锥杆营养不良 18; CORD18

有证据表明锥杆营养不良-18（CORD18） 是由染色体 4p15 上的 RAB28 基因（612994） 的纯合突变引起的。

有关锥杆营养不良（CORD） 的一般表型描述和遗传异质性讨论，请参阅 120970。

▼ 临床特征

罗辛等人（2013） 研究了一个德国家庭，其中 3 名兄弟姐妹在生命的第二个十年被诊断出患有视锥细胞营养不良，视力迅速恶化，并且高度近视。眼底镜检查显示中央凹色素沉着过度，自发荧光显示中央凹轻微荧光过度。光学相干断层扫描（OCT）显示中央凹内的光感受器发生改变，但周边光感受器完好无损。色觉测试显示所有轴都有缺陷，视野测试显示中心暗点。在视网膜电图（ERG） 上，所有 3 名同胞的明视反应均检测不到，而暗视反应均减少。罗辛等人（2013） 还研究了一个摩洛哥犹太血统的近亲家庭，其中患有 CORD 的兄弟姐妹的表现与来自德国家庭的兄弟姐妹的表现相似。弟弟从小就视力低下，视力逐渐恶化，高度近视。视网膜色素上皮呈中心凹萎缩；在中央凹中观察到低荧光，并且在中央凹周围观察到高荧光环。 OCT 成像证实中央凹内不存在光感受器，而更远的光感受器层似乎基本完好无损。两名同胞均出现色觉缺陷。明视 ERG 反应不可检测，暗视反应适度降低。

里维罗-阿尔瓦雷斯等人（2015） 报道了 2 名无血缘关系的西班牙血统患者在儿童时期就出现了 CORD。两名患者的视力均明显下降，出现牛眼黄斑病、黄斑中心凹色素沉着过度、视乳头周围萎缩、色觉障碍、明视 ERG 反应消失和暗视 ERG 反应减少。 1名患者患有高度近视和复视。

▼ 分子遗传学

Roosing 等人在来自患有 CORD 的德国家庭的 3 个受影响的兄弟姐妹中发现了 2 个（2013） 进行了外显子组测序，但在已知的常染色体隐性 CORD 相关基因中没有发现共享变异中的致病变异；只有一个纯合共享变体，即 RAB28 基因中的无义突变（E189X; 612994.0001），位于该家族中最大的共享纯合区域内。桑格测序证实了 3 名受影响同胞的突变为纯合性，并且在 176 个种族匹配的对照或外显子组变异服务器数据库（ESP6500） 中未发现该突变。对 468 名 CORD 先证者和 149 名视锥细胞营养不良先证者进行的 RAB28 测序显示没有突变。对欧洲视网膜疾病联盟 400 多名先证者的 SNP 数据进行分析，包括常染色体隐性遗传 CORD、Leber 先天性黑蒙（见 204000）和色素性视网膜炎（见 268000）患者，确定了 7 个具有跨越 RAB28 的大纯合区域的家族；对这些家族中的 RAB28 进行 Sanger 测序，结果显示来自患有 CORD 的摩洛哥犹太血统近亲家庭的受影响同胞存在纯合无义突变（R137X；612994.0002）。

Riveiro-Alvarez 等人通过对 2 名无血缘关系的西班牙血统 CORD 患者进行全外显子组测序，这些患者的 ABCA4 基因（601691） 没有突变（2015） 分别鉴定了 RAB28 基因中剪接位点（615374.0003） 的纯合性和错义（615374.0004） 突变。这些突变随着家族中的疾病而分离。在 1000 个基因组计划或外显子组变异服务器数据库或 6,250 个外显子组的内部对照数据库中均未发现这两种突变。对另外 107 名患有 CORD 的西班牙血统患者进行的 RAB28 桑格测序显示没有突变。