈手足徐动症和共济失调相关的运动发育迟缓，并进展为截瘫或四肢瘫痪和肌张力障碍。头部控制能力较差，语言习得能力也较差。 MRI 显示髓磷脂缺陷影响 2 岁之前的第一个有髓鞘区域，这种缺陷似乎随着年龄的增长而改善，但与神经系统改善无关。这些发现与髓鞘形成的总体延迟一致，而不是经典 PMD 中所见的持续性髓鞘形成不足。 3 名可用于血清剂量的患者的甲状腺参数显示 T3 升高、T4 降低、TSH 正常。沃斯-巴里埃等人（2009） 得出结论，具有 PMD 样表型的男性应该筛查 MCT 突变。

帕帕迪米特里乌等人（2008） 报道了一名 11 个月大的男孩因严重肌张力低下和整体发育迟缓而被转诊。他的肌肉力量下降，深部腱反射过度活跃，头部严重滞后，无法孤立坐着。尽管他没有表现出甲状腺功能障碍的迹象，促甲状腺素也在参考范围内，但实验室研究显示血清三碘甲状腺原氨酸（T3）高，甲状腺素（T4）低，血清乳酸轻度升高。血清乳酸升高被认为与周围性甲状腺毒症一致。脑部 MRI 显示皮质下组织和丘脑的髓鞘形成减少。一位叔叔患有不明的神经系统疾病，导致他在 8 岁时死亡，而他的一位兄弟则自出生以来就患有肌张力低下，并在 9 个月时死亡，其家族史非常重要。 T4治疗并没有改善患者的神经系统状况。遗传分析证实MCT8基因存在缺陷。

▼ 测绘

施瓦茨等人（1990） 提供了 Allan 等人报告的原始家族的连锁数据（1944）。在染色体 Xq21 上标记 DYX1 附近（最大多点 lod 得分为 3.58）上鉴定出了假定的 AHDS 疾病位点。

比亚勒等人（1992）将戴维斯等人报道的家庭联系起来（1981） 到 Xq21，标记 DXS72 的最大对数值为 2.88。获得的最大多点 lod 得分为 4.14，显示与 DXS72 密切相关，该位置在 Xq21 中比原始 AHDS 家族的数据所建议的位置稍近。

Schwartz（1993） 指出，X 染色体上 35%（43 个中的 10 个）映射的智力低下基因座显示与 Xq12-q21 区域中的标记有连锁。对 Xq21 中细胞遗传学上可见的缺失和智力低下的男性的观察与 X 连锁智力低下实体对 Xq12-q21 的聚类一致。精神发育迟滞总是与其他一些实体相关，通常是无脉络膜血症（CHM；303100），但有时同时有无脉络膜血症和 X 连锁耳聋（DFN3；304400）。 May 等人对 4 名智力低下且 Xq21 缺失的男性进行了分子分析（1995） 将假定的 MR 区域放置在 DXS233 和 CHM 基因座之间的 Xq21.1 中。

佐里克等人（2004） 报道了一个巴西大家庭的精细绘图，最初由 Passos-Bueno 等人报道（1993）。在 Xp11.2 和 Xq13 标记之间确定了一个关键区域，因此显示与 Schwartz 等人确定的候选 AHDS 区域重叠（1990） 和 Bialer 等人（1992）。

Bohan 和 Azizi（2004） 认为 AHDS 是 X 连锁痉挛性截瘫的第四个位点，不同于 SPG1（303350）、SPG2（312920） 和 Pelizaeus-Merzbacher 病（PMD; 312080） 和 SPG16（300266）。作者指出，Claes 等人报道的 X 连锁 SPG 家族（2000）（参见 300534）和 Starling 等人（2002） 建议连接到 Xq21 上的 AHDS 区域。 Bohan 和 Azizi（2004） 提出了术语“SPG22”。为 Xq21 处包含 AHDS 区域的基因座。 Fink（2004） 在回复中指出，AHDS 可以被视为复杂 SPG 的一种形式，但指出 Starling 等人报告的家族（2002） 患有这种疾病的纯粹形式（SPG34; 300750）。

