含 SH3 结构域的无名指蛋白 1； SH3RF1

大量的 SH3 域；POSH； POSH1
环指蛋白14； RNF142

HGNC 批准的基因符号：SH3RF1

细胞遗传学位置：4q32.3-q33 基因组坐标（GRCh38）：4:169,094,259-169,270,956（来自 NCBI）

▼ 说明

SH3RF1 是一种 E3 泛素连接酶，参与细胞对凋亡刺激的死亡反应和钙稳态的调节（Xu 等人，2003 年；Tuvia 等人，2007 年）。

▼ 克隆与表达

塔彭等人（1998） 克隆了小鼠 Sh3rf1，他们称之为 Posh。全长 Posh 含有 892 个氨基酸，计算分子量为 93 kD。它具有潜在的锌指结构和 4 个 SH3 结构域。 Northern印迹分析显示小鼠组织中普遍表达。

▼ 测绘

Gross（2019） 根据 SH3RF1 序列（GenBank BC041023） 与基因组序列（GRCh38） 的比对，将 SH3RF1 基因对应到染色体 4q32.3。

▼ 基因功能

Tapon 等人使用酵母 2-杂交和斑点印迹分析（1998） 表明小鼠 Posh 与 GTP 结合的 Rac（RAC1; 602048） 相互作用，但不与 GDP 结合的 Rac 相互作用。 Posh 的过度表达通过原代成纤维细胞和永生化成纤维细胞以及 COS 细胞中的细胞凋亡触发细胞死亡。蛋白质印迹和免疫荧光分析显示，Posh 激活 JNK（参见 601158）途径并刺激 Rac 诱导的 NFKB 核转位（参见 164011）。

徐等人（2003） 发现 Posh 的过度表达会诱导神经生长因子（NGF; 162030） 缺失或神经元分化的大鼠 PC12 细胞或大鼠交感神经元的凋亡。在细胞凋亡刺激下，Posh 与 MLK（参见 600136）、Mkk4（MAP2K4；601335）、Mkk7（MAP2K7；603014）和 JNK 相互作用，并充当将 GTP 结合的 Rac1 与下游激酶级联连接的多蛋白复合物的支架。 Posh 相互作用导致这些通路依次磷酸化和激活，并在 Jun（165160） 处达到顶峰。磷酸化和激活的 Jun 随后触发细胞色素 c（123970） 释放、半胱天冬酶（参见 147678） 激活和神经元细胞死亡。突变分析显示Posh的锌指结构域并不影响Posh促进神经元死亡的能力，但它通过泛素化和蛋白酶体降解来调节Posh的表达。

Kukekov 等人使用免疫沉淀分析（2006） 表明 Posh 以 1:1 的化学计量直接结合 JNK 相互作用蛋白（JIP；参见 604641）。 Posh 通过与 JIP 的相互作用间接与 JNK 通路的下游成员（包括 Mkk4、Mkk7 和 JNK）相关。因此，Posh 和 JIPs 形成了包含 JNK 途径的所有激酶成分的凋亡复合物。该复合物中的连续磷酸化和激活导致细胞响应凋亡刺激而死亡。免疫染色和细胞分级分析表明，Posh 和 Jip1 均在细胞核周围区域积聚，以响应细胞凋亡的刺激。 Posh 的核周易位似乎需要与 Jip1 关联，而 Jip1 易位不需要与 Posh 直接相互作用。

Tuvia 等人使用酵母 2-杂交和免疫沉淀分析（2007） 鉴定出人类 HERP（HERPUD1; 608070） 是一种 POSH 相互作用蛋白。蛋白质印迹分析表明，POSH 通过将 HERP 连接到 lys63（K63）-多聚泛素链来泛素化 HERP，而 HERP 又通过促进其自身泛素化来激活 POSH。 HERP 激活 POSH 需要通过 HERP 泛素样（UBL） 结构域形成 POSH 和 Herp 异寡聚复合物。免疫荧光分析表明，POSH 以 HERP 依赖性方式仅与 HERP 共定位于跨高尔基体网络（TGN） 膜上。然而，在 ER 应激下，HERP 从 TGN 重新定位到内质网（ER）。应激诱导的 HERP 重新分布依赖于 POSH 介导的 HERP UBL 结构域的泛素化，并且由钙诱导，因为 POSH 通过调节 HERP 来调节钙稳态。

de Bock 等人使用酵母 2-杂交筛选和缺失分析（2017） 表明 SH3RF1 通过其 2 个 N 末端 SH3 结构域与 FAT1（600976） 相互作用。在人乳腺癌细胞中敲低 SH3RF1 会导致 FAT1 蛋白水平显着上调，并增加 FAT1 的细胞表面表达，而全长 FAT1 加工成切割形式的过程没有明显变化。相比之下，SH3RF1 的过度表达导致 FAT1 蛋白水平降低 30%。删除分析表明 SH3RF1 的 RING 结构域对于调节 FAT1 水平至关重要。进一步分析表明，SH3RF1 不调节 FAT1 的裂解或影响 FAT1 蛋白周转率。