CPT 2 缺乏症；肉毒碱棕榈酰转移酶2

CPT2基因编码肉碱棕榈酰转移酶II，一种参与脂肪酸氧化的酶。肉碱棕榈酰转移酶（CPT; EC 2.3.1.21）酶系统，与酰基辅酶A合成酶和肉碱/酰基肉碱转位酶（613698）结合，提供了将长链脂肪酸从胞质溶胶转移到线粒体基质中的机制β-氧化。CPT I同工酶（参见CPT1A; 600528和CPT1B; 601987）位于线粒体外膜中，对洗涤剂不稳定，而CPT II位于线粒体内膜中且对洗涤剂稳定（Bieber，1988年）。

细胞遗传学位置：1p32.3
基因座标（GRCh38）：1：53,196,823-53,214,196

▼ 克隆和表达
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通过筛选人类肝脏cDNA文库，Finocchiaro等（1991）克隆并测序了编码人肉碱棕榈酰转移酶II的cDNA。推导的658个氨基酸蛋白质包含25个残基的NH2末端前导肽。氨基酸序列与大鼠CTP II蛋白显示82.2％的同源性。

Montermini等（1994年）确定了CPT2基因启动子中的调控元件。

▼ 基因结构
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Verderio等（1995）确定CPT2基因包含5个外显子，跨越大约20 kb的DNA。

▼ 测绘
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通过人仓鼠体细胞杂交，Finocchiaro等（1991）将CPT2基因（他们称为CPT1）分配给1pter-q12染色体。通过荧光原位杂交，Minoletti等（1992年）将CPT2基因的分配细化为1p13-p11。然而，也使用荧光原位杂交，Gellera等（1994年）得出的结论是CPT2基因位于1p32波段，以前使用过的将该基因定位到1p13-p11的探针“必须被认为是匿名探针”。现在很明显，对应到染色体1p32的基因是CPT2。

▼ 基因功能
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布里顿等（1995年）区分了CPT I和CPT II，并报道了通过丙二酰辅酶A对这种酶的独特抑制作用，对脂肪酸氧化过程的主要控制是在CPT I的水平上进行的。

Slama等（1996）进行互补实验从患者CPT I缺乏（衍生的细胞系之间255120）或婴儿CPT II缺乏症（600649），通过测量从棕榈酸酯释放的release的恢复。如所预期的，在由CPT I缺陷细胞或CPT II缺陷细胞融合产生的杂多核体中未观察到互补。相反，在CPT I和CPT II缺陷细胞的融合物中观察到互补。这些数据表明，CPT I缺陷和婴儿CPT II缺陷的缺陷是由不同基因的突变所决定的。当这些细胞系与婴儿CPT II缺陷型细胞系共培养时，对照或CPT I缺陷型细胞系的棕榈酸酯氧化作用降低。高肉碱浓度抑制了与成人CPT II缺陷型细胞系共培养时未观察到的这种作用。

▼ 命名法
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Finocchiaro等（1991），Minoletti等（1992）和Gellera等（1994年）都将1号染色体上的CPT基因称为CPT1。在Britton等人的阐明之后，在本文中将其称为CPT2（1995）。CPT1（600528）对应到11号染色体。

▼ 分子遗传学
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肉碱棕榈酰转移酶II缺乏症

对于患有低酮症性低血糖和心肌病的婴儿肉毒碱棕榈酰转移酶II缺乏症（600649），Taroni等人（1992）确定了CPT2基因的纯合突变（600650.0001）。该患者也是携带另外2种罕见多态性的突变CPT2等位基因（称为“ ICV”等位基因）纯合子。Demaugre等报道的婴儿CPT II缺乏症患者（1991），Bonnefont等（1996）确定了CPT2基因的纯合突变（600650.0005）。

Taroni等人在一名患有CPT II缺乏症的肌病形式的荷兰患者中（255110）（1993）确定了CPT2基因中两个突变的化合物杂合性（600650.0001；600650.0002）。

Elpeleg等（2001年）报道了2个患有CPT II缺乏的产前或致命新生儿形式的犹太人同胞（608836），它们是在CPT2基因第4外显子上携带2个突变的等位基因纯合子（600650.0009）。

