甲基转移酶样 23； METTL23
17 号染色体开放解读码组 95； C17ORF95
HGNC 批准的基因符号：METTL23
细胞遗传学位置：17q25.1 基因组坐标（GRCh38）：17:76,726,041-76,733,881（来自 NCBI）
▼ 说明
METTL23 基因编码转录因子调节因子（Reiff et al., 2014）。
甲基转移酶催化甲基从供体（通常是 S-腺苷-L-甲硫氨酸（AdoMet））转移到受体分子，包括蛋白质、DNA、RNA、脂质和小代谢物。 METTL23 属于蛋白质赖氨酸甲基转移酶家族，可甲基化非组蛋白（Cloutier et al., 2013）。
▼ 克隆与表达
通过在数据库中搜索与 METTL22（615261） 相似的序列，Cloutier 等人（2013） 识别出 METTL23。推导的蛋白质主要由交替的 β 链和 α 螺旋的罗斯曼折叠组成，在 N 末端附近有一个保守的 AdoMet 结合位点。表位标记的 METTL23 主要在转染的 HeLa 细胞的细胞质膜样结构中表达。
METTL23基因至少有7个转录变体，编码2个主要蛋白质亚型；高度保守的异构体 1 包含 190 个残基，异构体 2 包含 123 个残基（Reiff 等人，2014 年和 Bernkopf 等人，2014 年总结）。伯恩科普夫等人（2014） 发现 METTL23 基因在 20 个人体组织样本中表达较低但普遍存在。 METTL23 亚型 1 主要定位于内质网，而亚型 2 以相当的浓度定位于细胞核和细胞质中。这些发现支持了异构体 1 中预测的跨膜结构域。 Reiff 等人（2014）发现转染的METTL23在HEK293T、HeLa和N2A细胞中定位于细胞质和细胞核，并且在细胞核中富集。
▼ 基因功能
通过亲和纯化、SDS-PAGE 和质谱分析，Cloutier 等人（2013） 发现 HEK293 细胞中表达的 METTL23 与 HSPA5（138120）、微管蛋白（参见 602529） 和 UGGT1（605897） 相互作用。免疫沉淀物中还检测到 UGGT2（605898） 和 HSP90B1（191175）。
Reiff 等人使用酵母 2-杂交筛选和共免疫沉淀研究（2014） 将转录因子亚基 GABPA（600609） 鉴定为 METTL23 的相互作用伙伴。体外研究表明 METTL23 对 GABPA 功能和下游靶基因表达具有正向调节作用。
伯恩科普夫等人（2014） 发现 METTL23 在大肠杆菌中的过度表达导致细胞质包涵体的形成。当与热休克伴侣共表达时，METTL23 是可溶的，但与伴侣紧密结合。
▼ 测绘
Hartz（2013） 根据 METTL23 序列（GenBank BC033998） 与基因组序列（GRCh37） 的比对，将 METTL23 基因对应到染色体 17q25.1。
▼ 分子遗传学
Reiff 等人在 7 名患有常染色体隐性遗传性智力发育障碍 44（MRT44; 615942） 的也门近亲亲属中受影响（2014） 鉴定出 METTL23 基因中的纯合截短突变（615262.0001）。该突变是通过候选区域的纯合性作图和外显子组测序发现的。
Bernkopf 等人在患有轻度非综合征型 MRT44 的 2 个不相关的近亲家庭的受影响成员中（2014） 鉴定了 METTL23 基因中的纯合截短突变（615262.0002 和 615262.0003）。突变蛋白的过度表达导致细胞质中形成亚型 1 和 2 的蛋白质聚集体。然而，伯恩科普夫等人（2014） 认为蛋白质功能丧失是一种致病机制。
Smaili 等人在 2 名患有 MRT44 的摩洛哥同胞中（2020） 在 METTL23 基因（615262.0004） 中发现了纯合移码突变。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在父母中以杂合状态存在。在公共变体数据库中未发现该突变。
▼ 等位基因变异体（4 个选定示例）：
.0001 智力发育障碍，常染色体隐性遗传 44
METTL23、4-BP DEL、169CACT
Reiff 等人在 7 名患有常染色体隐性遗传性智力发育障碍 44（MRT44; 615942） 的也门近亲亲属中受影响（2014） 在 METTL23 基因中发现了一个纯合 4-bp 缺失（c.169_172delCACT），导致移码和提前终止（His57ValfsTer11）。该突变是通过候选区域的纯合性作图和外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，并与家族中的疾病分离。该变体在外显子组变体服务器数据库中以较低的频率（11,615 分之一）被发现，并且附近的 2-bp 缺失（c.171_172delCT） 也以较低的频率存在（11,622 分之 2）。 1000 个基因组计划数据库、800 多个内部外显子组或 357 个沙特外显子组中不存在 4 bp 缺失。所鉴定的突变位于 METTL23 高度保守的同工型 1 的编码区域内，以及同工型 2 的 5 素非翻译区域内。
.0002 智力发育障碍，常染色体隐性遗传 44
METTL23、5-BP DEL、281AAGAT
Bernkopf 等人在 4 名同胞中，由近亲奥地利父母所生，患有轻度常染色体隐性遗传智力发育障碍 44（MRT44；615942）（2014） 在 METTL23 基因（c.281_285delAAGAT） 的外显子 3 中发现纯合 5-bp 缺失，导致移码和提前终止（Gln94HisfsTer6）。该突变是通过候选区域的纯合性作图和外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，并与家族中的疾病分离。在 dbSNP（版本 131）、外显子组变异服务器、1000 基因组计划数据库或 200 名奥地利对照个体中未发现该突变。
.0003 智力发育障碍，常染色体隐性遗传 44
METTL23、GLN133TER
Bernkopf 等人在 2 名巴基斯坦姐妹中发现，她们的父母是近亲，患有轻度常染色体隐性遗传性智力发育障碍 44（MRT44；615942）（2014） 在 METTL23 基因的外显子 4 中发现了纯合 c.397C-T 转变，导致 gln133 到 ter（Q133X） 的取代。在外显子组变异服务器或 1000 基因组计划数据库或 300 名巴基斯坦对照个体中未发现该突变。患者淋巴母细胞显示 METTL23 同工型 1 和 2 的正常水平，表明该突变不会导致无义介导的 mRNA 衰减，并且免疫沉淀研究证实表达了突变的截短蛋白。
.0004 智力发育障碍，常染色体隐性遗传 44
METTL23，1-BP INS，176G
通过对 2 名智力发育轻度受损且畸形特征极少的摩洛哥同胞（MRT44; 615942） 进行全外显子组测序，Smaili 等人发现（2020） 在 METTL23 基因的外显子 3 中发现了纯合 1-bp 插入（c.176_177insG, NM_001080510.3），导致移码和过早终止密码子（Glu60GlyfsTer11）。该突变经桑格测序证实，在非近亲父母中以杂合状态存在。该突变不存在于 dbSNP、Exome Variant Server 或 1000 Genomes Project 数据库中。
