全身性癫痫伴热性惊厥 PLUS，10 型; GEFSP10

GEFS+，类型 10；GEFS+10

有证据表明全身性癫痫伴热性惊厥加 10（GEFSP10） 是由染色体 5p12 上的 HCN1 基因（602780） 杂合突变引起。

HCN1 基因的杂合突变还可导致发育性和癫痫性脑病 24（DEE24；615871），这是一种具有一些重叠特征的更严重的疾病。这两种疾病代表了 HCN1 基因突变引起的一系列癫痫发作。

▼ 说明

全身性癫痫伴热性惊厥 10 级以上（GEFSP10） 是一种癫痫症，其特征是不同类型的癫痫发作，包括失神、强直阵挛、发热、局灶性和眼睑肌阵挛。发病往往在生命的最初几个月或最初几年，癫痫发作类型可能会演变，甚至最终缓解。有些患者可能有智力发育障碍或自闭症特征。脑成像通常是正常的（Marini 等人，2018 年总结）。

有关 GEFS+ 遗传异质性的一般表型描述和讨论，请参阅 604233。

▼ 临床特征

马里尼等人（2018） 报告了 11 名无关的全身性癫痫患者，包括失神发作、强直阵挛发作、热性惊厥或 GEFS+ 谱系内的患者。 11名无关患者均携带新生杂合突变。此外，还有4个家系具有遗传性杂合突变。表型变化很大：大多数在婴儿期发病，但也有少数在生命的最初几年发病。一些患者神经系统发育正常，而另一些患者则智力发育轻度或中度受损，有时还具有自闭症特征。脑成像基本正常； 1例患者胼胝体薄。癫痫发作通常会随着年龄的增长而缓解。

邦赞尼等人（2018） 报道了一名患有 GEFSP10 的 19 岁男子。他在 2 岁时曾出现过一次高热惊厥。 19 岁时，他报告频繁出现四肢肌阵挛，特别是在醒来时。一年后，他出现全身强直阵挛性癫痫发作，脑电图显示尖波放电。通过增加丙戊酸剂量来控制癫痫发作。脑成像和认知功能正常。

▼ 遗传

Marini 等人报道的 GEFSP10 在家庭中的遗传模式（2018） 与具有不完全外显率的常染色体显性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Marini 等人在 11 名无关患者和 4 个患有 GEFSP10 家庭的受影响成员中（2018） 鉴定了 HCN1 基因中的从头杂合错义突变（参见，例如 602780.0008-602780.0012）。一些突变的体外功能表达研究显示出不同的影响，包括电流减少、激活或失活动力学改变和/或电压依赖性变化。一般来说，与较温和表型相关的变异位于跨膜域之外。这些患者是从一组患有与 HCN1 基因杂合突变相关的癫痫患者中确定的，这些突变是通过癫痫组基因测序或外显子组测序鉴定的。所有突变均通过桑格测序证实。还有几名具有不确定意义的杂合HCN1变异的患者没有癫痫发作，但有轻度智力发育障碍或自闭症特征。总体而言，这些发现表明 HCN1 参与大脑发育和神经元兴奋性的控制，并扩大了与 HCN1 突变相关的癫痫症的表型谱。作者得出结论，HCN1 突变可能导致功能获得或显性负效应，导致神经元过度兴奋。

Bonzanni 等人在一名患有 GEFSP10 的 19 岁男性中（2018） 鉴定了 HCN1 基因中的从头杂合错义突变（L157V; 602780.0013）。该突变是通过对癫痫基因组进行测序发现的。体外细胞功能表达研究表明，与野生型相比，该突变导致电流密度降低，并且由于动力学特性改变而导致电流激活增加。总体而言，这些变化导致了显性负效应，神经元兴奋性增加。该患者有癫痫家族史，但受影响的家庭成员不携带该突变。