Isackson等（2008）在3名新生儿致命性CPT II缺乏症患者（参见例如600650.0013）和2名婴儿CPT II缺乏症患者中鉴定出CPT2基因的复合杂合或纯合突变。其中三个突变是新颖的（参见，例如600650.0017）。

Orngreen等（2005年）确定了2例具有轻度特征的迟发性（肌病性）CPT II缺乏症的不相关患者，每个患者均携带CPT2基因一个突变（600650.0015和600650.0016）。该发现表明某些杂合的CPT2突变携带者可能是有症状的。

急性感染性脑病4

Chen等（2005年）发现，一名患有致命急性感染性脑病4（IIAE4; 614212）的日本女孩在CPT2基因（600650.0018）的一个不耐热等位基因上是杂合的。在高热惊厥期间，她的血清酰基肉碱水平明显升高。与未发热状态下的正常值相比，她的两个未受影响的兄弟（其等位基因为纯合子）和父亲（其等位基因为纯合子）的血清酰基肉碱含量略有增加。母亲仅对368I杂合，在非发热状态下酰基肉碱水平正常。

▼ 基因型/表型的相关性
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Thuillier等在一项针对19名CPT II缺乏症患者，13例成人发病和6例婴儿发作的研究中（2003）发现所有婴儿形式的患者在CPT2基因的外显子4或5有突变。12名成年患者携带了S113L（600650.0002）突变。尽管两组之间的残余CPT II活性重叠（从4％到12％），但与成人组（45-70％）相比，婴儿组的棕榈酸酯氧化显着降低（少于10％）。 ％）。Thuillier等（2003年）得出结论，CPT2突变的类型和位置以及至少一种其他未确定的遗传因素均调节长链脂肪酸通量，从而调节疾病的严重性。

▼ 等位基因变异体（18个示例）：
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.0001肉毒碱棕榈酰转移酶II缺乏症，婴儿
卡尼汀棕榈酰转移酶II缺乏症，肌病，应激引起，包括
CPT2，ARG631CYS
Taroni等人在婴儿肉毒碱棕榈酰转移酶II缺乏症患者中（600649）（1992）确定了携带3个错义变化的突变CPT2等位基因（称为“ ICV”等位基因）的纯合性：1203G-A转变，预测val368-至-ile取代（V368I）；1992C-T转换，预测arg631-cys取代（R631C）；以及2040A-G的过渡，预测会发生Me647到Val的取代（M647V）。59名健康对照者的筛查表明，V368I和M647V突变均为等位基因频率分别为0.5和0.25的序列多态性。在22例正常个体或14例CPTase II缺乏的肌肉（肌病性）CPT II缺乏的患者中，有12例未检测到R631C替代（255110）。值得注意的是，在成人CPTase II缺陷患者中，有2位是三重突变ICV等位基因的杂合子，这表明该化合物和其他突变等位基因具有复合杂合性。体外功能表达研究表明，R631C取代极大地降低了CPT II蛋白的催化活性。V368I和M647V突变虽然不单独影响酶的活性，但加剧了R631C取代的影响。

Taroni等在一名患有成人CPT II缺乏症的荷兰患者中进行了研究（1993）鉴定了R631C突变和S113L突变的化合物杂合性（600650.0002）。另一位不相关的具有肌病形式的意大利患者在1个等位基因上具有R631C突变。

.0002卡尼汀棕榈酰转移酶II缺乏症，肌病，应激引起
CPT2，SER113LEU
在8例因肉碱棕榈酰转移酶II缺乏而导致家族性复发性肌红蛋白尿的无关患者中（255110），Taroni等人（1993）在CPT2基因鉴定了纯合的439C-T转换，导致ser133-leu替换（S133L）。DiDonato等报道了其中一名患者（1978）。在总共25例患有该疾病的患者中，Taroni等人（1993）在56％的突变CPT II等位基因中发现了S113L突变，并得出结论，S113L错义突变是在CPT II缺乏症的肌病形式中发现的最频繁的变化。一名荷兰患者为S113L突变和R631C的复合杂合子（600650.0001）突变。体外功能表达研究表明，S113L突变导致正常的蛋白质合成，但稳态水平显着降低，表明突变蛋白的稳定性降低。

