脊髓小脑共济失调，常染色体隐性遗传，伴有轴突神经病 3; SCAN3

有证据表明常染色体隐性脊髓小脑共济失调伴轴突神经病 3（SCAN3） 是由染色体 1p32 上 COA7 基因（615623） 的纯合或复合杂合突变引起。

▼ 说明

脊髓小脑共济失调伴轴突神经病 3（SCAN3） 是一种常染色体隐性遗传神经肌肉疾病，其特征是在第一个十年内发病，由于轴突周围神经病导致缓慢进行性远端肌肉无力和萎缩以及远端感觉障碍。受影响的个体有步态障碍，有时还有手动灵活性困难，以及与脑成像中小脑萎缩相关的小脑共济失调。其他特征通常包括构音障碍、反射减退和血清肌酸激酶升高。有些患者可能会出现智力发育障碍（Higuchi 等人，2018 年总结）。

有关 SCAN 遗传异质性的讨论，请参阅 SCAN1（607250）。

▼ 临床特征

马丁内斯·里昂斯等人（2016） 报道了一名 19 岁女性患有缓慢进展的神经退行性疾病，表现为 1 岁左右精神运动发育迟缓。随后出现行走困难、频繁跌倒和平衡能力差、脑成像白质脑病以及混合性轴突脱髓鞘性感觉运动神经病。其他神经系统特征包括轻度认知障碍、辨认困难、共济失调步态、震颤、四肢无力和肌肉萎缩伴反射减退。

樋口等人（2018） 报告了 4 名无关的日本 SCAN3 患者。 3名患者20多，1名63岁。 3 名患者在 5 岁之前出现足部畸形、步态障碍和手部灵活性差；第四名患者 15 岁时出现行走困难。该疾病进展缓慢，常见特征包括共济失调、构音障碍、步态、足下垂、Romberg 征以及四肢远端无力和肌肉萎缩。所有患者还存在远端感觉障碍并伴有反射减退。尽管 1 名患者在 9 岁时需要使用轮椅，但大多数仍能行走；该患者还存在认知障碍（智商为 68）。脑成像显示所有患者都有小脑萎缩。神经传导研究与周围轴突神经病变一致，腓肠神经活检显示慢性轴突变性，大中型有髓纤维明显缺失。实验室研究显示，所有患者的血清肌酸激酶均轻度升高，并且血液或脑脊液中的血清乳酸和丙酮酸升高。 1 名患者的骨骼肌活检显示一些参差不齐的红色纤维和一些 COX 阴性纤维，提示亚临床线粒体肌病。培养的患者成纤维细胞和骨骼肌组织显示线粒体呼吸复合物 I 和 IV 的水平和活性不同程度降低。樋口等人（2018） 的结论是，共济失调是由周围感觉神经病变和小脑性共济失调共同引起的。

▼ 遗传

Higuchi 等人报道的 SCAN3 在家庭中的遗传模式（2018） 与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Martinez Lyons 等人在一名患有 SCAN3 的 19 岁女性中进行了研究（2016） 鉴定了 COA7 基因中的复合杂合突变（615623.0001 和 615623.0002）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。患者细胞未检测到 COA7 蛋白，COX 结构亚基 MTCO2（516040） 和 MTCO3（516050） 的量减少，完全组装的复合物 IV 的水平降低。这些缺陷可以通过野生型 COA7 的表达来弥补。

Higuchi 等人在 4 名不相关的日本 SCAN3 患者中进行了研究（2018） 鉴定了 COA7 基因中的纯合或复合杂合突变（参见例如 615623.0003-615623.0005）。这些突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。 HeLa 细胞中一些变体的表达表明它们正常定位于线粒体。推测这些突变会导致功能丧失并产生神经退行性影响。这些患者是从 1,396 名接受基因分析的日本周围神经病患者中确定的。

▼ 动物模型

樋口等人（2018） 发现，与对照组相比，果蝇 Coa7 基因的敲除会导致形态异常的粗糙眼睛，伴有小眼融合和缺乏刚毛。突变果蝇还表现出更短的寿命和运动缺陷，这与神经肌肉接头处突触前末端运动神经元的形成异常有关。