▼ 细胞遗传学

弗林茨等人（2008） 报道了一名患有完全 AHDS 的女性，该女性与中断 SLC16A2 基因的从头易位 t（X;9）（q13.2;p24） 相关。由于非随机 X 失活，患者成纤维细胞显示蛋白质表达完全丧失。该患者患有严重的发育迟缓。她患有轴性肌张力减退、痉挛性截瘫和上肢手足徐动。畸形的面部特征包括肌张力低下、长睑裂、面中部发育不全、鼻孔前倾、鼻尖呈球状、张开的嘴长且牙齿突出。其他特征包括脊柱侧凸、膝盖和脚踝挛缩以及血清 T3 升高。

▼ 分子遗传学

Dumitrescu 等人在 2 个不相关家庭的受影响成员中，其中男性患有与血清 T3 升高相关的智力低下（2004） 鉴定了 SLC16A2 基因中的 2 个不同突变（300095.0001; 300095.0002）。杂合女性的甲状腺表型较温和，没有神经系统缺陷。

Friesema 等人在 2 名血清 T3 高度升高且严重智力低下的年轻男孩中进行了研究（2003） 鉴定了 MCT8 基因中的 2 个不同突变（300095.0003; 300095.0004）。

弗里斯马等人（2004） 在 5 个不相关的男孩中发现了 MCT8 基因突变，这些男孩患有严重的神经系统异常和血清 T3 升高（参见，例如 300095.0005-300095.0006）。

Dumitrescu 等人的鉴定（2004） 和 Friesema 等人（2004） 在患有肌张力减退、不自主运动和智力迟钝的男性中，编码单羧酸转运蛋白 8（MCT8） 的 SLC16A2 基因发生突变，使得该基因成为 Allan-Herndon-Dudley 综合征突变位点的有吸引力的候选者。施瓦茨等人（2005） 发现 Allan-Herndon-Dudley 的 6 个大家族中的每一个都有 MCT8 突变。该基因编码的蛋白质的一项基本功能似乎是将三碘甲状腺原氨酸转运到神经元中。转运蛋白功能异常反映在血液中游离三碘甲状腺原氨酸升高和游离甲状腺素水平降低。

巴西一个患有 AHDS 的大家庭的受影响成员最初由 Passos-Bueno 等人报道（1993），马兰杜巴等人（2006） 发现了 SLC16A2 基因的突变（300095.0011）。所有受影响男性的血清 T3 和游离 T3 水平均升高，而专性女性携带者的血清 T3 和游离 T3 水平正常。

Frints 等人在 13 个 X 连锁智力低下家庭中，有 401 名患有智力低下的男性同胞，以及 47 名具有散发性 AHDS 样临床特征的男性患者（2008） 鉴定出 2 名患者具有致病性 SLC16A2 突变。作者得出结论，SLC16A2 突变并不是 X 连锁智力低下的常见原因。

▼ 发病机制

卡普里等人（2013） 发现，通过测量 T3 摄取活性，可以评估患者成纤维细胞和 JEG3 人胎盘绒毛膜癌细胞中 SLC16A2 突变的致病性。与对照组相比，来自 6 名不相关的 SLC16A2 突变患者的成纤维细胞显示 T3 摄取显着减少（约 50%），但摄取量并不能准确反映表型严重程度。相反，转染突变的 JEG3 细胞中 T3 摄取的减少确实与表型严重程度相关：具有严重表型的细胞显示 T3 摄取减少超过 80%，而中等程度的减少（平均 -66.11%）与表型严重程度相关。较温和的表型。卡普里等人（2013） 指出，转染的 JEG3 细胞代表了患者细胞的良好替代细胞模型，因为 T3 转运主要依赖于转染后 SLC16A2 转运蛋白的表达，而患者成纤维细胞也可能表达其他转运蛋白。