通过成纤维细胞的体外功能分析，Bonnefont等（1996年）表明S113L突变导致20％的CPT II残留活性，而对长链脂肪酸（LCFA）氧化没有影响，而Y628S突变（600650.0005）在更严重的婴儿期疾病中发现（600649）），导致10％的CPT II残留活性并显着损害LCFA氧化。Bonnefont等（1996年）得出结论，必须将CPT II活性降低到低于成纤维细胞中LCFA氧化的临界阈值。该临界阈值在组织之间有所不同，因此为CPT II缺乏症的表型异质性提供了基础。

在3名来自近亲婚姻的CPT II缺乏症相关患者中，有2位同胞和第一个堂兄，Handig等人（1996）确定了S113L突变的纯合性。这些病例可以追溯到5代以前的共同祖先。家庭显示出该疾病的临床变异性。

马丁等（1999年）在来自10个无关家庭的14例西班牙患者中有8例发现了S113L突变。7例患者为纯合子突变，1例患者为杂合子，6例患者均未携带突变。在属于3个不同家庭的7个健康亲戚中，以杂合状态发现了该突变。

Joshi等（2012年）报道了2名与压力无关的肌病性肉碱棕榈酰转移酶II缺乏症无关的患者，这些患者的S113L突变是杂合的。一名患者是一名21岁的女性职业网球选手，患有运动引起的肌肉疼痛，灼热感和近端无力发作。另一名患者是一名30岁的男性业余马拉松运动员，经过大量运动和日晒诱发的发烧，出现了肌肉痉挛和横纹肌溶解。

.0003卡尼汀棕榈酸转移酶II缺乏症，经肌病，应激引起
包括肉毒碱棕榈酰基转移酶II的缺陷
CPT2，PRO50HIS
Verderio等在患有CPT II缺乏症的肌病形式患者中（255110）（1995年）在CPT2基因的第1外显子中鉴定出665C-A颠换，导致pro50-his（P50H）取代。这种氨基酸取代发生在亮氨酸-脯氨酸基序内，该基团在不同物种的酰基转移酶中高度保守。在意大利血统的一名患者的两个等位基因以及意大利血统，荷兰裔和法国血统的1名患者的1个等位基因中均检测到了突变。

Vladutiu等（2002年）报道了一个混合遗传的男婴与晚期CPT II婴儿型（600649），其对于P50H突变和2 bp的截短缺失是复合杂合的（参见600650.0009）。他在11个月大时出现低血糖，呕吐和发热病后出现嗜睡。饮食管理很成功，他在5岁时正常出现。成纤维细胞中的CPT II活性是正常的17％。Vladutiu等（2002年）指出，P50H突变通常与迟发性疾病有关，并假设轻度和重度CPT2突变的复合杂合性会导致中间表型。

.0004卡尼汀棕榈酸转移酶II缺乏症，经肌病，应激引起
CPT2，ASP553ASN
Verderio等人在具有CPT II缺乏症的肌病形式的意大利血统患者中（255110）（1995年）确定了CPT2基因中2个突变的化合物杂合性：外显子5中的2173G-A过渡，导致了asp553到asn（D553N）的取代，以及S113L（600650.0002）。免疫印迹分析表明，两种突变均与蛋白质的稳态水平显着降低有关，表明突变基因产物的稳定性降低。

.0005肉毒碱棕榈酰转移酶II缺乏症，婴儿
卡尼汀棕榈酰转移酶II缺乏症，肌病，应激引起，包括
CPT2，TYR628SER
最初由Demaugre等报道的婴儿CPT II缺乏型婴儿（600649）（1991），Bonnefont等（1996）确定了CPT2基因的纯合2399A-C颠倒，导致tyr628对ser（Y628S）替换。在成纤维细胞中进行的体外功能分析表明，Y628S突变导致10％的CPT II残留活性并显着削弱了长链脂肪酸的氧化，而S113L（600650.0002）突变以病情较轻的肌病形式发现（255110）产生20％的CPT II残留活性，而对LCFA氧化无影响。Bonnefont等（1996）得出的结论是，必须将CPT II活性降低至成纤维细胞中LCFA氧化受损的临界阈值以下。该临界阈值在组织之间有所不同，因此为CPT II缺乏症的表型异质性提供了基础。

马丁等（1999年）报道了一名患有CPT II缺乏症的肌病患者，该患者在1个等位基因上具有Y628S突变。

.0006肉毒碱棕榈酰基转移酶II缺乏症，婴儿
CPT2，GLU174LYS
Yamamoto等人在2名患 CPT II缺乏症的日本同胞中（600649）（1996年）确定了CPT2基因中2个突变的化合物杂合性：621G-A转变导致glu174-lys（E174K）取代，1249T-A转变导致phe383-tyr（F383Y; 600650.0007） 替代。

.0007肉毒碱棕榈酰基转移酶II缺乏症，婴儿
卡尼汀棕榈酰转移酶II缺乏症，肌病，应激引起，包括
CPT2，PHE383TYR
为了讨论CPT2基因的phe383-to-tyr（F838Y）突变，由Yamamoto等在2名日本婴儿CPT II缺乏症患者中以复合杂合状态发现（600649）（1996），参见600650.0006。

青木等（2007年）报道了一名21岁的日本女性，患有纯合性F383Y突变，伴有 CPT II缺乏症（255110）。在病毒感染期间，她在19岁时和21岁时再次出现肌痛，尿色深和血清肌酸激酶增加的现象。CPT2的残留活性为正常对照的2％至7％，作者指出，这通常与疾病的更严重形式有关。家族史显示，兄弟俩均死于婴儿。

.0008卡尼汀棕榈酰转移酶II缺乏症，肌病，应激引起
CPT2，ARG503CYS
Vladutiu等（1998年，2000）报道一个家庭中一名女子，她的父亲和她的儿子是杂在CPT2基因的高度保守区域的arg503到半胱氨酸（R503C）突变。序列分析表明CPT2没有其他变化。这位54岁的母亲有35年的进行性肌无力和与CPT II活性降低相关的肌病症状的历史（255110），成纤维细胞（43％）和骨骼肌（13％）中的淋巴细胞。她26岁的儿子有终身的肌病症状史，而他的祖父在童年时期只有轻度的虚弱。儿子在4岁那年的手术中幸免于恶性高热发作，其间CPK值大于5,000 mU / mL。对CPT2基因中V368I和M647V多态性的分析（参见600650.0001）显示，该突变等位基因与该家庭的368I和647M相关，而正常等位基因与受影响的患者和她的儿子中的647V相关，而与该患者中的647M相关。病人的父亲。与影响RYR1（180901）和CACNL1A3（114208）骨骼肌的恶性高热相关突变相同）基因，该家族的临床，生化和遗传证据表明，CPT2中的R503C取代可能引起潜伏性肌病，这种潜伏性肌病只有在特定的麻醉剂暴露后才变得明显。

.0009卡尼汀棕榈酸转移酶II缺乏症，经肌病，应激引起
肉毒杆菌素，羧
甲基棕榈酰基转移酶II缺陷，包括在内
CPT2、2-BP DEL，1237AG和PHE448LEU
Taggart等（1999）报告了4位患有晚期CPT II缺乏症的Ashkenazi犹太人患者（255110），他们被2 bp缺失的CPT2等位基因复合杂合，称为413delAG和phe448-leu（F448L）替代，以及S113L（600650.0002）突变。2 bp缺失会导致残基420的终止密码子过早。因此，F448L的变化不包含在截短的蛋白质中，也不具有功能意义。

Elpeleg等（2001年）报道了2个具有产前CPT II缺陷形式的Ashkenazi犹太同胞（608836），它们是在CPT2基因第4外显子上携带2个突变的等位基因纯合子。1 bp缺失（他们称为1237delAG）和F448L突变。两个同胞都在妊娠的第五个月发现了脑室钙化和肾脏明显肿大。CPT II在淋巴细胞中的活性是不可检测的。预测1237delAG突变会导致其正常长度的65％的蛋白质被截断。引用Taggart等人的发现（1999），Elpeleg等（2001）建议，等位基因在Ashkenazi犹太人口是共同的。

Vladutiu等（2002年）报道了一个混合遗传的男婴，其婴儿晚期呈CPT II型（600649），且发作性低血糖，该患者因2 bp缺失和P50H（600650.0003）突变而成为复合杂合子。具有致命新生儿形式的CPT II的Ashkenazi犹太血统的男婴是2 bp缺失和3 bp缺失/ 5 bp插入的复合杂合子（600650.0014）。

.0010卡尼汀棕榈酸转移酶II缺乏症，致命性新生儿
CPT2，1-BP INS / 25-BP DEL，NT534
在一个摩洛哥家庭中，有4个同胞死于新生儿CPT II缺乏症（608836），Smeets等人（2003年）在CPT2基因中发现了一个新的剪接位点突变：内含子2（IVS2-1G-A；600650.0011）。在mRNA水平上的研究表明，受影响的孩子在534号密码子（534insT）处插入了苏氨酸纯合子，随后删除了25 bp（碱基534-558）。然而，对基因组DNA的研究显示，所有患者均对该534insT / del25突变具有复合杂合性，而在另一个等位基因上，对于新型剪接位点突变则均为复合杂合。这些发现强调了在突变导致异常剪接或无义介导的信使衰变的情况下，在mRNA水平上突变检测的不完整性。

.0011卡尼汀棕榈酸转移酶II缺乏症，致命性新生儿
CPT2，IVS2AS，GA，-1
为了讨论CPT2基因的剪接位点突变（IVS2-1G-A），Smeets等人在新生CPT II缺乏症的同胞中发现了复合杂合状态（608836）（2003），请参阅600650.0010。

.0012肉毒碱棕榈酰转移酶II缺乏症，致命性新生儿
CPT2、11 BP DUP，NT997
Witt等人最初报道了2个具有致命新生儿CPT II缺陷的同胞（608836）（1991），Gellera等（1992）确定了在CPT2基因的外显子4（核苷酸997-1007）的杂合的11 bp插入突变。该插入导致过早的终止信号，该信号预计在C末端将CPT2蛋白截短约350个氨基酸。未受影响的母亲携带了插入突变，但父亲只有野生型等位基因。Gellera等（1992）结论是受影响的同胞中还存在另外一个未知的CPT2突变。患者培养的成纤维细胞显示CPT II活性降低了92％，并且该蛋白质几乎不存在，表明完全CPT2缺乏是致命的。

.0013卡尼汀棕榈酸转移酶II缺乏症，新生儿
CPT2，PRO227LEU
Taroni等人在患有致命性CPT II缺乏症的海地早产儿中（608836）（1994）确定了CPT2基因的外显子4的纯合突变，导致pro227对leu（P227L）替换。通过成纤维细胞的蛋白质印迹分析未检测到CPT2蛋白，体外分析表明新合成的CPT II量正常，表明酶稳定性降低。测量的CPT II残留活性小于正常对照值的15％。父母对于突变是杂合的。

Isackson等（2008年）在具有致命新生儿CPT II缺乏症的非洲裔美国患者中发现了纯合P227L突变。婴儿出生时看起来正常，但在托儿所中出现了低血糖症。她还患有心脏传导阻滞，多囊肾和癫痫发作，并在14天时死亡。实验室研究表明血浆肉碱含量明显增加。Isackson等（2008）指出P227L取代位于β-2链的C末端。作者推测该突变会影响酶的稳定性，因为受影响的残基不在活性位点附近。

.0014卡尼汀棕榈酸转移酶II缺乏症，致命性新生儿
CPT2，3-BP DEL / 5-BP INS，NT109
阿尔伯斯（Albers等）等首先报道了具有致命新生儿形式的CPT II的Ashkenazi犹太人男性血统（608836）（2001），Vladutiu等（2002年）确定了CPT2基因中2 bp缺失（参见600650.0009）和109AGC-GCAGC改变（3 bp缺失和5 bp插入）的化合物杂合性。婴儿在生命的第三天死亡。CPT II活性分别为成纤维细胞和骨骼肌的正常值的6％和18％。

.0015卡尼汀棕榈酸转移酶II缺乏症，肌病，应激引起
CPT2，GLU454TER
Orngreen等（2005年）在一个男人中发现了CPT2基因中的杂合性glu454-to-ter（E454X）突变，该人在饮酒前一天晚上没有进食后经历了横纹肌溶解的发作。残留的CPT2酶活性为正常对照值的46％，生化研究表明，长时间运动会导致脂肪酸氧化受损，这与应激引起的肌病性CPT II缺乏症一致（255110）。Orngreen等（2005）建议E454X截断的CPT2蛋白可能被纳入酶复合物的四聚体结构，导致显性负效应，并且一些CPT2突变的杂合子可能是有症状的。

.0016卡尼汀棕榈酸转移酶II缺乏症，经肌病，应激引起
CPT2，ASP213GLY
Orngreen等（2005年）在一名运动不耐症和肌肉痉挛的女性中，发现CPT2基因中的杂合性asp213-gly（D213G）突变。残留的CPT2酶活性为正常对照值的65％，并且生化研究表明，长时间运动会导致脂肪酸氧化受损，这与应激引起的肌病性CPT II缺乏症一致（255110）。D213G取代发生在蛋白质的高度保守结构域中，作者建议这种改变可能会损害正常的酶功能。该名妇女有2名儿童，这是由CPT2基因的复合杂合突变D213G和S113L（600650.0002）引起的肌病性CPT II缺乏症。无症状父亲是S113L突变的杂合子。Orngreen等（2005）提出一些CPT2突变的杂合子可能是有症状的。

.0017肉毒碱棕榈酰转移酶II缺乏症，婴儿
CPT2，TYR120CYS
Isackson等人在婴儿CPT II缺乏症患者中（600649）（2008年）确定了CPT2基因的纯合359A-G过渡，导致tyr120到cys（Y120C）取代。预测突变的位置会干扰活性位点。CPT2活性为对照值的2.5％。该患者在高热发作后的15个月大时出现低血糖性脑病和肝肿大。神经功能已完全恢复，患者接受了正确的治疗，情况良好。

.0018脑病，急性，感染诱发，易感性，4
CPT2，PHE352CYS和VAL368ILE
Chen等（2005年）发现日本儿童CPT2基因的2种不耐热多态性与感染诱发的急性脑病4（IIAE4; 614212）的易感性之​​间存在关联。变体是1055T-G转化，导致phe352-cys（F352C）取代（rs2229291）和1102G-A转变，导致val368-ile（V368I）取代（rs1799821）。13名该病患者中有4名（30.8％）携带这些等位基因，而79名对照中有6名（7.6％）携带这些等位基因（p小于0.025）。在COS-7细胞中进行的体外功能研究表明，352C / 368I等位基因在37摄氏度下的活性显着降低（与野生型相比为34.7％），在41摄氏度下甚至更低（在37摄氏度下为野生型的30％）度）。352C / 368V等位基因在37摄氏度时显示的活性下降程度不那么严重（野生型的62.8％），在41摄氏度时又进一步下降（2005年）注意到在日本F352C的等位基因频率为0.21，并且尚未在白种人中报道这种变异。V368I的等位基因频率在日本为0.70，在欧洲南部人群为0.51。病毒相关性脑病的特征是高热，伴有高热惊厥，发作时间为12至48小时，通常导致昏迷，多器官功能衰竭以及高发病率和死亡率。Chen等（2005年）得出的结论是，他们的发现表明，持续不断的高烧，经常伴有禁食，会对CPT2基因的不耐热多态性变异患者造成全身和代谢能量危机。

姚等人的体外研究（2008）证明F352C / V368I变异蛋白对CPT2同四聚体发挥显性负作用，并且与野生型相比具有缩短的半衰期，与细胞内不稳定性相一致。研究还证实了可热性，CPT2活性减弱与较高温度下ATP含量降低有关。姚等（2008）假设ATP耗竭可能导致血脑屏障通透性增加，并导致受影响个体的脑水肿。

Shinohara等在29名日本感染引起的急性脑病患者中进行了研究（2011年）发现CPT2基因第4外显子中352C变体的频率明显高于对照组（27.6对13.5％，比值比为2.44，p = 0.011）。所有352C患者均具有368I等位基因和647M等位基因（CIM单倍型）。临床诊断为急性坏死性脑病的患者与患有双相性癫痫且弥漫性减慢的急性脑病的患者之间的等位基因频率无差异，预后的好与坏之间没有相关性。

Mak等（2011年）报道了2名来自香港的中国男孩，他们患有致命的病毒诱发的急性脑病。两者对于F352C都是杂合的，对于V368I是纯合的。感染因素为1例柯萨奇病毒A组和另一例H1亚型流感A。两名患者均发高烧，癫痫发作，并因脑水肿和多器官功能衰竭而迅速恶化。血浆酰基肉碱在所有突变携带者（包括无症状的父母）中均增加。